Medikamenten- Allergien

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1 Allergologie Update Refresher, Medikamenten- Allergien Tamar Kinaciyan Universitätsklinik für Dermatologie Wien 1 Inhalt Klassifikationen von Arzneimittelreaktionen, AMR Das Hapten-Konzept & das p-i Konzept Neue Klassifikation immunologischer Reaktionen Neue Klassifikation der Typ B AM-Reaktionen, 2016 Risikofaktoren für AMR, Genetik & Individuelle Prädisposition Häufigste AMR auslösende Medikamentengruppen Allergische AMR Typ-I-IV Pathomechanismus, Auslöser, klinische Beispiele Epidemiologie der AMR Management von AMR akute und späte Phasen Diagnostische Abklärung Allergiepass 2 1

2 Klassifikation von Arzneimittelreaktionen Type A augmented Type B bizarr Type C chronic Type D delayed Type E end of use Type F failure Dosis-abhängig, entsprechend dem Wirkmechanismus, prediktiv Dosis-unabhängig, nicht dem Wirkmechanismus entsprechend, unerwartet, nicht-prediktiv AM-NW bei hoher kumulativer Dosis Langzeitbehandlung (digitalis) Spätmanifestation, Dosis-unabhängig (e.g. Teratogenität, Karzinogenität) Absetzen von Opiaten (detox) Therapieversagen wegen Enzym-Induktion Rawlins MD, Thompson JW: Pathogenesis of adverse drug reactions; in Davies DM (ed): Textbook of Adverse Drug Reactions. Oxford, Oxford University Press, 1977, p 10. Rawlins MD, BMJ 1981; 282: Edwards IR, Aronson JK, Lancet 2000; 356: Unterteilung der Typ B AM-Reaktionen Intoxikation Allergic reactions of type I IV* Intolerances Pseudoallergic reactions Idiosyncrasia Nicht-immunologisch, pharmakologische Reaktionen auf one-shot oder kumulative Überdosierung (individuelle Empfindlichkeit) Hypersensitivitäts-Reaktionen auf normale Therapie- Dosis, immunologisch mediiert Nicht-immunologisch, Vergiftungs-ähnliche Symptome auf normale Therapie-Dosen, Assoziation zur pharmakologischen Wirkung (ASS, ACE) Typ-I-ähnlich, nicht-immunologisch, direkte Mastzell- Degranulation (Morphium, Codein) Nicht-immunologisch, unabhängig von pharmakologischem Mechanismus, Enzym-Mangelassoziiert (Dapson) *Coombs RR, Gell PG: Classification of allergic reactions responsible for clinical hypersensitivity and disease; in Gell PG (ed): Clinical Aspects of Immunology. New York, Oxford University Press, 1976, p

3 Das Hapten-Konzept Pathomechanismus allergischer AM-Reaktionen Basiert auf die Pioneer-Arbeit von Karl Landsteiner, der erstmals synthetische Haptene zum Studium immunologicher Phänomene einsetzte. Ein Hapten ist ein kleines Molekül von 500 bis max. 800 Daltons, das allein keine immunologische Reaktionen auslösen kann. Es muss sich mit einem großen Trägerprotein verbinden. Nur dieses Hapten-Träger-Verbindung kann dann eine Immunantwort auslösen. Kontaktallergene und Medikamente 5 Das p-i Konzept Pharmakologische Interaktionen zw. AM und Immun-Rezeptoren Penicillin SMX P i model demonstrated for SMX, lidocaine, mepivacain, celecoxib, carbamazepine Pichler WJ et al. Allergology international, 2006,55:17 6 3

4 Neue Klassifikation immunologischer Reaktionen Antikörper (I-III) & T-Zell mediiert (IV a-d) Drug Hypersensitivty Txtbook WJPichler 2007 Int Arch Allergy Immunol 2016;171: Neue Klassifikation der Typ B AM-Reaktionen, 2016 Int Arch Allergy Immunol 2016;171:

5 Risikofaktoren für AM-Reaktionen Patienten bezogen Gender: >, 65-70% %, e.g. hormonale Faktoren Alter: Ältere > junge Personen Genetische Prädisposition, HLA-Konstellation HLA-DR7, -DRw3, -DRw6, -HLA-A2, -A29, HLA-B8, -B12 AM-Metabolisierungs-Typ via cyt. P-450, langsame / rasche Azetylierer Chemische Reaktivität, reaktive Metaboliten, AM-Interaktionen Virale Infektionen (akut) HIV, EBV, CMV Autoimmun- und/oder Chronische Erkrankungen (HIV) Frühere AM-Reaktionen Atopie: nur für unspezifische Sofort-Typ-R (NSAID) Ko-Faktoren: Menses, Stress, Exercise, Ernährung, Life-style 9 Genetik & Individuelle Prädisposition 10 5

6 Prädisposition zu immunologischen AMR ist oft multifaktoriell Beispiel: Hydralazin induzierte SLE, systemischer Lupus Erythematosus In N-Azethyl Transferase Typ 2 (NAT2) defiziente Patienten, sogenannte slow acetylators sind empfindlich Es ist aber auch von der genetische Präsenz von HLA-DR4 abhängig 11 Häufigste AM-Reaktionen auslösende Medikamentengruppen Antibiotika Analgetika, NSAID Antiepileptika Gerinnungshemmende Substanzen Kardiovaskuläre Medikamente Rö-KM, LA, Zytostatika, Zytokine Biologicals Haut & Schleimhäute sind die am meisten betroffenen Organe In den allermeisten Fällen sogar das einzig betroffene Organ Die Manifestationsformen sind sehr mannigfaltig Sie können so gut wie alle Hautkrankheiten imitieren 6

7 Sofort-Typ-Reaktionen Allergisch (IgE) / Pseudoallergisch Klinik: Urtikaria, Angiödem, Anaphylaxie Kontakt-Urtikaria Urtikarielle Exantheme Annuläre urtikarielle Exantheme Flush Sofortige Erytheme der Haut (Vankomycin, Diclofenac) Auslöser Allergisch: ß-Lactame, Sulfonamide, Quinolone, Insulin, RKM, Protamin, Serum Proteins, Muskel Relaxantien einzelne NSAID Pseudoallergisch: ASS, andere NSAID, Opiate, Codein, RKM, Muskel Relaxantien 13 Typ-II Zytotoxische Reaktionen Systemische Symptome: Hämolytische Anämie Leukopenie Thrombozytopenie Korrespondierende Hautmanifestationen: Ikterus aufgrund von Hämolyse Keine Hautmanifestation Purpura, Petechien, Suffusionen aufgrund von Thrombozytopenie Lichenoid purpura 14 7

8 Hämolytische Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Panzytopenie, Hepatitis, Nephrotoxizität Auslöser: - Metamizol, andere NSAID, RKM, Sulfonamide Diagnose: - keine Testungen möglich - Ausschluss anderer Ursachen -(BAT) - drug provocation test (DPT) ist kontraindiziert Pathomechanism: Zirkulierende IgG-Ak binden an AM, die sich an Zellmembrane angeheftet haben Schädigung der Zellmembrane & Zell-Lyse durch Komplementaktivierung, Phagozytose & NK Zellaktivierung DD: direkte Zytotoxizität 15 Typ-III Immunkomplex-mediierte Reaktionen Allergische Vaskulitis Urtikaria Vaskulitis Erythema nodosum Arthus Reaktion Andere Manifestationen: - Organ-bezogen: Alveolitis, Glomerulonephritis -Systemisch: Serumkrankheit 16 8

9 Allergische Vaskulitis, Urtikaria Vaskulitis, Erythema Nodosum, Arthus Reaktion Auslöser: Diagnose: - Allopurinol, Chinidine, ASA, NSAIDs, Gold, Phenytoine, Thiazide, Sulfonamide - Östrogen, Tetanus Impfung -neu: Biologicals - Biopsie: Histologie, DIF - Ausschluss anderer häufiger Ursachen - Intradermal-Test (late reading) -DPT? 17 Formen der Typ-IV AMR T-Zell mediierte Typ-IV Reaktionen / toxische Metaboliten /unbekannt Makulopapulöse Exantheme Erythrodermie Exfoliative Dermatitis Lichenoides AME Psoriatische Exantheme ACD Systemische/hämatogene CD Photoallergische / -toxische Reaktionen Hypersensitivitäts- Syndrome, DRESS / DiHS AGEP Fixes AM-Exanthem Erythema multiforme SJS, TEN 18 9

10 Makulopapulöse Exantheme Pathogenese: Ko-Faktoren: Typ IVb, IVc Virale Infektionen (EBV, CMV, HIV) Auslöser : Ampicillin, AMX, Clindamycin, Sulfonamide, NSAID, Antiepileptika, Thiazide (Systemische Symptoms: Fieber, Thrombopenie, Leukopenie, Eosinophilie) Diagnose: Anamnese, Virus Serologie, BB, Chemie Intradermal-Test (late reading) & Patch Test, DPT 19 Fixes Arzneimittelexanthem Pathogenese: Type IVc, T Zell-mediated (CD4+, CD8+) HLA-DR, ICAM-1 auf KC Latenz: 5-12h Prädilektion: Gesicht, Hand, Fuß, MSH, Genitale Auslöser : NSAID, Sulfonamide, Barbiturate, Tetrazyklin, Chinidin, Carbamazepin Diagnosis: Intradermal-Test (late reading) & Patch Test as usual & in loco DPT (Histologie) 20 10

11 Allergische Kontaktdermatitis (ACD) Klassische ACD (Lokaltherapeutika) Pathogenese: Type IVa & c Auslöser: Lokaltherapeutika ß-Blocker, Arnica, Neomycin, Bufexamac, Heparin, Corticosteroide, Insulin, Gonadotropin, TTS Additiva, Parabene, Vehikel, Klebesubstanzen Diagnose: Anamnese, Klinik, Patch Test, ROAT 21 Allergische Kontaktdermatitis (ACD) Hämatogene / systemische ACD (ingested drugs) Pathogenese: Lokalisation: Auslöser: Diagnose: Type IVc Initial an Stellen der primären Sensibilisierung, dann Generalisierung Aminoglykoside (Neomycin, Gentamycin), NSAID, LA Anamnese, Klinik Intradermal Test (late reading), Patch Test DPT 22 11

12 Hypersensitivitäts-Syndrome (HSS) DiHS: Drug-induced Hypersensitivity Syndome DRESS: Drug Reaction with Eosinophilia & Systemic Symptoms Schwer, systemisch, lebensbedrohlich! Beginn nach 2-8 Wochen Therapiedauer Haut-Manifestation: makulopapulöses oder lichenoides AME Systemisch Symptome: Fieber, LN, Hepatitis, (Pneumonitis, Nephritis) BB: Eosinophilie 30%, Lymphozytose / Agranulozytose Pathogenese: Typ- IVb, IVc, IVd & toxische Metaboliten / Enzyme-Defekte, Agravierende Faktoren: HHV 7, 8 Virus Aktivierung Auslöser: Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Sulfonamide, Dapson, Abacavir (HLA-B 5701) Diagnose: Anamnese, Klinik, Verlauf, Labor, Intradermal Test (late reading), Patch Test, keine DPT 23 Akute Generalisierte Exanthematische Pustulose (AGEP) Symptome: Pruritus, Brennen, Fieber, Malaise, Neutrophilie & Eosinophilie 1-3 Wochen nach Therapiebeginn Haut-Manifestation: zahlreiche kleinste nicht-follikuläre, sterile Pusteln auf erythematösem Grund, initial große Beugen, Gesicht, Abheilung mit Desquamation DD: Psoriasis Pustulosa Pathogenese: Type IVb, IVc, IVd, Stimulation, Neutrophilen-Extravasation durch IL-8 Auslöser : Aminopenicillin, Clindamycin, Allopurinol, Azetazolamide, ASS, NSAID, Chloramphenicol, Chlorpromazin, GM-CSF, Vankomycin Diagnose: Klinik, Histologie, Patch Test, keine DPT 24 12

13 Erythema Exsudativum Multiforme, EEM Stevens Johnson Syndrom, SJS Prädilektion: Kokarden an Streckseiten der Extremitiäten, SH Erosion Auslöser : Sulfonamide, Dapson, Allopurinol, Gold, Amoxicillin, Phenylbututazon, Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Diclofenac, Indomethazin Pathogenese: Typ IVc, IVd, Effektor T-Zellen CD8+, NKC, Zytokine Diagnose: Klinik, Med-Anamnese, Histo, Tzanck-Test, Patch Test in loco, kein DPT 25 EEM, SJS und TEN Erythema Multiforme: limitierte Form SJS <10% BSA Weitgestreute Erytheme mit Blasen / juckende Makula / flache atypische Kokarden SJS/TEN overlap 10-30% BSA Blasen auf weitgestreuter juckender Makula oder atypische Kokarden Pichler WJ et al. Allergology international, 2006,55:17 TEN > 30% BSA Weitgestreute Erytheme mit Blasen / juckende Makula / flache atypische Kokarden Abschwimmen scheinbar normal wirkender Epidermis bei leichtem Ankommen Schwer, systemisch, lebensbedrohlich! 26 13

14 Epidemiologie 95.7% der Typ B Reaktionen manifestieren sich an der Haut, CADR Systemische Reaktionen in 30% der Fälle 3-6% aller behandelten Patienten entwickeln CADR Hospitalisierte Patienten entwickeln in 15.1% CADR, in 7% schwere AMR Lazarou Makulopapulöse Exantheme 35-50% Urtikaria & Angioödem 25-30% Fixes AME 8% Erythema exsudativum multiforme 7% Dermatitis 5% Photosensitivität 3% SJS / TEN: 3 5 Fälle / 1 Mio. Population / a 27 Management von Patienten mit AMR Akute Phase (Phase 1) Exakter klinischer Befund (Dermatologe) Morphologie, Verteilung Vereinbarkeit mit AMR, DD:... Foto!! Systemzeichen? Fieber, Hepatitis, Eosinophilie, Virusserologie Umfassende Medikamentenanamnese Sämtliche Medikamente Beginn und Therapiedauer Zeitlicher Zusammenhang Frühere Einnahme, Therapieintervalle 28 14

15 Management von Patienten mit AMR Akute Phase (Phase 1) Umfass. Risikoanamnese EA: Risikofaktoren, frühere AMR, Disposition FA: AMR? Atopie? Grunderkrankung, Zweitfaktoren, aktuelle Infektionskrankheiten Laborbefunde (in Kopie mitgeben) BB + Diff, Leber-, Nieren-FT, Virusserologie, (evtl. Histo, DIF, Immunhistologie, CIK, Auto-AK) Procedere Therapie abbrechen / fortsetzen (durchbehandeln) symptomatische Therapie evtl. Ersatzmedikament 29 Management von Patienten mit AMR Späte Phase (Phase 2) Abklärung und Diagnostik Austestung: 2 Wo. - 3 Mon. nach Abheilung der Beschwerden Re-Evaluation Damaliger klinischer Befund, Anamnese & Medikamente, Labor AMR, DD: andere Hautkrankheiten Ätiologische DD (ein oder mehrere Medikamente) Hypothese zur Pathogenese 30 15

16 Hypothesen zur Pathogenese Diagnostische Testungen Typ I-Reaktion: Prick-, Intrakutan-Test, (IgE med.) RAST, evtl. Mediatoren-Liberations-Teste Typ IV -Reaktion: Epikutan-Test (Rücken, in loco), (T-Zell-med.) Intrakutan-Test, Photopatch-Test, MED (UVA,UVB), LTT, LTA, CAST Pseudoallergie: Provokationsteste, Mediatoren-Liberations-Teste Beurteilung & Abschluss der Hauttestung Patient untersuchen, vor Entlassung AZ beachten Dokumentation der Testreaktion Kontrolle der Spätphasen- & Spättyp-Reaktionen evtl. Kontrollpersonen Interpretation & Synthese aller diagnostischen Ergebnisse Beurteilung der Relevanz 16

17 Cave Haut-Test Ein negatives Testergebnis schließt eine AMR im allgemeinen nicht aus Ein positives Testergebnis sollte immer kritisch hinterfragt werden bei Unklarheiten Nachweis des Kausalen Zusammenhangs Provokationstestungen (hohe negative & positive prädiktive Aussagekraft) golden standard Einfach- / doppelblind, Placebo-kontrolliert Oral, subkutan, intravenös 17

18 Arzneimittelexposition, DPT AME gerechtfertigt wenn: Medikation für Patient wichtig ist keine zufriedenstellenden Alternativen existieren keine verlässlichen und weniger risikobehafteten Tests verfügbar sind das zu erwartende Risiko medizinisch vertretbar ist Wissenschaftliches Interesse ist primär keine Indikation! Außer im Rahmen kontrollierter Studien Zeitintervall zwischen AMR und DPT 4 Wo - 6 Mo nach der AMR ausreichendes Zeitintervall nach vollständiger Rückbildung der AMR ausreichendes Zeitintervall in Bezug auf letzte Medikation Ziele einer allergologischen Abklärung Nachweis der AM-Unverträglichkeit Nachweis evtl. kreuzreagierender Medikamente Empfehlung für Alternativmedikation ggfls. Verträglichkeitsnachweis der Alternativmedikation (durch Exposition getestet) Verträglichkeitsnachweis anderer zeitgleich verabreichter Präparate Risikominimierung fürs weitere therapeutische Vorgehen 18

19 Abklärung und Diagnostik Konsequenz Ätiologie nachgewiesen Patienteninformation, Arztbrief bei Abschluss der Diagnostik mit komplett negativen Ergebnissen, kein Allergiepass Testung positiv: Detaillierter endgültiger Allergiepass (Dokumentation der auslösenden Substanz des Reaktionstyps und der Organmanifestation, der Kreuzreaktionen) Empfehlung sicherer Ersatzmedikamente Ätiologie nicht nachgewiesen Haut-Testung negativ / unklar / Diagnostik noch im Laufen Patienteninformation, evtl. vorläufiger Allergiepass DPT erwägen, planen & durchführen: mit Ersatzmedikation, und/oder auch mit vermutetem Auslöser Patienteninformation, Arztbrief, endgültiger Allergiepass wie oben Wenn Expositionstest nicht geplant / seitens Patienten abgelehnt Wird vorläufiger Allergiepass durch Verdachts-Allergiepass ersetzt Abklärung und Diagnostik Konsequenz Erneute Therapie indiziert Allergie-auslösendes Medikament vermeiden Ersatzmedikation (Ausweichpräparate) falls keine Alternative vorhanden : Prämedikation Evtl. Re-Exposition Desensibilisierung 19

20 Betalaktam-Antibiotika Kreuzreaktonen Frühere Cephalosporine produktionsbedingt mit Penicillin kontaminiert Frühere Publikationen: 10 % Kreuzreaktivität zwischen Pen & Cephalos 1. & 2. Generation Bei heutigen Cephalosporinen kaum KR Ausnahme: Amoxicillin - (Cephadroxil) Ampicillin - Keflex Monobactame werden von Penicillin-Allergikern toleriert Ausnahme: Aztreonam - Ceftazidim Carbapeneme: Kreuzreaktivität zu Penicillinen möglich Kreuzreaktivität zu Cephalos unbekannt 39 Nicht steroidale Antirheumatika Kreuzreaktionen aufgrund des Wirkmechanismus, Intoleranzen Einteilung nach Wirkungsmechanismus Non-selektive COX 1 & 2 Hemmer Schwache non-sel. COX1& 2 Hemmer Relativ selektive COX2 Hemmer selektiver COX 2 Hemmer ASS Ibuprofen, Naproxen Mefenaminsäure Diclofenac Metamizol, Phenylbutazon Indometacin Paracetamol Piroxicam, Meloxicam, Movalis ; Lornoxicam, Xefo Nimesulid Aulin (85%)* Celecoxib, Celebrex (Refecoxib Vioxx ) *Allergy Net, 2000, 55;

21 Nicht steroidale Antirheumatika Kreuzreaktionen innerhalb der Substanzklasse aufgrund der Struktur bei NSAR-Allergie Einteilung nach Substanzklassen Salicylsäurederivate Aminophenole Anthranilsäurederivate Arylessigsäuren Pyrazolone Indolderivate Propionsäurederivate Oxicame Coxibe ASS Paracetamol Mefenaminsäure, Etofenamat Diclofenac, Aceclofenac Metamizol, Phenylbutazon, Propyphenaz Indometacin, Oxametacin, Ketorolac Ibuprofen, Dexibuprofen, Ketoprofen,Naproxen Piroxicam, Meloxicam, Lornoxicam, Nimesulid, Tenoxicam (85%)* Celecoxib, (Refecoxib) *Allergy Net, 2000, 55; Take home messages Befindlichkeiten, Aversionen, Typ-A NW = 0 Allergien Bei AMR gehört ein Haut-Ausschlag so gut wie immer dazu Ausnahme: hämatologische NW, mit /ohne Fieber Ambulanter Patient, akute Phase: Foto!, Medikament ex, Therapie des Exanthems, ad Dermatologe / Klinik, Falls weitere Therapie erforderlich, ein Präparat aus einer anderen Substanzklasse wählen, Blute abnehmen, Liste der zu dem Zeitpunkt eingenommen Präparate, mit Therapiebeginn und Einnahmedauer, frühere Einnahmen / Verordnungen des Präparates, frühere Allergien dokumentieren Ambulanter Patient, späte Phase 2 Wo bis 3 Monate nach Sistieren der Beschwerden Zuweisung zur Abklärung mit allen Befunden & Infos 42 21