Allergie im pädiatrischen Alltag Davos 15./16.3. 2018 Das kleine ABC der Überempfindlichkeitsreaktionen auf Arzneimittel Andreas J. Bircher Allergology / Immunology Department of Dermatology University Hospital Basel Switzerland andreas.bircher@usb.ch
Beurteilung der Arzneimittelüberempfindlichkeit nach einer ABCDE(F)-Regel Anamnese, detailliert Befunde, umfassend Chronologie, exakt Diagnose und DD, klinisch Erweiterte Labordiagnostik Ausschluss schwerer Verläufe, Komplikationen Fachärztliche Abklärung
F Drug-induced hypersensitivity Allergy Hypersensitivity Non-IgEanaphylaxis Non-immunologic Drug Pseudoallergy intolerance Intolerance Idiosyncrasy IgE-mediated anaphylaxis Type I IgE Type IV T-Ly Drug allergy Type II/ III IgG Drug toxicity Toxicity, Irritatio
DOS and DON TS in Drug Hypersensitivity DOS Anamnese/Status/Klinik Genaue klinische Morphe Ausschluss Alarmzeichen ALLE, ALLE, ALLE Medikamente Exakte Chronologie/Verlauf Differentialdiagnosen (virale Exantheme), Grundkrankheit Klare klinische Diagnose Dokumentation und Information Vorläufiger Allergiepass DON TS Diagnose Arzneimittelallergie, Penicillinallergie, Ausschlag Keine Klinischen Angaben Keine Medikamentenangaben Fehlende Verlaufsinformation Nicht validierte Hauttests Reine Labordiagnostik Eosinophilie Total IgE IgE auf Medikamente zelluläre Teste (LTT, Histamin)
A Anamnese-Erhebung Indikation Welche Medikamente Seit wann Wie lange Dosis Frühere Einnahme Was, wie lange, UAW? Erneute Einnahme Was, wie lange, UAW?
B Befunderhebung WAS? Haut Systemische Symptome Organmitbeteiligung WO? Lokalisation, Ausdehnung WIE schwer? Schweregrad Ausmass Andere Krankheiten Kofaktor Infektion
C Chronologie die zeitlichen Abläufe Auftreten Erstmalig Früher Erneut Verlauf Andauernd Wechselnd Kurz, flüchtig Lang Dynamik in Bezug auf Einzeleffloreszenzen Exanthem
Der Patient: Eine Grey Box MHC (HLA) Metabolismus Immunsystem Interaktionen Grundkrankheit Klinische Manifestation Warum, was, wie, seit wann, wie lange? Was, wo, wie schwer, seit wann, wie lange?
The Instability of the Medical History obtained from Patients Recollections of past symptoms, illnesses, and episodes of care are often inconsistent frequently fail to recall (and therefore underreport) the incidence of previous symptoms and events tend to combine separate, similar occurrences into a single, generic memory falsely recall medical events and symptoms that did not in fact occur Je länger her, desto schwieriger! Arch Intern Med. 2002;162:981-984
Recollection of drugs and names Penicillin Common denominator for antibiotics Aspirin Common denominator for analgetics Drugs are chemicals Therefore they are hazardous (and "I am allergic to it") Die meisten Patienten kennen die Namen Ihrer Medikamente nicht!
A Faustregel I: Anamnese Umfassende und gezielte Anamnese Aktuelle Medikamente, Dosis, Dauer, Ersteinnahme Frühere Exposition, Verträglichkeit, Art der Reaktionen Bekannte Allergien, welche Typen
B Klinische Formen Arzneimittel)exantheme makulös papulös pustulös bullös Urticaria/Angioödem Isoliert Teil der Anaphylaxie fixes Arzneimittelexanthem
B Severity of drug induced exanthems Bullae (Blisters) n signs Pustules Types of lesions Papules Macules Extension and duration of lesions Systemic symptoms (fever, fatigue) Internal organ invlvement (liver, kidney etc.), cytopenia mild moderate severe
B Arzneimittelexanthem v.a. Makulo-Papeln, ev. leichte Hämorrhagie, ev. Schuppung Stamm, proximale Extremitäten, oft konfluierend, selten Gesicht schwacher bis starker Pruritus, ev. Fieber Abheilung mit/ohne Desquamation (TageWochen)
B Fixes Arzneimittelexanthem
B Fixes Arzneimittelexanthem solitäre bläulich-livide Plaque, zentrale Vesikel oder Bulla Akren, Mundmukosa, Glans penis Brennen, wenig Pruritus oft Abheilung unter Pigmentierung (Tage) Rezidiv an identischer Lokalisation (= fix!), kann multilokulär Auftreten
B Urticaria/Angioödem Urticaria = Quaddeln, flüchtig (einzelne < 24h) Stamm, proximale Extremitäten, Pruritus, ev. Fieber Angioödem = prallelastische Schwellung Gesicht, Mukosae, Genitale, Druckgefühl (beginnt meist einseitig) Veränderung/ Abheilung ohne Residuen (Stunden - Tage)
B Faustregel II: Befund Pattern recognition Symptome und Befunde Haut, Mukosa Effloreszenz-Typ, Verteilung, Verlauf Allgemeinsymptome Fieber, Abgeschlagenheit Innere Organe Hepatitis, Nephritis, Pneumonitis Labor Neutrophilie, Eosinophilie, Zytopenie, Keith Haring Noch mehr Kunst aufräumen / Ursus Wehrli
C Chronologie bei Arzneimittelallergie Pathophysiologische Abläufe Expositionsphase (Induktion) resultiert in (asymptomatischer) Sensibilisierung Immunologisch mindestens 5 bis 7 Tage Klinisch bis einige Wochen Reaktionsphase (Elicitation) resultiert in symptomatischer Manifestation Immediate type (Soforttyp) Minuten bis ca 6 Stunden Delayed type (Spättyp) > 12 Stunden bis 2-3 Tage Salvador Dali The Persistence of Memory
C Zeitliche Verläufe von allergischenarzneimittelreaktionen: Induktionsphasen, Auslösungsphasen Klinische Induktionssphase (Exposition) Immunologische Sensibilisierungsphase (Antikörper, T Zellen) Klinische Auslösung (Manifestation) Soforttyp Urtikaria, Anaphylaxie Spättyp Exantheme 0 2 4 6 8 10 12 14 16 Tage
C Induktions- (Sensibilisierung) und Effektor- (Elicitation) Phasen bei allergischen Reaktionen (Typ IV, Typ I) Erstexposition (keine Symptome möglich!) Sensibilisierung: Tage, Wochen (minimal 5-10 Tage) IgE-AK T-Lyz falls T-Lyz, bei erneutem Kontakt Elicitation: ca.12h bis 2 Tage Kontaktekzem Photoallergie (Exantheme makulopapulös, bullös ) Spättyp- Symptome falls IgE-Ak, bei erneutem Kontakt Elicitation: Minuten bis Stunden Urticaria Angioedema Anaphylaxis Asthma Soforttyp- Symptome
C Phases of pseudoallergic drug reactions no specific Immune response (z.b. Arachidonic acid cascade deviation, complement, direct mast cell activation) Erste Exposition No sensitization, i.e. reaction upon first exposure possible No specific IgE, IgG, or T cells Erste oder wiederholte Exposition Elicitation: minutes to several hours Urticaria Angioedema Anaphylaxis Asthma Immediate type symptoms Vor allem Analgetika, NSAIDs, (COX-1- inhibitoren), Kontrastmittel, Opiate, Eisenprodukte, Lokalanästhetika (direkte Mastzell-, Basophilenaktivierung, Komplementaktivierung)
C Faustregel III: Chronologie Zeitliche Abläufe Symptombeginn In Bezug auf Therapiebeginn Minuten Stunden Tage Wochen Nach letzter Dosis innert Minuten bis Stunden Innert Stunden bis Tagen https://de.dreamstime.com/stockbilder-zeitverlauf-image9150314
D Auslöser Exantheme Aminopenicilline Cephalosporine Sulfonamide Tuberkulostatika Antiepileptika (Phenytoin, Carbamazepin) Antihypertensiva (Calciumantagonisten, Diuretika) U.v.a. Oft T-Zellen vermittelt
D Auslöser fixes Arzneimittelexanthem Sulfonamide Tetrazykline NSAIDs Paracetamol (=Acetaminophen) Pyrazolone (Metamizol=Novaminsulfon=Dipyron) Barbiturate
D Morphologische Differentialdiagnose der Urticaria Makulöse und papulöse Exantheme (v.a. im Initialstadium) Erythema exsudativum multiforme (Minor Variante) Raritäten Erythema chronicum migrans Sweet Syndrom, Wells Syndrom Autoinflammatorische Syndrome (Schnitzler, Muckle- Wells Syndrom etc.)
D Auslöser Urticaria Analgetika Paracetamol, Pyrazolone NSAIDs Ibuprofen, Diclofenac, MefenaminsäureAzetylsalizylsäure Antibiotika Betalaktame, Chinolone Kontrastmittel Protonenpumpenhemmer Meistens Pseudoallergie, IgE selten
Aetio-Pathogenese der Urtikaria Penicilline Myorelaxantien durch exogene Trigger NSAID, Opiate Kontrastmittel Typ I Pseudoallergie/ Intoleranz Akute Infektionserreger (viral, bakteriell) Dextrane Hirudin Typ III immunologisch Physikalisch-induzierbar Chron. Infektionserreger (Parasiten, Helicobacter) Aggravation chronische Urticaria NSAID Sulfite nicht-immunologisch Chronische spontane (idiopathische) Urticaria
D Auslöser Angioödem Analgetika Paracetamol NSAIDs Ibuprofen, Diclofenac, Mefenaminsäure, ASS ACE-Hemmer Sartane (AT-Rezeptorantagonisten) (isolierte AO OHNE Urticaria!) Fast ausschliesslich Pseudoallergie, IgE sehr selten
Aetiology based on morphology: Exanthems/urticaria in children (n = 112) 76 etiologically identified: 25 (33%) drug-related, 32 viral, 16 bacterial, 3 parasites Papules or pustules: drugs; vesicles: virus; urticaria: infections Macules or maculo-papules: any cause Drago F et al. Br J Dermatol. 2002;147:255
E Erweiterte Abklärung im Akutstadium bei schweren Symptomen Labor Differentialblutbild Eosinophilie (Hinweis für Drug Hypersensitivity syndrome) Neutrophilie (Hinweis für akute generalisierte Pustulose) Zytopenien (Ausschliessen!) Chemogramm Hepatopathie Nephropathie ev. Mediatoren Tryptase nur bei Soforttypsymptomen (Typ I-, Pseudoallergie) Repräsentiert Mastzellaktivierung
F Faustregel V: Arzneimittelallergie Stellenwert der allergologischen Diagnostik Detaillierte Anamnese, Klinik und Chronologie Match-entscheidend Positives Testverfahren: èhinweis auf Sensibilisierung/ Überempfindlichkeit Negatives Testverfahren: èsensibilisierung nicht ausgeschlossen Reexposition = Goldstandard
F Abklärungsvorschlag Betalaktame bei Kindern Bis 6 h! Ab 12 h! Diagnostic issues in pediatric drug allergy. Caubet, Jean-Christoph; Eigenmann, Philippe Current Opinion in Allergy & Clinical Immunology. 12(4):341-347, August 2012. Digital Object Identifier: 10.1097/ACI.0b013e328355b7b1 FIGURE 1. Algorithm for the diagnosis of immediate and nonimmediate allergic reactions to [beta]-lactams. *Regarding severe reactions [acute generalized exanthematic pustulosis (AGEP), drug-induced hypersensitivity syndrome (DIHS), Stevens-Johnson syndrome (SJS) and toxic epidermal necrolysis (TEN)], patch tests should be used as the first line of investigation. BAT, basophils activation tests, BAT; IDT, intradermal tests; LAT, lymphocyte activation test; LTT, lymphocyte transformation test; SPT, skin prick tests. ABER: In dubio pro reo! BAT: Basophilenaktivierung LTT: Lymphozytentest 2012 Lippincott Williams & Wilkins, Inc. Ver??ffentlicht von Lippincott Williams & Wilkins, Inc. 2
A-E/F Zusammenfassung Arzneimittelüberempfindlichkeit Anamnese è So komplett wie möglich Befund: Morphologie und Klinik è So detailliert wie möglich Chronologie è So genau wie eine Schweizer Uhr! Diagnose klinisch (Differentialdiagnosen!) è So umfassend wie möglich Erweiterte Diagnostik è So akkurat wie möglich Facharzt: allergolog. pathogenetisch-orientierte Diagnostik è So früh wie möglich (innert 1 12 Monaten nach Abheilung)