Hauptvorlesung Innere Medizin Endokrinologie Medizinische Klinik und Poliklinik I Schwerpunkt Endokrinologie und Diabetologie Universitätsklinikum Würzburg
Begriffsdefinitionen WHO 2004 Phäochromozytom = katecholaminproduzierender Tumor der chromaffinen Zellen des NN-Marks Paragangliom = Chromaffiner extraadrenaler Tumor mit oder ohne Hormonsekretion Alternative: Phäochromozytome: Katecholaminproduzierende neuroendokrine, chromaffine Tumore die im NN-Mark oder extra-adrenal liegen können Paragangliome: nur parasympathischen Paragangliome (meist Kopf-Hals; meist nicht hormonaktiv)
Phäochromocytom: Klinik Klinik: Leitsymptome: therapierefraktäre Hypertonie in jeweils etwa 50% Dauerhypertonie und 50% schwankende Blutdruck-Werte 24-h-RR-Messung Typische (zusätzliche) Trias: -Kopfschmerzen -Schwitzen -Tachykardie - Blässe 3
Phäochromozytom Hypertonie > 90 %(nicht 100%) davon Dauerhypertonie 50-60 % davon intermittierende Hypertonie 30-40 % Kopfschmerzen 60 90 % Schwitzen 55 75 % Palpitationen 50 70 % Blässe 40-45 % Hyperglykämie 30-40 % Nervosität, Angst, Panik 25 40 % Pectangina 20-50 % Übelkeit 20-45 % Schwäche 15-40 % Fieber, Gewichtsverlust 10-20 % Sehstörungen 5-20 % Modifiziert nach Lenders 2005
Welches ist der beste Laborparameter? Plasma Adrenalin/Noradrenalin OUT Nur im Anfall wirklich hoch, v.a. Noradrenalin auch z.t. unspezifisch erhöht Freie Metanephrine Aktuell bestes Methode!!! (nicht überall verfügbar) Sensitivität 99%; Spezifität: 89% Urin Vanillinmandelsäure OUT Häufig (bis zu 35%!!!) falsch negativ Adrenalin/Noradrenalin Auch relativ hohe falsch-negativ Rate (ca. 15%) Fraktionierte Metanephrine Gute Methodik mit allerdings hoher falsch-positiv Rate (ca. 30%)
Phäo Was ist Bildgebung der 1.Wahl? Rechtsseitiges Phäo in T2 gewichteter MR-Sequenz Beidseitige Phäos im CT Beide Methoden weisen ca. 95% Sensitivität für adrenale Phäos auf Viele Phäos auch im Ultraschall nachweisbar
Wie häufig sind Nebennierentumoren? NN-Raumforderungen sind mit die häufigsten Tumoren beim Menschen überhaupt. Aufgrund zunehmender Bildgebung steigt Inzidenz kontinuierlich an Reale Prävalenz nicht sicher geklärt CT-Serien 1% der Bevölkerung Autopsieserien: > 2 % der Bevölkerung, Prävalenz steigt mit dem Alter Bei Patienten mit Malignomanamnese > 4 % NIH conference 2002
Aber nur ein kleiner Teil der NN-Tumoren sind Phäochromozytome Phäochromozytom (3-5%) Aldosteronom (2-5%) NN-Ca (2%) Cortisol-produzierende Adenome (5-10%) Andere (2%) Metastasen (15%) endokrin inaktives Adenom (60-85%) Und das Paragangliom kann z.b. auch thorakal NIH conference sitzen 2002
Phäo Wird nach positivem CT/MRT-Nachweis noch weitere Bildgebung benötigt? Ja, - um multilokuläre Erkrankung/Metastasen auszuschließen Tracer der 1.Wahl: MIBG Ähnelt strukturell Noradrenalin und wird in sympathomedullärem Gewebe aufgenommen - hohe Spezifität (ca. 95%)
MIBG-Szintigraphie Deutliche Speicherung im Bereich der NN-Raumforderung Kein Hinweis auf weitere Foci => Unilaterales adrenales Phäochromozytom
Phäo 10-20% sind MIBG negativ? Phäochromozytom 123 I-MIBG 18 F-DOPA-PET
Bildgebung der Wahl beim metastasierten Phäochromozytom/ Paragangliom ist die 18F-FDG-PET Lenders et al. JCEM 2014 Endocrine Society Practice Guidelines Jay S Fonte et al. Endocr Relat Cancer 2012;19:83-93
Präoperative Vorbehandlung Präoperative Diagnostik bei Nebennierentumor ist wichtig! Präoperative Vorbehandlung ist essentiell, um intraoperative Katastrophen zu vermeiden Zur Vorbeugung von hypertensiven Krisen: mind. 10 Tage Alpha-Blocker (z.b. Phenoxybenzamin) Falls tachykarde Rhythmusstörungen vorhanden Beta-Blocker (CAVE: erst NACH Alpha-Blocker) Zur Vorbeugung schwerer Hypotension nach Phäo-Entfernung Alpha-Blocker => Hochregulation der adrenergen Rezeptoren Flüssigkeitsausgleich => und dann erst operieren!!!
Beim welchem Patienten sollte nach einem Phäochromozytom gefahndet werden? Pat. mit typischer Klinik Hypertonus (paroxysmal oder permanent), Tachykardie, Blässe, Kopfschmerzen, Schwitzen, Palpitationen Pat. mit NN-Tumor ( Inzidentalom ) Ca. 5% alle Inzidentalome sind Phäos Bei positiver Familien-Anamnese für eine erbliche Phäo-Form Junge Pat. (<40 Jahre) mit Hypertonie? Pat. mit schwer einstellbarer Hypertonie?
Multiple Endokrine Neoplasie (MEN) Typ 2a Medulläres Schilddrüsen-Ca > 90 % NSD-Hyperplasie 10-20 % Phäochromozytom 40-60 % (v.a. Adrenalin-sezernierend in 50% bilateral) MEN2B zusätzlich muköse Ganglioneurome Ursache: Mutation im RET-Proto-Onkogen (autosomal dominant)
Die Zahl der Phäo-Gene steigt kontinuierlich... Aktueller Stand: bei > 1/3 aller Phäos/Paragangliome findet sich eine Keimbahn-Mutation => Molekulargenetik zumindest bei allen Patienten < 45 Jahre oder bei multilokulärer Nebennierentumoren Erkrankung Bausch et al. Chirurg 2012
Phäo Was aus der 10er Regel wurde bisher aktuell Bei Kindern 10% 10% Malignität 10% 6 % (SDHB: 33%) Bilateral 10% 18% (ohne Mutation 6%) Extra-adrenal 10% bis 20% Familiär 10% 17-24%
Zusammenfassung - Phäochromozytom Klinik sehr variabel Phäo-Krise weiterhin lebensbedrohlich Standard der endokrinen Labor-Diagnostik: Metanephrine im Plasma (oder 24-h-Urin) Bei jüngeren Patienten auch bei sporadischen Fällen Mutationsanalyse erwägen Tumornachweis: CT/MR + MIBG-Szinti Therapie: Adrenalektomie (nach präoperativer Vorbehandlung!) 10 Jahre (lebenslängliche) Nachsorge (Klinik und Labor: Metanephrine)
Symptome bei prim. Hyperaldosteronismus Hypertonie 100 % Hypokaliämie 100 % Polyurie/Polydipsie 73 % Hypernatriämie 65 % Muskelparesen 21 % Tetanien 21 % Müdigkeit 19 % Ödeme 3 % Basierend auf 145 Fällen Conn et al. 1964
Prävalenz des Conn-Syndroms frühere Annahme < 1% der Hypertoniker ~ 16.000.000 arterielle Hypertonie
Seltenes ist selten? Prävalenz des primären Hyperaldosteronismus bei Patienten mit arterieller Hypertonie Author Country n Prevalence Gordon et al. Australien 199 8.5% Kumar et al. Indien 103 8.7% Kreze et al. Slowakei 115 13.0% Lim et al. UK 465 9.2% Loh et al. Singapur 350 4.6% Fardella et al. Chile 305 9.5% Schwartz et al. USA 117 12.0% Rossi et al. Italien 1.046 11.2% Seiler et al. Germany 345 14% bei Patienten mit therapierefraktärer arterieller Hypertonie Gallay et al. 2001 Sacramento, USA 90 17.0% Calhoun et al. 2002 Birmingham, USA 88 20.0% Martell et al. 2003 Madrid, Spain 48 14.6% Eide et al. 2004 Oslo, Norway 90 30.0% Umpierrez et al. 2007 Atlanta, USA 100 14% Douma et al. 2008 Thessalonki, Greece 1616 11.3 %
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 Häufigkeit des primären Hyperaldosteronismus 60 50 40 30 normokaliämisch hypokaliämisch 20 10 0 1970 1980 1990 Jahr Gordon et al. J Hypert 1991
Stadien des primären Hyperaldosteronismus Renin Aldosteron Hypertonie Aldosteron Renin Hypokaliämie Quotient? 5-10 <1 Prävalenz (% aller Hypertoniker) TU TU TU normal normokaliämisches Conn-Syndrom klassisches Conn-Syndrom
"Die Hypokaliämie ist ein Spätsymptom des Conn-Syndroms"
Warum identifizieren und behandeln? Erhöhte Comorbidität und Mortalität beim primären Hyperaldosteronismus - Deutsches Conn-Register Hohe Prävalenz kardiovaskulärer und renaler Erkrankungen Schlafapnoe Niereninsuffizienz Herzrhythmusstörungen Kardiovask. Erkrankungen Cerebrovask. Erkrankungen Born-Frontsberg E et al. JCEM 2009 Erhöhte (kardiovaskuläre) Mortalität Reincke et al. Hypertension 2012
Aldosteron und Kardio-metabolisches Syndrom funktionelle Veränderungen des Fettgewebes mit Inflammation, Insulinresistenz (Lastra 2008) Aldosteron Erhöhte Diabetesprävalenz (Reincke et al. 2013) Verminderung Aktivität/Expression von GLUT2 und GLUT4 (Selvaraj 2009)
Häufige Co-Sekretion von Aldosteron und Cortisol Das Connshing-Syndrom Co EIA PA SC Cu = Kontrolle = endokrin inaktives Adenom = primärer Hyperaldo = subklinisches Cushing Syndrom =Cushing Syndrom Arlt et al JCI Insight 2017
Screening primärer Hyperaldosteronismus Wann screenen? Schlecht einstellbare art. Hypertonie ( 3 Antihypertensiva) Art. Hypertonie und junges Alter < 40 J Art. Hypertonie und Hypokaliämieneigung Nebenniereninzidentalom
Wie screenen? Zeitgleiche Blutabnahme Serum-Aldosteron + Plasma-Renin-Konzentration => Bildung des Aldosteron/Renin-Quotienten unabhängig von Medikation (Ausnahme Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten) und Uhrzeit
Screening: Aldosteron-Renin-Quotient Perschel et al. Clin Chem. 2004
Einfluss von Antihypertensiva auf den ARQ - ß-Blocker - Alpha1-Agonisten Aldo Renin Falsch positive Ergebnisse - ACE-Hemmer -Diuretika - AT-II-Blocker - Renin-Inhibitor - Spironol./Eplerenon - Drospirenon-Pillen Aldo Renin Falsch negative Ergebnisse - Ca-Blocker (v.a. Verapamil) - Alpha-Blocker Aldo Renin Wenig Einfluss auf Diagnostik
Weiteres Vorgehen? Differenzialdiagnostik beim primären Hyperaldosteronismus normale NN bilaterale Nebennierenrinden- Hyperplasie Ca. 50-70% d.f. unilaterales Conn-Adenom ca. 30-50% d.f. lebenslange medikamentöse Therapie operative Entfernung Sehr selten (<1%): - Aldosteron-produzierendes Nebennierenkarzinom - Familiärer Hyperaldosteronismus Typ I (Glucocorticoid-supprimierbar, autos. dominant) - Familiärer Hyperaldosteronismus Typ II (familiär gehäuftes Auftreten v. APA o. Hyperplasie)
Differentialdiagnostik: Prim. Hyperaldo Goldstandard: Selektive Nebennierenvenenblutentnahme 1. Vena cava inferior unterhalb 2. Vena suprarenalis rechts 3. Vena suprarenalis links 4. Vena cava inferior oberhalb Adenom Hyperplasie Young et al., Surgery 2004
Differentialdiagnostik: Prim. Hyperaldo Goldstandard : Selektive Nebennierenvenenblutentnahme Voraussetzung: Erfahrener Angiographeur! Beurteilung 1. Selektivität der Blutentnahme durch Bestimmung des Cortisols (mind. 2- fach über Vena cava) 2. Lateralisierung des Hyperaldosteronismus anhand Aldosteron/Cortiol Quotient Nachteile des Nebennierenvenenkatheters: Invasiv, hohe Strahlenbelastung, schlechte Trefferquote, Kontrastmittelgabe erforderlich bei renal vorgeschädigten Patienten
Konventionelle Bildgebung beim primären Hyperaldosteronismus Deutsches Conn Register NNV-Katheter Lateralisierung CT 19 rechts (24.3%) 8 TU rechts 2 bilaterale TU 1 Hyperplasie rechts 3 TU links 5 Normalbefund 30 links (38.4%) 11 TU links 3 TU rechts 1 TU rechts + Hyperplasie rechts 1 TU links + Hyperplasie rechts 1 Hyperplasie links 4 bilaterale TU 9 Normalbefund 29 bilateral (37.1%) 12 Normalbefund 4 bilaterale TUs, 4 TU rechts, 6 TU links, 1 TU rechts + Hyperplasie links, 2 Hyperplasie links
Merke: Conn-Adenome sind oftmals klein und werden nicht immer durch die konventionelle Bildgebung detektiert Mit zunehmendem Alter können koinzident vorliegende hormoninaktive Nebennierenadenome zu einer Fehlinterpretation führen 36
Nebennierenvenen-Etagenblutentnahme Vena cava V. suprarenalis links V. suprarenalis rechts Cortisol (µg/dl) 10 112 26 Aldosteron (ng/l) Aldo/ Cortisol 120 1341 184 12 120 9 V. a. Conn-Adenom rechts -> selektive Entfernung des NN-Adenoms
Nicht-invasive Diagnostik beim Conn-Adenom? CXCR4 Conn- Adenom CPA NFA CXCR4 38
PET Bildgebung mit [68Ga]Pentixafor controls 39 APA tumor APA contralateral
Potthoff et al. DMW 2013 Ausnahmen: Bei Hypokaliämie + komplett supprimierter Reninkonzentration + Aldosteronwert > 200 ng/l ist kein Bestätigungstest erforderlich Patienten < 35 J mit gesichertem PA, Hypokaliämie und Adenomnachweis in Bildgebung können auch ohne NNV-Katheter operiert werden Funder et al JCEM 2016 Endocrine Society Practice Guidelines
Prim. Hyperaldo - Therapieoptionen: Conn Adenom Endoskopische Adrenalektomie (nach Vorbehandlung mit Spironolacton für 4-8 Wochen) geringe Morbidität 5-7% Mortalität < 1% nach OP: 37% normotensiv, 47% partielle Remission der Hypertonie/Verbesserung Hypokaliämie (Williams et al. Lancet Diabetes & Endocrinology 2017) bessere Prognose bei jüngeren Patienten, Frauen, kürzerer Dauer der art. Hypertonie
Prim. Hyperaldo - Therapieoptionen bei bilateraler Hyperplasie Spironolacton z.t. 25-50 mg/die i.d.r. ausreichend cave Nierenfunktionsverschlechterung möglich Kalium überwachen Gynäkomastie, Libido-/Potenzstörungen bei Männern möglich Alternativ (bei antiandrogenen NW durch Spironolacton) Eplerenon 100-(200) mg Mineralokortikoidantagonist ohne antiandrogene Eigenschaften ca. 60-80% der Wirkpotenz von Spironolacton Kürzere HWZ, idealerweise 2 Tagesdosen
Was bringt die gezielte Intervention beim primären Hyperaldosteronismus? Operative Therapie: Heilung der art. Hypertonie in 40-60% der Fälle, (bessere Prognose bei jüngeren Patienten, Frauen, kürzerer Dauer der art. Hypertonie) Reduktion der antihypertensiven Medikation bei den meisten Patienten möglich Mineralokortikoidrezeptor-Antagonistische Therapie: In ca. 50% der Fälle sehr gute Blutdruckkontrolle bereits mit Monotherapie, ggf. Ergänzung mit weiteren Antihypertensiva notwendig
Zusammenfassung: primärer Hyperaldosteronismus Häufigste sek. Hypertonie-Ursache häufig normokaliämische Verläufe Für Screening mit Aldo-Renin-Quotient können Blutdruck-Medikamente (Ausnahme Mineralokortikoid-Antagonisten) zunächst beibehalten werden (Umstellung für Bestätigungsdiagnostik) Bestätigungstest und anschließender selektive Nebennieren- Venenkatheter notwendig, um Adenom von Hyperplasie zu unterscheiden (Bildgebung allein ist nicht ausreichend) Adenom => minimal invasive Adrenalektomie / wenn möglich nebennierenerhaltende selektive Adenom-Resektion Bilaterale Hyperplasie => Spironolacton / ggf. Eplerenon
Sekundäre Hypertonie Die sekundäre Hypertonie ist eine Bluthochdruckerkrankung, die durch andere Grunderkrankungen verursacht ist (ca. 10-15 %) aller Hochdruck-Patienten. Endokrine sek. Hypertonie-Ursachen: Primärer Hyperaldosteronismus (Conn-Syndrom) Phäochromozytom Mb. Cushing und Cushing-Syndrom Akromegalie Hyperthyreose Hyperparathyreoidismus