Pankreasinzidentalome

Chirurg 2007 78:713 720 DOI 10.1007/s00104-007-1373-x Online publiziert: 14. Juli 2007 Springer Medizin Verlag 2007 U. Hopt T. Keck Abteilung für Allgemein- und Viszeralchirurgie, Chirurgische Universitätsklinik, Freiburg Pankreasinzidentalome Bewertung und Therapie Inzidentalome sind Tumoren, die keine klinischen Symptome hervorrufen und daher zufällig bei Schnittbilduntersuchungen, die aus anderen Gründen veranlasst wurden, diagnostiziert werden. Grund für solche CT-/ MRT-Untersuchungen können Erkrankungen anderer Organe, wie z. B. eine Nephrolithiasis sein, ferner ein spezielles Tumorscreening bei Patienten mit genetisch erhöhtem Tumorrisiko oder ein allgemeines Tumorscreening im Rahmen von Voruntersuchungen [47]. Inzidentalome im weiteren Sinne sind auch die Pankreastumoren, die aufgrund eines subjektiv nicht bemerkbaren Anstiegs der Gallengangs- und Pankreasenzyme bei der nachfolgenden Schnittbilddiagnostik entdeckt werden. Bei Nachweis eines Inzidentaloms im Pankreas ergibt sich als erstes die Frage nach der Dignität des Tumors. Zu unterscheiden ist hier zwischen sicher benigne, prämaligne und maligne. Bei der Therapieentscheidung muss zum einen bedacht werden, wie sicher mit den heutigen diagnostischen Möglichkeiten eine Unterscheidung zwischen benigne auf der einen Seite und prämaligne und maligne auf der anderen Seite möglich ist und welche Konsequenzen eine verzögerte operative Therapie nach sich zieht. Auf der anderen Seite müssen das perioperative Risiko einer Tumorresektion und die möglichen postoperativen Folgezustände berücksichtigt werden. Von Bedeutung sind dabei die Art der Operation, die geplante chirurgische Radikalität und natürlich auch die spezifischen Risikofaktoren des betreffenden Patienten. Bei inzidentell im Pankreas gefundenen Tumoren hat die Unterscheidung zwischen soliden und zystischen Tumoren eine besondere Bedeutung. Die Differenzialdiagnose, das Malignitätsrisiko und auch das therapeutische Prozedere unterscheiden sich bei diesen Tumorenentitäten nämlich grundlegend. Solide Pankreasinzidentalome Duktales Adenokarzinom Das duktale Adenokarzinom ist der bei weitem häufigste Pankreastumor. Bei über 80% der Patienten wird dieser Tumor zu spät diagnostiziert und ist dann nicht mehr kurativ resezierbar. Insofern ist die zufällige Diagnose eines frühen Stadiums eines Pankreaskarzinoms für den betreffenden Patienten hinsichtlich seiner Langzeitprognose von zentraler Bedeutung. Die 5-Jahres-Überlebensrate nach Resektion eines Pankreaskopfkarzinoms liegt in den meisten Zentren nur zwischen 20% und 30%. Kleinere Tumoren haben bei fehlender Lymphknotenmetastasierung (N 0 ) eine deutlich bessere Prognose [9, 47]. E Eine wirklich hohe Chance auf Kuration besteht lediglich bei Tumoren mit einer Größe von 1 cm. Solche Tumoren weisen praktisch nie eine Lymphknotenmetastasierung, eine Gefäßinfiltration, eine perineurale Infiltration oder Lebermetastasen auf. Bei Resektion dieser Tumoren sind die Chancen auf eine definitive Heilung ausgezeichnet [6]. Aufgrund der retroperitonealen Lage des Pankreas verursachen derart kleine Tumoren keine klinischen Symptome. Unspezifische Symptome, wie z. B. Oberbauchbeschwerden werden in den meisten Fällen nicht durch den Tumor, sondern durch andere Erkrankungen, wie z. B. eine chronische Gastritis hervorgerufen. Bei einem Drittel der Patienten findet sich eine leichte Erhöhung der Leber-/Gallengangs- oder Pankreasenzyme. Aufgrund der extremen Aggressivität des Pankreaskarzinoms führt bei Nachweis eines kleinen, inzidentell entdeckten Pankreaskarzinoms eine sich über Monate erstreckende Diagnostik bzw. eine zuwartende Haltung mit der Konsequenz einer Größenzunahme des Tumors von 1 cm auf 2 cm Durchmesser zu einer katastrophalen Verschlechterung der Langzeitprognose des Patienten. Neuroendokrine Pankreastumoren ohne klinische Symptomatik Neuroendokrine Tumoren sind charakterisiert durch den immunhistologischen Nachweis von charakteristischen Differenzierungsmarkern wie neuronenspezifische Enolase, Chromogranin A und Synaptophysin. Häufig sezernieren sie große Mengen an Hormonen, die dann zu klassischen klinischen Symptomen führen. Typische Beispiele sind das Insulinom, das Gastrinom und das Vipom. Etwa ein Viertel der neuroendokrinen Tumoren im Pankreas sind aber klinisch stumm, da sie entweder nicht oder nur in geringen Mengen Hormone sezernieren oder die sezernierten Hormone keine klinischen Symptome hervorrufen, wie z. B. das pancreatic polypeptide [40]. Die Inzidenz der neuroendokrinen Tumoren im Pankreas ist gering. In Pankreaszentren weisen al Der Chirurg 8 2007 713

Abb. 1 9 Tpyische Inzidentalome im Pankreas: a Lipom, b Hibernom, c solider pseudopapillärer Tumor, d intraduktale papilläre muzinöse Neoplasie lerdings bis zu 10% der Patienten, die wegen eines Tumors einer Pankreasresektion unterzogen werden, einen neuroendokrinen Tumor auf. Bei fehlender oder klinisch nicht relevanter Hormonsekretion können die Tumoren relativ groß werden, bis sie dann zufällig entdeckt werden. Im Gegensatz zum Insulinom, welches nur selten, d. h. in weniger als 10% der Fälle maligne entartet, weisen die anderen neuroendokrinen Tumoren ein hohes Malignitätspotenzial von 60 70% auf. Dies gilt auch für die nicht aktiven neuroendokrinen Tumoren [25]. Das Malignitätsrisiko steigt zwar mit der Tumorgröße. Es gibt aber auch Berichte über eine maligne Entartung von neuroendokrinen Tumoren mit einer Größe von 1 3 cm [37]. Hormonell inaktive Tumoren werden häufig erst sehr spät diagnostiziert, dennoch ist die Langzeitprognose nach kurativer Resektion wesentlich besser als beim duktalen Pankreaskarzinom [28]. Die 5 Jahres Überlebensrate liegt bei über 50%. Inzidentalome bei Patienten mit speziellen Erbkrankheiten 714 Der Chirurg 8 2007 Für die Bewertung eines soliden Inzidentaloms im Pankreas ist die Unterscheidung, ob es sich um eine sporadische Tumorentstehung handelt oder ob bei dem Patienten eine genetische Systemerkrankung vorliegt, von spezieller Bedeutung. Es gibt eine Reihe von erblichen Syndromen, die mit einem deutlich erhöhten Risiko für die Entwicklung eines Pankreaskarzinoms verbunden sind, wie z. B. die hereditäre Pankreatitis, das Peutz Jegers Syndrom oder das HNPCC ( hereditary non polyposis colorectal carcinoma ) [24]. Daneben gibt es auch Familien mit einem massiv erhöhten Pankreaskarzinomrisiko, bei denen der genetische Defekt noch nicht abgeklärt ist [43]. Falls bei solchen Patienten im Rahmen von Vorsorgeuntersuchungen ein Inzidentalom im Pankreas entdeckt wird, hat dies natürlich eine spezielle klinische Tragweite. Auch neuroendokrine Pankreastumoren können im Rahmen von Erbkrankheiten auftreten. Zu nennen sind hier das MEN 1 Syndrom, die von Hippel Lindau Erkrankung, die Neurofibromatose und die tuberöse Sklerose [36]. Das MEN 1 Syndrom ist eine autosomal dominante Erkrankung mit hoher Penetranz. Charakteristisch ist das Auftreten eines Hyperparathyreoidismus, von Hypophysenadenomen sowie von neuroendokrinen Tumoren im Pankreas. Ein größerer Teil dieser neuroendokrinen Tumoren im Pankreas ist nicht funktionell aktiv und entspricht damit den Charakteristika eines Inzidentaloms. Bei MEN 1 Patienten treten typischerweise die neuroendokrinen Tumoren im Pankreas nicht isoliert, sondern multiple auf [12]. Wichtig ist, dass die Prognose von Patienten mit MEN 1 Syndrom letztendlich von den sich im Pankreas entwickelnden Tumoren bestimmt wird. Seltene Pankreastumoren Seltene Pankreastumoren sind zwar differenzialdiagnostisch von Bedeutung, aufgrund ihrer Inzidenz spielen sie jedoch nur eine untergeordnete Rolle. In den meisten Fällen erfolgt die definitive Diagnose erst bei histologischer Untersuchung des Operationspräparates. Das primäre Pankreaslymphom ist extrem selten. Weniger als 2% aller extranodalen malignen Lymphome und etwa 0,5% aller Pankreastumoren sind primäre Pankreaslymphome. Die prä bzw. ggf. postoperative histologische Sicherung eines Lymphoms ist wichtig, da die Therapie der Wahl nicht die chirurgische Resektion, sondern eine Kombination von Chemotherapie und Bestrahlung oder die Stammzelltransplantation darstellt [33]. In seltenen Fällen liegt einem bildmorphologisch nachgewiesenen Pankreastumor auch ein Lipom oder ein Hi

Zusammenfassung Abstract bernom zugrunde [20]. Diese Tumoren sind grundsätzlich benigne. Typischerweise werden sie inzidentell entdeckt (. Abb. 1 a,b). Differenzialdiagnostisch muss ein primäres Pankreassarkom abgegrenzt werden. Solide pseudopapilläre Tumoren kommen vor allem bei jungen Frauen vor [19]. Sie sind in 10 15% der Fälle maligne. Etwa ein Drittel wird bei fehlenden Symptomen inzidentell entdeckt (. Abb. 1 c). Mehr als 90% der Patientinnen können durch eine vollständige chirurgische Entfernung geheilt werden. Wenn die Tumoren groß werden, können sie zentral einschmelzen. Solid papilläre Tumoren spielen daher auch bei der Differenzialdiagnose von großen zystischen Pankreastumoren eine Rolle. Im Rahmen der Nachsorge nach Resektion von extrapankreatischen Tumoren können inzidentelle Läsionen im Pankreas entdeckt werden. Bei der Autopsie von Patienten mit primärem Nierenzellkarzinom wurden in 1 3% der Fälle Metastasen im Pankreas gefunden. Metachrone Pankreasmetastasen können auch viele Jahre nach Resektion eines Nierenzellkarzinoms noch auftreten [16]. Sie sind häufig zunächst symptomlos. Falls es sich um isolierte Metastasen handelt, ist die Indikation zur Resektion durchaus gegeben. Pseudotumoren Ursache eines Inzidentaloms im Pankreas können auch Pseudotumoren sein [2]. Am häufigsten handelt es sich um entzündliche Pseudotumoren, die im Verlauf einer chronischen Pankreatitis, einer Autoimmunpankreatitis oder einer Paraduodenalpankreatitis auftreten können. Die Patienten weisen chronische oder rezidivierende Beschwerden im Oberbauch auf. Im Rahmen der rezidivierenden Untersuchungen der Patienten fällt dann gelegentlich plötzlich eine fokale Läsion auf, ohne dass sich die bereits seit längerem bestehende klinische Symptomatik geändert hätte. Solche Läsionen können deswegen im weiteren Sinne ebenfalls als Inzidentalome bezeichnet werden. Es gibt Hinweise darauf, dass die chronische Pankreatitis einen Risikofaktor für die Entstehung eines Pankreaskarzinoms darstellt. Die zentrale Problematik besteht darin, dass bei Patienten mit chronischer Pankreatitis ein de novo entstandenes duktales Pankreaskarzinom von einem fokalen entzündlichen Pseudotumor weder klinisch noch bildmorphologisch mit annehmbarer Sicherheit unterschieden werden kann (s. unten) [42]. Die Differenzialdiagnose ist deswegen so schwierig, da das Pankreaskarzinom typischerweise eine starke desmoplastische Bindegewebsreaktion und eine ausgeprägte peritumoröse Entzündung aufweist. Bei der Autoimmunpankreatitis kann das Vorliegen von anderen Autoimmunerkrankungen, die Mitbeteiligung der Gallengänge außerhalb des Pankreas und ein hoher IgG4-Spiegel auf die Diagnose hinweisen. Beweisend ist ein rasches Ansprechen auf eine Kortikoidtherapie [3]. Die Paraduodenalpankreatitis ist charakterisiert durch die Ausbildung eines Pseudotumors in unmittelbarer Nachbarschaft zur Duodenalwand, meist im Bereich der Minorpapille. > Pseudotumoren treten im Verlauf einer chronischen Pankreatitis auf Weitere Ursachen für einen Pseudotumor, der in der Bildgebung als Inzidentalom imponieren kann, sind das Pseudolymphom, die heterotope akzessorische Milz und Granulome im Rahmen einer Sarkoidose. Differenzialdiagnose Der Nachweis eines Inzidentaloms im Pankreas erfolgt normalerweise mittels Schnittbildgebung, d. h. mittels CT, MRT oder perkutanem Ultraschall. Die enormen technologischen Fortschritte vor allem im Bereich des CT und des MRT haben in den letzten Jahren dazu geführt, dass immer kleinere Tumoren entdeckt werden [30]. Die Artdiagnose ist aber weiterhin problematisch. Klassischerweise ist ein duktales Adenokarzinom hypovaskularisiert und zeigt deswegen ein verringertes Enhancement, während neuroendokrine Tumoren typischerweise hypervaskularisiert sind und ein vermehrtes Kontrastmittelenhancement aufweisen. Trotzdem ist eine Differenzialdiagnose zwischen diesen beiden Tumorentitäten Chirurg 2007 78:713 720 DOI 10.1007/s00104-007-1373-x Springer Medizin Verlag 2007 U. Hopt T. Keck Pankreasinzidentalome. Bewertung und Therapie Zusammenfassung Aufgrund der Fortschritte in der Schnittbildtechnologie werden Inzidentalome im Pankreas zunehmend häufiger diagnostiziert. Wichtig ist die Unterscheidung nach soliden und zystischen Tumoren. Eine definitive Artdiagnose ist häufig weder bei soliden noch bei zystischen Tumoren präoperativ möglich. Die Operationsindikation richtet sich nach dem Risiko einer malignen Entartung. Dementsprechend ist die Operationsindikation bei soliden Inzidentalomen in Abhängigkeit vom Zustand des Patienten und unabhängig von der Größe des Tumors fast immer gegeben. Bei zystischen Inzidentalomen sollten benigne Veränderungen soweit als möglich ausgeschlossen werden. Ansonsten besteht eine Operationsindikation bei einer Größe von >2 cm. Bei Vorliegen einer intraduktalen papillären muzinösen Neoplasie mit entsprechenden Risikofaktoren wird eine Operationsindikation bei einer Größe von 1 cm empfohlen. Schlüsselwörter Inzidentalom Solider Pankreastumor Zystischer Pankreastumor Differenzialdiagnose Operationsindikation Pancreatic incidentalomas. Correct assessment and therapy Abstract Due to recent advances in CT/MRI technology, incidentalomas of the pancreas are detected with increasing frequency. Pancreatic incidentalomas should be differentiated into solid and cystic tumors. In both subgroups definitive classification of the tumor is often not possible. Operative therapy is recommended in premalignant or malignant pathologies. Thus solid incidentalomas should be resected independently of their size, if the patient is without serious comorbidities. In case of cystic incidentalomas, benign cystic lesions should be excluded as far as possible. Otherwise they should be resected if their size is 2 cm. In case of IPMN with specific risk factors, resection is recommended when the tumor size exceeds 1 cm. Keywords Cystic pancreatic tumor Differential diagnosis Incidentaloma Indication for operation Solid pancreatic tumor Der Chirurg 8 2007 715

häufig nicht mit ausreichender Sicherheit möglich. Noch wesentlich problematischer ist der Versuch bildmorphologisch ein Pankreaskarzinom von einem entzündlichen Pseudotumor, z. B. bei chronischer Pankreatitis zu unterscheiden. Lediglich Lipome lassen sich im CT/MRT mit ausreichender Sicherheit diagnostizieren [13]. > Die Artdiagnose ist problematisch Der endoskopische Ultraschall (EUS) ist hervorragend geeignet, das Pankreas darzustellen. Es wird immer wieder betont, dass der EUS in geübter Hand dem CT/ MRT überlegen ist [27]. Zu bedenken ist allerdings, dass der EUS extrem untersucherabhängig ist. Dies wird durch die Tatsache unterstrichen, dass bei Beurteilung desselben Befundes durch drei verschiedene, sehr erfahrene Untersucher die Überstimmung der EUS-Befunde nur sehr mäßig ist [4]. Die mittels EUS durchgeführte Feinnadelbiopsie ist sicher wesentlich aussagekräftiger als die früher propagierte Bürstenzytologie. Die Spezifität hinsichtlich des Nachweises eines Malignoms ist sehr hoch, die Sensitivität aber weiterhin unzureichend. Dies gilt vor allem bei gleichzeitigem Vorliegen von chronisch entzündlichen Veränderungen wie z. B. bei der chronischen Pankreatitis [45]. Selbst bei Befunden, bei denen von der Biopsie her ein maligner Tumor sicher ausgeschlossen wird, liegt die Rate an falsch-negativen Befunden weiterhin bei 10 25%. Ein negativer Befund der Feinnadelbiopsie kann demnach nicht zum Ausschluss einer Operationsindikation führen. Sinn eines PET oder PET-CT bei Vorliegen eines Inzidentaloms ist der Nachweis oder Ausschluss einer malignen Entartung des Tumors. Leider ist die Sensitivität des PET bzw. PET-CT bei kleinen Tumoren immer noch unzureichend. Es gibt ferner falsch-positive und falsch-negative PET-Befunde. Der negativ prädiktive Wert des PET-CT für maligne Pankreastumoren liegt lediglich bei 64% [15]. Prämaligne Tumoren sind ohnehin PETnegativ. Ob bei Vorliegen eines kleinen Pankreastumors ein negativer PET-Befund einen Einfluss auf das Ausmaß und 716 Der Chirurg 8 2007 die Radikalität der Operation hat, ist umstritten. Die Somatostatin-Rezeptor-Szintigraphie ist hochspezifisch und hat einen positiv prädiktiven Wert von annähernd 100%. Leider ist die Rate an falsch-negativen Befunden gerade bei hormoninaktiven Tumoren sehr hoch. Die Sensitivität liegt bei unter 70% [26]. Die Somatostatin-Rezeptor-Szintigraphie ist ferner ausschließlich zum Nachweis eines neuroendokrinen Tumors, nicht aber zur Differenzialdiagnose zwischen benigne und maligne geeignet. Der Einsatz von Tumormarkern zur Differenzialdiagnose zwischen benignen und malignen soliden Inzidentalomen ist wenig sinnvoll. Der Überlappungsbereich für beide Entitäten ist sehr groß [29]. Je nach Cutt-off-Level steigt die Spezifität bei gleichzeitiger Reduktion der Sensitivität und vice versa. Bei kleinen, inzidentell diagnostizierten Tumoren sind auch im Falle einer malignen Entartung die Tumormarker im Blut verständlicherweise nicht oder nur mäßig erhöht. Der Versuch im Pankreassaft genetische Veränderungen wie zum Beispiel K-ras-Mutationen etc. nachzuweisen, ist zur Bestätigung oder zum Ausschluss einer malignen Läsion im Pankreas im Moment noch nicht Erfolg versprechend [21]. E Sämtliche uns derzeit zur Verfügung stehenden Untersuchungsverfahren sind demnach nicht in der Lage, mit ausreichender Sicherheit benigne von prämalignen bzw. malignen Tumoren im Pankreas zu unterscheiden. Beim sicheren Nachweis eines soliden Inzidentaloms im Pankreas mittels Schnittbilddiagnostik sind deswegen weitere diagnostische Verfahren nicht angezeigt. Falls im CT/MRT nur der Verdacht auf ein solides Inzidentalom besteht, ist eine zusätzliche EUS-Untersuchung indiziert. Operationsindikation und Radikalität der Operation Da die überwiegende Mehrzahl der soliden Tumoren im Pankreas prämaligne oder maligne ist, besteht bei inzidentellem Nachweis eines solchen Tumors im Pankreas immer eine Operationsindikation. Lediglich bei MEN-1-Patienten mit hormoninaktiven neuroendokrinen Tumoren <1 cm kann unter Umständen zugewartet werden. Auch bei Verdacht auf ein primäres Pankreaslymphom ergibt sich ein anderes Vorgehen. Bei solchen Patienten sollte eine Diagnosesicherung mittel Biopsie oder laparoskopischer Lymphknotenentnahme versucht werden, da die Therapie dieses Tumors primär mittels Chemotherapie bzw. Strahlentherapie erfolgt. Bei hochgradigem Verdacht auf eine Immunpankreatitis ist unter Umständen zunächst ein kurzfristiger Therapieversuch mit Steroiden angezeigt. > Die Operation sollte onkologisch radikal erfolgen Wegen des hohen Malignitätsrisikos sollte die Operation in der Regel onkologisch radikal erfolgen [22]. Bei neuroendokrinen Tumoren wird gelegentlich vorgeschlagen, diese nur zu enukleieren bzw. organerhaltend durch Pankreasteilresektion zu resezieren [10]. Dabei ist allerdings zu bedenken, dass die Fistelrate nach Enukleation deutlich höher ist als nach einer Resektion. Die Frage, ob ein Tumor maligne ist, lässt sich häufig im Schnellschnitt nicht klären. Es ist weiterhin zweifelhaft, ob z. B. der partielle Erhalt des Pankreaskopfes oder der Duodenalpassage langfristig eine wesentliche Verbesserung der Lebensqualität im Vergleich zur klassischen Pankreaskopfresektion mit sich bringt. Bei linksseitig gelegenen, inzidentell entdeckten neuroendokrinen Tumoren sind aber durchaus Verfahren mit eingeschränkter Radikalität wie eine milzerhaltende Pankreaslinksresektion oder eine zentrale Pankreasresektion zu diskutieren. Ähnlich ist die Situation bei MEN- 1-Patienten mit multiplen neuroendokrinen Tumoren [5]. Hier wird eine Pankreaslinksresektion und die Enukleation der dann noch verbleibenden Tumoren aus dem Pankreaskopf empfohlen, um diese Patienten nicht einer totalen Pankreatektomie mit sekundärem insulinpflichtigem Diabetes zuführen zu müssen. Zystische Pankreasinzidentalome Zystische Veränderungen im Pankreas werden mit der modernen Bildgebung

immer häufiger entdeckt. In der Mehrzahl der Fälle handelt es sich um Pankreaspseudozysten. Die Patienten haben dann in der Regel eine typische Anamnese hinsichtlich einer akuten bzw. chronischen Pankreatitis. Bei 10 20% handelt es sich aber um zystische Tumoren [34]. Diese verursachen, solange sie klein sind, keine klinischen Symptome und werden deshalb in der Regel inzidentell entdeckt. Wie bei den soliden Inzidentalomen gibt es auch bei den zystischen Pankreastumoren ganz unterschiedliche Tumorentitäten, die entweder als grundsätzlich benigne, als prämaligne oder als definitiv maligne eingestuft werden müssen. Seröses Zystadenom Der Tumor besteht in der Regel aus vielen kleinen Zysten und weist deswegen in der Bildgebung eine bienenwabenartige Struktur auf. Es gibt aber auch eine makrozystische Variante. Fast 80% der serösen Zystadenome finden sich bei älteren Frauen. Die Tumoren sind immer gutartig, können aber wachsen. Bei einer Größe von unter 2 cm ist die Wachstumstendenz offensichtlich sehr gering. Bei einer Größe von 4 cm scheint die Wachstumsgeschwindigkeit deutlich erhöht [44]. Symptomatisch werden seröse Zystadenome lediglich aufgrund ihrer Größe. Muzinöses Zystadenom Das muzinöse Zystadenom (MCN) ist ein makrozystischer Tumor bestehend aus einer oder mehreren Zysten. Charakteristisch sind die Mucinproduktion des Zystenepithels sowie ein ovarähnliches Stroma. Die Läsion kommt fast nur bei Frauen um die Menopause vor und ist fast immer im Pankreaskorpus oder im Pankreasschwanz lokalisiert [34]. Eine Verbindung zum Pankreasgang besteht nicht. Muzinöse Zystadenome sind potenziell maligne. Bei kurativer Resektion ist das Rezidivrisiko sehr gering. Etwa 15 20% der MCN sind definitiv maligne. Sie werden dann als muzinöses Zystadenokarzinom bezeichnet. Intraduktale papilläre muzinöse Neoplasie Unter den mucinproduzierenden Pankreastumoren ist zwischenzeitlich die intraduktale papilläre muzinöse Neoplasie (IPMN) als eigenständiges Krankheitsbild definiert (. Abb. 1 d). Unterschieden wird die Main-Duct -IPMN und die Branch-Duct -IPMN [34]. Charakteristisch für die Main Duct -IPMN ist ein auf über 1 cm erweiterter Pankreashauptgang, der mit hochviskösem Mucin angefüllt ist. Beweisend für das Vorliegen einer IPMN ist bei der endoskopisch retrograden Cholangiopankreatikographie (ERCP) der Nachweis von zähflüssigem Mucin, welches sich aus der stark prominenten Papille ergießt. Betroffen von der Main-Duct -IPMN sind meistens Männer in der 6. und 7. Lebensdekade. Bei der Branch-Duct -IPMN beschränkt sich der mucinproduzierende Tumor auf einen oder mehrere Seitenäste des Pankreashauptganges. Diese sind zystisch aufgeweitet. Häufig davon betroffen ist der Processus uncinatus. In seltenen Fällen gibt es auch multifokale Befunde. > Die IPMN ist ein potenziell maligner Tumor Die IPMN ist ein potenziell maligner Tumor. Die Dignität wird histologisch eingeteilt in benigne, borderline und maligne (nichtinvasiv/invasiv). Die Main-Duct - IPMN hat mit 70% ein deutlich höheres Malignitätsrisiko als die isolierte Branch- Duct -IPMN mit 25%. Das Vorhandensein von klinischen Symptomen, eine Tumorgröße von über 3 cm, der Nachweis von knotigen Veränderungen in der Wand ( mural nodules ) und eine Aufweitung des Pankreashauptganges auf über 6 mm stellen Risikofaktoren für das Vorliegen einer malignen Entartung dar [41]. Andererseits weisen bis zu 20% der Patienten mit einer weitgehend oder völlig asymptomatischen IPMN im histologischen Präparat ein Carcinoma in situ oder ein invasives Karzinom auf [35]. Bei Operation im prämalignen Stadium ist eine definitive Heilung erreichbar. Postoperative Rezidive sind allerdings auch bei negativem Schnittrand nicht ungewöhnlich und weisen auf ein multifokales Geschehen oder eine globale Störung des Pankreasgangepithels hin. Bei Vorliegen eines infiltrativ wachsenden Karzinoms ist die Prognose mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von 40% nur wenig besser als beim duktalen Pankreaskarzinom. Seltene zystische Tumoren Bei raschem Größenwachstum oder gestörter Gefäßversorgung können auch bei primär soliden Tumoren durch eine zentrale Nekrose zystische Bereiche entstehen [31]. Beschrieben ist dies für neuroendokrine Tumoren, das duktale Adenokarzinom und den solid-pseudopapillären Tumor. Typisch ist die Kombination von zystischen und soliden Tumoranteilen. Eine Abgrenzung von den typischen zystischen Tumoren ist bildmorphologisch in der Regel nur sehr eingeschränkt möglich. Kongenitale Pankreaszysten Grundsätzlich abgegrenzt werden müssen von den zystischen Pankreastumoren die kongenitalen Pankreaszysten. Sie finden sich gehäuft bei Patienten mit einer von Hippel-Lindau-Erkrankung, bei Patienten mit polyzystischen Nieren- und Lebererkrankungen oder auch bei Vorliegen einer zystischen Fibrose. Da es sich nicht um zystische Tumoren handelt, sind diese Zysten immer benigne und haben in der Regel keine klinische Relevanz. Differenzialdiagnose Nach Ausschluss von kongenitalen Zysten in Folge von Erbkrankheiten (s. oben) muss zunächst unterschieden werden zwischen Pankreaspseudozysten und zystischem Pankreastumor. Entscheidend ist die Anamnese hinsichtlich einer akuten oder einer chronischen Pankreatitis. Oft finden sich dann die typischen bildmorphologischen Zeichen einer chronischen Pankreatitis wie Parenchymverkalkungen und Gangveränderungen. Typischerweise ist die gesamte Drüse bildmorphologisch verändert. Abzugrenzen davon sind aber die Patienten, bei denen die Ätiologie der Pankreatitis ungeklärt ist. Dasselbe gilt für CT-Befunde, bei denen die Verkalkungen ausschließlich in der Zystenwand nachweisbar sind und bei de Der Chirurg 8 2007 717

nen das gesamte übrige Pankreasparenchym sich völlig normal darstellt. Bei diesen Patienten ist die Wahrscheinlichkeit, dass der zystische Befund nicht eine Pseudozyste, sondern einen zystischen Tumor darstellt, sehr hoch. Bei der Zystenpunktion ergibt sich bei der Pankreaspseudozyste typischerweise ein hoher Amylasewert und ein niedriger bis nicht nachweisbarer CEA-Wert. E Bei einem signifikanten Anteil der zystischen Befunde kann aber letztendlich nicht mit ausreichender Sicherheit präoperativ zwischen Pankreaspseudozyste und zystischem Tumor unterschieden werden [23]. Klarheit darüber ergibt sich dann erst durch die histologische Untersuchung der Zystenwand im Rahmen einer ausgedehnten Biopsie oder nach Resektion des Gesamtbefundes. Dementsprechend wurden in einzelnen operativen Serien bis zu 50% der resezierten zystischen Pankreastumoren primär als Pseudozyste fehldiagnostiziert [34]. Die Unterscheidung zwischen generell benignen zystischen Tumoren wie dem serösen Zystadenom und potenziell malignen/definitiv maligne entarteten zystischen Tumoren wie dem muzinösen Zystadenom, dem muzinösen Zystadenokarzinom und der IPMN ist häufig bildmorphologisch nicht mit letzter Sicherheit möglich [32]. Es gibt zwar häufig typische Befunde wie das bienenwabenartige Bild beim serösen Zystadenom oder den stark dilatierten Pankreashauptgang bei der Main-Duct -IPMN, die eine weitgehend sichere Diagnose ermöglichen. Andererseits gibt es aber sehr häufig überlappende und nicht eindeutige Befunde. Hinsichtlich der Differenzialdiagnose kann dann die Berücksichtigung der typischen Alters- und Geschlechtsverteilung sowie der typischen Lokalisation der verschiedenen zystischen Pankreastumoren hilfreich sein [34]. Ein weiteres, wichtiges Unterscheidungsmerkmal zwischen der IPMN und der MCN ist die Tatsache, dass die IPMN im Gegensatz zur MCN immer eine Verbindung zum Pankreasgangsystem hat. Obwohl immer wieder enthusiastische Bericht über die Möglichkeiten des EUS 718 Der Chirurg 8 2007 publiziert werden, gibt es auch bei diesem Verfahren einen großen Graubereich bei der Differenzialdiagnose von zystischen Pankreastumoren [7]. Die zytologische Diagnostik der Zystenflüssigkeit nach EUS-geführter Feinnadelbiopsie ist nur selten hilfreich. Hinsichtlich der Diagnose eines mucinproduzierenden Tumors liegt die Genauigkeit bei nur 54%. Eine bessere diagnostische Aussagekraft hat die Untersuchung der Zystenflüssigkeit auf Amylase und CEA [46]. Hohe Amylasewerte weisen auf eine Verbindung der zystischen Läsion zum Pankreasgangsystem hin. Typisch ist dies bei der Pankreaspseudozyste und bei der IPMN. Hohe CEA- Werte sind charakteristisch für mucinproduzierende Tumoren wie die IPMN und die MCN, niedrige CEA-Werte typisch für Pseudozysten und das seröse Zystadenom. Bei niedrigem CEA-Wert kann allerdings ein mucinproduzierender Tumor nicht mit letzter Sicherheit ausgeschlossen werden. In der Literatur werden zur Diagnose eines mucinproduzierenden Tumors unterschiedliche, mehr oder weniger willkürlich festgelegte Cutt-off-Werte der CEA-Konzentration in der Zystenflüssigkeit empfohlen. Am häufigsten wird ein Cutt-off-Wert von 192 ng/ml genannt [8]. Je höher der Cutt-off-Wert festgelegt wird, desto mehr steigt verständlicherweise die Spezifität, allerdings mit dann sinkender Sensitivität. Wirklich hilfreich bei der Therapieentscheidung sind letztendlich nur sehr hohe oder kaum nachweisbare CEA-Werte. > Die IPMN hat im Gegensatz zur MCN immer eine Verbindung zum Pankreasgangsystem Die Aussagekraft eines PET ist bei zystischen Pankreastumoren noch wenig untersucht. Bei positivem Befund besteht eine hohe Wahrscheinlichkeit auf eine bereits vorhandene maligne Entartung [38]. Die Rate an falsch-negativen Befunden ist bisher aber noch nicht bekannt. Prämaligne Befunde, die ebenfalls eine Operationsindikation darstellen, werden durch das PET nicht erfasst. Der zusätzliche Nutzen einer PET-Untersuchung bei zystischen Inzidentalomen hinsichtlich der OP-Indikation ist demnach fragwürdig. Operationsindikation und Radikalität der Operation Pankreaszysten/zystische Tumoren mit einem Durchmesser unter 2 cm, die keine Symptome verursachen, keine Septen, keine knotigen soliden Veränderungen in der Wand und kein Kontrastmittelenhancement in der Schnittbildgebung aufweisen, haben ein extrem geringes Risiko der malignen Entartung. Sie können ohne Risiko beobachtet und kontrolliert werden [14]. Das schließt aber nicht aus, dass es sich um prämaligne Befunde handelt, die im weiteren Verlauf operationspflichtig werden [11]. Bei Vorliegen von Symptomen und Risikofaktoren in der Schnittbildgebung (s. oben) können allerdings auch solch kleine Befunde bereits eine Operationsindikation darstellen. Seröse Zystadenome sind immer benigne und stellen per se keine Operationsindikation dar. Da sie ab einer Größe von 4 cm aber eine erhöhte Wachstumstendenz aufweisen und damit zunehmend mechanische Probleme verursachen können, kann bei Patienten mit längerer Lebenserwartung und geringem Operationsrisiko eine Resektion erwogen werden [44]. > Mucinproduzierende Tumoren können generell als prämaligne angesehen werden Mucinproduzierende Tumoren können generell als prämaligne angesehen werden. In Abhängigkeit vom Allgemeinzustand und den Begleiterkrankungen des Patienten besteht demnach eine grundsätzliche Operationsindikation. Von Bedeutung für die Operationsindikation und Operationstaktik sind die Größe des Befundes, die Frage, ob Symptome bestehen und das Vorliegen von malignitätsverdächtigen Befunden in der Schnittbildgebung. Bereits das Vorliegen von Symptomen erhöht die Wahrscheinlichkeit einer malignen Entartung bei zystischen Pankreastumoren von 23% auf 66% [39]. Bei der IPMN gibt es aktuelle Leitlinien einer Konsensuskonferenz [41]. Demnach stellt eine Main-Duct -IPMN eine grundsätzliche Operationsindikation dar. Bei der Branch-Duct -IPMN mit einer Größe unter 1 cm kann zunächst zu

gewartet werden. Bei einer Größe von 1 3 cm kann bei fehlenden Risikofaktoren, d. h. fehlender klinischer Symptomatik, Pankreasgang <6 mm, keine knotigen Befunde in der Wand ( mural nodules ) ebenfalls zugewartet werden. Bei Tumoren mit einer Größe von über 3 cm bzw. bei einer Größe von 1 3 cm und Vorliegen der erwähnten Risikofaktoren sollte die Resektion erfolgen. Falls beim serösen Zystadenom die Operationsindikation gestellt wird, kann die Operation eingeschränkt radikal erfolgen. Falls technisch möglich genügt eine Enukleation. Eingeschränkt radikale Verfahren wie eine zentrale Pankreasresektion, eine milzerhaltende Pankreaslinksresektion oder eine duodenumerhaltende Pankreaskopfresektion sind möglich. Zu bedenken ist allerdings, dass insbesondere bei lokaler Enukleation die Häufigkeit von postoperativen Pankreasfisteln deutlich erhöht ist. Prämaligne Tumoren, d. h. alle mucinproduzierenden zystischen Tumoren und zystische Tumoren unklarer Dignität sollten radikal reseziert werden [18]. Je nach Lokalisation ist die onkologische Pankreaskopfresektion bzw. Pankreaslinksresektion indiziert. Der Nutzen einer Lymphadenektomie ist umstritten, da maligne entartete zystische Pankreastumoren im Gegensatz zum duktalen Pankreaskarzinom sehr selten lymphogen metastasieren. Bei kleinen, exzentrisch gelegenen muzinösen Zystadenomen wird gelegentlich auch die Enukleation empfohlen [39]. Vorteil ist das geringere Ausmaß der Operation, der Erhalt von gesundem Pankreasparenchym und die Möglichkeit, den Eingriff laparoskopisch durchführen zu können. Eine solche Entscheidung muss immer abhängig gemacht werden vom individuellen Risiko einer bereits vorhandenen malignen Entartung (s. oben). Zu bedenken ist ferner, dass mit allen derzeit zur Verfügung stehenden Untersuchungsverfahren eine maligne Entartung nicht mit ausreichender Sicherheit ausgeschlossen werden kann, dass die definitive Festlegung, ob eine maligne Entartung vorliegt, auch im Schnellschnitt häufig nicht möglich ist und dass damit immer das Risiko besteht, einen malignen Tumor intraoperativ eröffnet bzw. onkologisch nicht ausreichend reseziert zu haben. Ob ein präoperativ negativer PET-Befund dieses Risiko deutlich reduziert, ist noch unklar. Während die Indikation zur Operation bei der IPMN seit kurzem gut definiert ist, steht das Ausmaß der Resektion weiterhin zur Debatte [35, 41]. Von vielen wird vor allem bei der Main-Duct -IP MN die klassische onkologische Pankreaskopf- bzw. Pankreaslinksresektion unter Berücksichtigung des Schnellschnittergebnisses empfohlen. Bei der Branch- Duct -IPMN werden dagegen häufig eingeschränkte Resektionsverfahren angewandt. Andererseits wird bei multifokalen Befunden z. T. auch die Indikation zur totalen Pankreatektomie gesehen. Klare Entscheidungskriterien für den Einzelfall müssen erst erarbeitet werden. Fazit für die Praxis Inzidentalome im Pankreas werden zunehmend häufiger diagnostiziert. Bei soliden Inzidentalomen ist wegen des hohen Malignitätsrisikos die Operationsindikation sehr weit zu stellen. Das gilt auch für Tumoren mit einem Durchmesser von 1 cm. Von Bedeutung ist dabei die katastrophale Prognose von größeren duktalen Pankreaskarzinomen. Bei zystischen, inzidentell entdeckten Pankreasprozessen sollten zunächst so weit als möglich kongenitale Zysten und Pseudozysten ausgeschlossen werden. Bei Verdacht auf einen zystischen Pankreastumor kann bei einer Tumorgröße von 2 cm zugewartet werden. Zu bedenken ist allerdings, dass bei 50% dieser kleinen Tumoren ein prämaligner Zustand vorliegt und dass sie bei Wachstumstendenz unbedingt reseziert werden müssen [11]. Eine zuverlässige Überwachung der Patienten ist deswegen absolut notwendig. Dementsprechend kann auch bei jüngeren Patienten ohne spezielles Risiko und dringendem Verdacht auf einen mucinproduzierenden Tumor durchaus auch die Operationsindikation bei Tumoren 2 cm gestellt werden. Gleiches gilt auch für Patienten mit Main-Duct -IPMN und bei Patienten mit Branch-Duct -IPMN und entsprechenden Risikofaktoren. Da bei Patienten mit einem Inzidentalom im Falle einer Operation häufig prämaligne oder gar vollständig benigne Tu-

moren entfernt werden, muss das Operationsrisiko so gering wie möglich gehalten werden. Das gilt speziell für die postoperative Mortalität nach Pankreaskopfresektion. Diese liegt in Pankreaszentren heutzutage bei deutlich unter 5% [1, 9]. Zu bedenken ist, dass formale Pankreasresektionen bei kleinen Tumoren nicht einfacher, sondern wegen des in der Regel völlig unveränderten und sehr weichen Pankreasparenchyms eher schwierig sind [17, 47]. Inzidentalome im Pankreas sind relativ selten. Ihre Differenzialdiagnose ist schwierig. Patienten mit derartigen Befunden sollten deswegen in Zentren mit entsprechender Erfahrung behandelt werden. Nur dort kann eine nach unserem derzeitigen Wissen sinnvolle Entscheidung hinsichtlich Zuwartens bzw. Operation getroffen werden. Korrespondenzadresse Prof. Dr. Dr. h.c. U. Hopt Abteilung für Allgemein- und Viszeralchirurgie, Chirurgische Universitätsklinik, Hugstetter Straße 55, 79106 Freiburg ulrich.hopt@uniklinik-freiburg.de Interessenkonflikt. Der korrespondierende Autor gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Literatur 1. Adam U, Makowiec F, Riediger H et al. (2004) Risk factors for complications after pancreatic head resection. Am J Surg 187: 201 208 2. Adsay NV, Basturk O, Klimstra DS, Klöppel G (2004) Pancreatic pseudotumors: non-neoplastic solid lesions of the pancreas that clinically mimic pancreas cancer. Sem Diagnost Pathol 21: 260 267 3. Adsay NV, Basturk O, Thirabanjasak D (2005) Diagnostic features and differential diagnosis of autoimmune pancreatitis. Sem Diagn Pathol 22: 309 317 4. Ahmad NA, Kochman ML, Brensinger C et al. (2003) Interobserver agreement among endosonographers for the diagnosis of neoplastic versus non-neoplastic pancreatic cystic lesions. Gastrointest Endosc 58: 59 64 5. Akerström G, Hessman O, Skogseid B (2002) Timing and extent of surgery in symptomatic and asymptomatic neuroendocrine tumors of the pancreas in MEN 1. Langenbeck s Arch Surg 386: 558 569 6. 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