Therapiestandards beim metastasierten Nierenzell- Karzinom: Post-ASCO 2012

RCC: Epidemiologie Therapiestandards beim metastasierten Nierenzell- Karzinom: Post-ASCO 2012 Dr. Anne Flörcken Medizinische Klinik m.s. Hämatologie, Onkologie und Tumorimmunologie Charité Campus Virchow- Klinikum Anteil an den Krebserkrankungen 2 3 % aller malignen Erkrankungen 90 % aller malignen Tumoren der Niere Inzidenz 63 000 Neuerkrankungen pro Jahr in der EU (2006) Ca. 16 000 Neuerkrankungen pro Jahr in Deutschland Demographie bei Erstdiagnose Altersmaximum 60 70 Jahre Männer/Frauen: 3/2 RCC Subtypen RCC ist eine heterogene Erkrankung Unterschiedliche histologische Subtypen zeigen verschiedene Charakteristika in Genese, Verlauf, Ansprechen RCC ist ein VEGF- und PDGF-expremierender Tumor Mutationen im VHL Gen bei klarzelliger Histologie VHL Protein reguliert HIF Fehlende normale VHL Funktion führt zu HIF-Akkumulation und konsekutiver Transkription und Überexpression von VEGF und PDGF klarzellig Papillär Typ 1 Papillär Typ 2 Chromophob Oncozytom 75% 5% 10% 5% 5% Inzidenz (%) Linehan WM, et al. J Urol 2003 Rini BI, Small EJ. J Clin Oncol 2005 Cockman ME, et al. J Biol Chem 2000 Iliopoulos O, et al. Proc Natl Acad Sci USA 1996

Zulassungssituation Sorafenib: Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom, bei denen eine vorherige IFN-a oder IL2-basierte Therapie versagt hat oder die für solch eine Therapie nicht geeignet sind Bevacizumab/IFN-alpha: First-line Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Nierenzellkarzinom : Behandlung fortgeschrittener metastasierter Nierenzellkarzinome Systemische 1st-line Therapie Temsirolimus : First-Line Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms bei Patienten die mind. 3/6 prognostische Risikofaktoren aufweisen Everolimus: Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom, bei denen es während oder nach einer gegen VEGF gerichteten Therapie zu einer Krankheitsprogression kommt : First-line Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzell-Karzinoms; nach vorheriger Zytokin-Therapie Axitinib und Tivozanib : Zulassung ausstehend RCC: MSKCC Risiko Score Risikofaktor LDH Kalzium Hämoglobin Intervall Erstdiagnose bis Beginn der systemischen Therapie Kriterium >1,5 x oberer Normwert >10 mg/dl < unterer Normwert < 1 Jahr Karnofsky-Index < 80 % Risikogruppe Günstig 0 Intermediär 1 2 Ungünstig 3 5 Anzahl Risikofaktoren * MSKCC = Memorial Sloan-Kettering Cancer Center. Motzer RJ et al. J Clin Oncol 2002;20:4559 4566. Überlebenswahrscheinlichkeit (%) 100 80 60 40 20 0 Günstig Intermediär Ungünstig 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 Jahre nach Beginn der systemischen Therapie Heng-Score : -Karnofsky Index < 80 -Anämie -Hyperkalzämie -Neutrophilie -Thrombozytose -Zeit zwischen Diagnose und Therapie < 1 Jahr (44 mos)

TARGET-Studie: Sorafenib bei klarzelligem Nierenzellkarzinom TARGET-Studie: Sorafenib bei klarzelligem RCC Auswahlkriterien histologisch bestätigtes metastasierendes klarzelliges NZK Versagen einer vorhergehenden systemischen Therapie während der letzten 8 Monate ECOG PS 0 oder 1 lt. MSKCC-Kriterien günstiges oder intermediäres Risiko Lebenserwartung > 12 Wochen gute Organfunktion keine Hirnmetastasen Prothrombinzeit unter dem 1,5-fachen der Obergrenze Normbereich Alter: mind. 18 Jahre (1:1) Randomisierung N 903 Stratifizierung MSKCC- Prognose- Score (günstiges oder intermediäres Risiko) Land Sorafenib 400 mg bid Primärer Endpunkt Gesamtüberleben Sekundäre Endpunkte PFS Ansprechrate (RECIST) Escudier B, et al. N Engl J Med. 2007;356:125-134. progressionsfreies Überleben (in Monaten) Unabhängige zentrale Überprüfung Bewertung durch Prüfarzt Sorafenib Sorafenib 5,5 2,8 5,9 2,8 vollst. Ansprechen (CR) (%) 0 0 <1 0 teilw. Ansprechen (PR) (%) 2 0 10 2 Krankheit stabil (SD) (%) 78 55 74 53 Krankheit stabil ist definiert als Erkrankung, die wenigstens 28 Tage lang unverändert blieb. Sorafenib Gesamtüberleben (Monate) 19,3 15,9 : Phase III bei RCC Multityrosinkinase-Inhibitor von VEGFR-1, -2, -3, PDGFR-α/-β, FLT3-R, CSF1-R, RET-R Zielparameter Interferon alpha p-wert mrcc nicht vortherapiert Stratifizierung LDH 1,5 vs. 1,5 x ULN ECOG-PS 0 vs. 1 Nephrektomie ja vs. nein Primärer Endpunkt Progressionsfreies Überleben Sekundäre Endpunkte Gesamtüberleben Ansprechrate Lebensqualität Sicherheit und Verträglichkeit R 50 mg/d (4/2-Schema) (n = 375) IFN- alpha 9 Mio 3 x/woche (n = 375) Motzer R et al. N Engl J Med 2007;356:115 124. Mediane progressionsfreie Überlebenszeit Mediane Gesamtüberlebenszeit 11 Monate 5 Monate < 0,000001 26,4 Monate 21,8 Monate 0,051 Objektives Ansprechen 47 % 12 % < 0,000001 Komplette Remission 3 % (n = 11) 1 % (n = 4) Partielle Remission 44 % 11 % Motzer R et al. N Engl J Med 2007;356:115 124. Motzer R et al. J Clin Oncol 2009;27:3584 3590.

AVOREN-Studie: Bevacizumab + IFN-a bei mrcc AVOREN-Studie Patienten mit metastasiertem RCC ohne Vorbehandlung (n = 649) IFN-α2a + Avastin (n = 327) IFN-α2a + Plazebo (n = 322) Avastin /Plazebo 10 mg/kg i.v. q2w bis zum Progress IFN-α2a 9 Mio. IE s.c. dreimal wöchentlich (maximal 52 Wochen) (Dosisreduktion möglich) Multinationale Studie außerhalb der USA: 101 Prüfzentren in 18 Ländern PD PD Wahrscheinlichkeit der Progressionsfreiheit 5,4 HR = 0,63; p < 0,0001 Medianes progressionsfreies Überleben: 10,2 Zeit (Monate) Avastin + IFN = 10,2 Monate IFN + Plazebo = 5,4 Monate Escudier B et al., Lancet 2007; Vol. 370: 2103-11 Overall survival: 23,3 (Kombination) vs. 21,3 Monate Escudier B et al., Lancet 2007;370:2103-11 Temsirolimus beim mrcc mit ungünstigem Rissko-Score Stratifizierung nach: Geograph. Regionen: EU + AU + CA (21%) US (29%) andere (50%) Nephrektomie: ja nein R A N D O M I S I E R U N G IFN-α eskalierend bis 18 MIU sc 3 x / Woche (n=207) Temsirolimus 25 mg iv 1 x / Woche (n=209) Temsirolimus 15 mg iv 1 x / Woche IFN-α 6 MIU 3 x / Woche (n=210) Hudes et al. N Engl J Med. 2007;356:2271-2281. Temsirolimus IFN-a alpha n = 209 207 Medianes Gesamtüberleben (Monate) Medianes progressionsfreies Überleben (Monate) Studienarzt Zentrale Begutachtung p-wert 10,9 7,3 0,008 3,8 5,5 1,9 3,1 < 0,05 Objektive Ansprechrate 8,6 % 4,8 % n. s. Klinische Benefitrate (Objektives Ansprechen oder stabile Erkrankung über 6 Monate) 32,1 % 15,5 % 0,002 * Hochrisiko-Definition nach Hudes et al. 2007: Hudes G et al. N Engl J Med 2007;356:2271 2281.

bei mrcc progressionsfreies Überleben (in Monaten) 11,1 2,8 Ansprechen (CR +PR) (%) 30 3 Krankheit stabil (SD) (%) 38 41 Gesamtüberleben (Monate) 22,9 23,5 C Sternberg, ASCO 2009,#5021 mrcc: Wirksamkeitsdaten der aktuellen Therapieoptionen Studie n ORR (%) PFS (Monate) vs. IFN 1,2 750 47 vs. 12* Bevacizumab + IFN vs. IFN 3 649 31 vs. 12 Bevacizumab + IFN vs. IFN 4 732 25,5 vs. 13,1 Sorafenib vs. IFN 5 189 5,2 vs. 8,7 vs. (1st Line 233 30 vs. 3 Subpopulation) 6,7,8 11 vs. 5 p < 0,001 10,4 vs. 5,5 p < 0,0001 8,4 vs. 4,9 p < 0,0001 5,7 vs. 5,6 p = 0,504 11,1 vs. 2,8 p < 0,001 Gesamt-OS (Monate) 26,4 bzw. 21,8 p = 0,051 23,3 bzw. 21,3 p = 0,3360 18,3 bzw. 17,4 p = 0,097 19,3 bzw. 15,6 22,9 bzw. 23,5 Retrospektive Analyse Internat. mrcc Database Consortium Population First- Line PFS (Mon) (95% CI) Alle Patienten ( n=2100) 7,1 (6,6-7,6 ) Sorafenib (n=412) 7,3 (6,2-7,9) (n=1542) 7,2 (6,8-8,0) Bevacizumab + IFN-a (n=90) 6,0 (4,4-7,8) Temsirolimus vs. IFN 9 626 8,6 vs. 4,8 5,5 vs. 3,1 p < 0,001 10,9 vs. 7,3 p = 0,0069 Modifiziert nach Motzer, ASCO 2010 Educational Session. 1. Motzer R et al. N Engl J Med. 2007;356:115 124. 2. Motzer R et al. J Clin Oncol 2009;27:3584 3590. 3. Escudier B et al. J Clin Oncol. 2010;28:2144 2150. 4. Rini B et al. J Clin Oncol 2010;28:2137 2143. 5. Escudier B et al. J Clin Oncol 2009;27:3312 3318. 6. Sternberg C et al. J Clin Oncol. 2010;28:1061 1068. 7. Sternberg C et al. ESMO 2010: Presentation LBA22. 8. GSK Addendum for NICE Opinion 2010 (nice.org.uk/nicemedia/live/12032/52299/52299.pdf). 9. Hudes G et al. N Engl J Med 2007;356:2271 2281. Modifiziert nach Heng DYC, ASCO GU 2012

RECORD-I: Everolimus bei mrcc (Renal Cell Cancer Treatment with oral RAD001): Studiendesign Systemische 2nd-line Therapie Stratifikation nach Prognose* - gut - mittel -schlecht Nach vorheriger Therapie: - 1 TKI (anti-vegfr) -2 TKIs Randomisierung 2 : 1 Everolimus 10 mg / Tag (oral) + BSC n = 277 Wechsel zu Everolimus nach Krankheitsprogression erlaubt Plazebo + BSC n = 139 gemäß den MSKCC-Kriterien (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center # Primärer Endpunkt: progressionsfreies Überleben (PFS) (Zentrale Auswertung) #MSKCC = Memorial Sloan-Kettering Cancer Center; BSC = best supportive care, beste unterstützende Begleittherapie. Motzer R et al. Phase III trial of everolimus for metastatic renal cell carcinoma: final results and analysis of prognostic factors. Cancer 2010;116: 4256-4265 RECORD I-Studie: Progressionsfreies Überleben RECORD-I: Overall Survival Wahrscheinlichkeit, % 100 80 60 40 20 0 >25% Kaplan-Meier-Mediane Everolimus: 4,9 Monate Plazebo: 1,9 Monate Everolimus (n=277) Plazebo (n=139) 0 2 4 6 8 10 12 14 Monate HR = 0,33 95% CI [0,25, 0,43]; log rank p<0,001 Motzer et al. Lancet 2008; 372: 449 56 (Update ASCO GU 2009) ; Daten-Cut-off 02/08 Wahrscheinlichkeit (%) 100 90 80 70 60 50 40 30 0 Everolimus Plazebo Plazebo korrigiert Kaplan-Meier-Mediane Everolimus: 14,8 Monate Plazebo: 14,4 Monate Plazebo korrigiert: 10,0 Monate 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 Monate Das mediane Gesamtüberleben beträgt 10,0 Monate unter Plazebo bei Korrektur um den Crossover-Effekt (RPSFT-Analyse) bzw. 14,4 Monate ohne Korrektur. Korhonen P, et al. Presented at ECCO-ESMO 2009. Abstract 7.155, Monday, 21 September, 14:00-17:00. Motzer R et al. Phase III trial of everolimus for metastatic renal cell carcinoma: final results and analysis of prognostic factors. Cancer 2010;116: 4256-4265

PFS nach vorheriger Therapie mit 1 oder 2 TKIs AXIS Studie: Axitinib beim mrcc Zielsetzung: Untersuchung des Nutzens von Everolimus versus Plazebo in Abhängigkeit von der Vorbehandlung; Patienten waren zuvor mit 1 oder 2 TKIs behandelt worden (, Sorafenib oder Beiden) Ergebnisse einer im Voraus geplanten, prospektiven Subanalyse der RECORD-1-Studie Vorbehandlung mit 1 TKI Everolimus (n=205) Plazebo (n=103) Vorbehandlung mit 2 TKIs Everolimus (n=72) Plazebo (n=36) Vorbehandlung mit * Everolimus (n=43) Plazebo (n=13) PFS (Monate) 5,4 1,9 4,0 1,8 4,6 1,8 HR (IC 95 %) 0,32 (0,24-0,43) 0,32 (0,19-0,54) 0,22 (0,09-0,55) P- Wert < 0,001 < 0,001 <0,001 Eligibility criteria: Histologicallyconfirmed mrcc with clear-cell component Failure of prior first-line regimen containing 1 of: Bevacizumab +IFN-α Temsirolimus Cytokine(s) N=723 R A N D O M I Z A T I O N Primary endpoint: PFS Secondary endpoints: OS, ORR, duration of response, safety, QoL (FKSI and EQ-5D) Axitinib 5 mg b.i.d. Sorafenib 400 mg b.i.d. Treat until PD, unmanageable AE or withdrawal of consent Stratification: Prior regimen ECOG PS (0 vs 1) Calvo E. et al. Everolimus in metastatic renal cell carcinoma: Subgroup analysis of patients with 1 or 2 previous vascular endothelial growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor therapies enrolled in the phase III RECORD-1 study *als einziger vorheriger antineoplastischer Therapie Rini BI et al. ASCO 2011 Abstract 4503 Progression-Free Survival (probability) 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 IRC = Independent Review Committee Progression-free Survival (IRC Assessment) 0.0 0 2 4 6 8 10 mpfs, mo 95% CI Axitinib 6.7 6.3 8.6 Sorafenib 4.7 4.6 5.6 P<0.0001 (log-rank) Stratified HR 0.665 (95% CI 0.544 0.812) 12 14 16 18 20 Time (months) Subjects at risk, n Axitinib 361 256 202 145 96 64 38 20 10 1 0 Sorafenib 362 224 157 100 51 28 12 6 3 1 0 RECORD-I vs. AXIS-Studie: Unterschiede im Studiendesign RECORD-I AXIS Vergleichssubstanz Plazebo Sorafenib 2 oder mehr vorherige Therapien (TKI) 26% 0% MSKCC poor risk 14% 33% TKI-intolerante Patienten ja nein Nur als Vortherapie 13% 26% Modifiziert nach Choueiri TK, ASCO 2012 Rini et al, Lancet 2011 Motzer et al. Lancet 2008

Oncology/Hematology, Münster, Germany; 10 University Hospital Essen, Germany; 11 University Hospital Grosshadern, Munich, Germany; 12 Charité University Medicine, Berlin, Germany; 13 University Hospital Heidelberg, Germany; 14 St.Antonius Ziekenhuis, Nieuwegein, The Netherlands; 15 Slingeland Hospital, Doetinchem, The Netherlands; 16 Klinikum Fulda, Germany; 17 University Hospital Eppendorf, Hamburg, Germany Figure 1 Study Design Tab. 2 AE > 10% Tab.3 LVEF in % over time * t-test of differences in mean between Group A and Group B Tab. 4 NT-pro BNP values in pg/ml over time *t-test of differences in median between Group A and Group B Fig 1. NT-pro BNP median concentrations in first-line study period Motzer RJ et al. J Clin Oncol 1999;17: 2530-2540 Porta C et al. BJU Intern. 2011; 108:E250-257 Upper limit for healthy persons Upper limit for patients with CHF MMS Consultancy and Advisory role; Research Funding CE - Consultancy and Advisory role; Honoraria; Research Funding SWITCH: Prospektive Phase III Studie Phase III randomised sequential open-label study to evaluate efficacy and safety of sorafenib (SO) followed by sunitinib (SU) versus sunitinib followed by sorafenib in patients with advanced / metastatic renal cell carcinoma without prior systemic therapy (SWITCH Study) Safety interim analysis results M.S. Michel 1, W.L. Vervenne 2, P.J. Goebell 3, L. Fischer von Weikersthal 4, W. Freier 5, M. De Santis 6, U. Zimmermann 7, M.M.E.M. Bos 8, L. Trojan 1, C. Lerchenmüller 9, M. Schenck 10, M. Staehler 11, A. Flörcken 12, S. Pahernik 13, M. Los 14, C. van Arkel 15, S.Schirrmacher-Memmel 16, C. Eichelberg 17 1 University Hospital Mannheim, Germany; 2 Deventer Ziekenhuis, Deventer, The Netherlands, 3 University Hospital Erlangen, Germany; 4 Health Center St. Marien, Amberg, Germany; 5 Practice for Oncology, Hildesheim, Germany; 6 LBI-ACR VIEnna/KFJ-Spital, Vienna, Austria; 7 University Medicine Greifswald, Germany; 8 Reinier de Graaf Gasthuis, Delft, The Netherlands; 9 Practice for mrcc Patienten behandlungsnaiv Stratifizierung nach MSKCC risk score PFS 1 sorafenib sunitinib PD oder Tox PFS 2 sunitinib sorafenib Gesamt- PFS Randomisierte kontrollierte Phase III Studie Primärer Endpunkt:PFS (Überlegenheit von Sora/Suni zu Suni/Sora) Sekundäre Endpunkte: Gesamt-TTP, 1 st line TTTF, PFS 1 st + 2 nd line OS, DCR 1 st + 2 nd line,kardiotoxizität nach Echo und NTproBNP, Sicherheit, Verträglichkeit Geplante Patientenzahl: N=540 Studienstart: Feb 2009 Studienende: 2012 PI: Maurice-Stephan Michel, Germany www.clinicaltrials.gov NCT00732914 INTRODUCTION Both Sorafenib and are widely used for the treatment of renal cell carcinoma (RCC). The best strategy to sequence substances needs to be tested in randomized trials. So far, only retrospective and smaller prospective studies have investigated the sequential use of Sorafenib and. Some smaller trials support the use of Sorafenib followed by forming the rationale for this study. The SWITCH study is a phase III randomized, sequential, open-label study to evaluate efficacy and safety of Sorafenib followed by versus followed by Sorafenib in patients with advanced / metastatic renal cell carcinoma without prior systemic anti-cancer therapy. Here OBJECTIVES we report results of a pre-defined safety analysis after 100 patients of Primary each Endpoint group have completed their treatment within the study. To evaluate if progression-free survival from randomization to progression or death during second-line therapy (Total PFS) of Sorafenib followed by is superior compared to followed by Sorafenib. Secondary Endpoints 1. Time from randomization to progression during second-line therapy (total TTP) 2. Time to first-line treatment failure (progression, death, discontinuation due to toxicity) descriptively in each arm 3. PFS in first-line and second-line treatment, descriptively 4. Overall survival, descriptively (data cut-off same as for primary endpoint) 5. Disease Control Rate (DCR); Response rates in first-line and in second-line (CR, PR, SD according to RECIST criteria) 6. Cardiotoxicity analysis by means of echocardiography and NT-pro BNP with an interim analysis after 100 patients of each arm have completed the study 7. Safety and tolerability METHODS Patients were randomized to receive Sorafenib followed by or followed by Sorafenib (Figure 1). Safety and Efficacy Assessments CT/MRI tumour assessments were performed at baseline, and every 12 weeks thereafter. Investigators could modify dosages of Sorafenib and/or according to toxicity and corresponding dose modification rules outlined in the study protocol. Special focus was put on cardiac toxicity by means of serial echocardiographies to determine any sign of congestive heart failure, and by the determination of NT-pro BNP levels in serum as marker of myocardial damage. Statistical Analysis Considering that the increase in PFS is 47% when Sorafenib is administered first (based on the results of Porta, 2011), 231 events are Key Inclusion Criteria required to make this demonstration assuming a one-sided type I error of 5% and 1. Patients with metastatic / advanced RCC (all a type II error of 10%. For the safety interim histologies), who are not suitable for cytokine analysis summary frequency tables of therapy and for whom study medication adverse events (AE) and serious adverse constitutes first-line therapy events (SAE), as well as descriptive statistics 2. Age > 18 and 85 years and tables for Left Ventricular Ejection 3. ECOG Performance Status of 0 or 1 Fractions (LVEF) and NT-pro BNP levels are 4. MSKCC (1999) prognostic score, low or provided. intermediate RESULTS 5. Subjects with at least one uni-dimensional (for RECIST) measurable lesion. Lesions must be From February 2009 December 2011 355 measured by CT/MRI-scan. patients were randomised in 82 centres across Germany, The Netherlands and Key Exclusion Criteria Austria to receive Sorafenib followed by (SO SU; Group A; n = 179) or 1. History of cardiac disease: congestive heart followed by Sorafenib (SU SO; failure >NYHA class 2 or with LVEF at baseline Group B; n= 176). 98 patients (97 evaluable echocardiography < 50%; active CAD (MI more for safety) in the SO SU, and 100 patients than 6 months prior to study entry is allowed); (99 evaluable for safety) in the SU SO arm cardiac arrhythmias requiring anti-arrhythmic completed their treatment within the study. therapy (beta blockers or digoxin are permitted) This population forms the basis of the interim or uncontrolled hypertension (defined as blood analysis results. pressure 160 mmhg systolic and/or 90 Baseline characteristics of 355 randomised pts mmhg diastolic on medication). are available and balanced between arms Table 1 Baseline characteristics 2. Symptomatic metastatic brain or meningeal (Table 1). tumours (unless the patient is > 6 months from Characteristic Group A Group B definitive therapy, has a negative imaging study SO SU SU SO within 4 weeks of study entry and is clinically N= 179 N= 176 stable with respect to the tumour at the time of Male N (%) 136 (76) 129 (73) study entry) 3. Patients with seizure disorder requiring Median Age (years) 64.0 64.5 medication (such as steroids or anti-epileptics) Age > 70 years N (%) 56 (31.3) 56 (31.8) 4. History of organ allograft 5. Patients with evidence or history of bleeding MSKCC low / 70 (39.1) / 80 (45.5) / diathesis intermediate N (%) 102 (57.0) 87 (49.4) 6. Untreated hypothyrosis Prior nephrectomy N (%) 158 (88.3) 161 (91.5) 7. Patients undergoing renal dialysis 8. Anticancer chemotherapy or immunotherapy Clear-cell histology N (%) 159 (88.8) 148 (84.1) before study entry or during the study AE occurring in >10% of patients in this safety population (n=196) are listed in table 2. AE occurred in 99% and 97%; grade 3/4 AE in 68% and 65%; and SAE in 67% and 56% in the SO SU and SU SO arm, respectively. Left-ventricular ejection fraction (LVEF) at screening, switch of treatment, and end of study are displayed in table 3. Group A SO SU N Mean LVEF % ±SD Screeni 86 63.10 ± ng 7.54 Day of 42 63.67 ± stopping 9.91 1st-line treatme nt End of 28 60.07 ± study 9.09 Group B SU SO N Mean LVEF % ±SD 86 63.33 ± 7.90 28 60.49 ± 12.23 22 62.73 ± 8.17 p value * 0.8437 0.2572 0.2822 NT-pro BNP concentrations at screening, switch of treatment, and end of study are given in table 4 and a curve for the first-line part in figure 1. Group A SO SU N Median NT-pro BNP pg/ml (Min; Screenin 80 147.0 Max) g (9;9500) Day of 45 130.8 stopping (13;1990) 1st-line treatmen t End of 40 222.1 study (12;48100 ) Group B SU SO N Median NT-pro BNP pg/ml (Min; 83 202.0 Max) (8;77000 ) 40 201.7 (10;2800 0) 38 (329.5 (9;16494 CONCLUSIONS AE incidences are higher in 1 st than in 2 nd line treatments in both groups. Typical AE profiles for SO and SU are observed. LVEF values and NT-pro BNP concentrations have no statistical difference between substances compared at the same timepoints. REFERENCES DISCLOSURES p value* 0.1735 0.2844 0.3659 Sequenztherapie - Optimale Sequenz weiterhin ungeklärt, keine Kreuzresistenzen zwischen TKI - Retrospektive Subgruppenanalysen zur Sequenz von Sorafenib und, Auswertung der SWITCH-Studie ausstehend - Einordnung von Axitinib und Everolimus im Vergleich unklar - INTORSECT Phase III Studie : Sorafenib vs. Temsirolimus 2nd Line, vorläufig: Unterschied nicht signifikant, Ergebnisse ECCO/ESMO? - RECORD-III: Sun/Ev vs. Ev/Sun, ausstehend START- Studie: Pazo/Beva vs. Pazo/Ev vs. Ev/Beva vs. Ev/Pazo vs. Beva/Pazo vs. Beva/Ev Nebenwirkungsmanagement - 3rd Line: wenige Daten RECORD I Studie: mtor auch nach 2 TKI wirksam keine direkten Vergleiche vorliegend GOLD-Studie: Dovitinib (FGF-Inhibitor) vs. Sorafenib nach TKI+mTORI Dr. med. A. Flörcken Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Hämatologie und Onkologie Direktor: Prof. Dr. med. B. Dörken

Haas NB, ASCO2012,#4500 Haas NB, ASCO2012,#4500

Toxizität und Effizienz bei TKI Toxizität bei Arterieller Hypertonus Hand-Fuß-Syndrom Hypothyreose Toxizität bei mtor- Inhibitoren Pneumonitis Studie ( Pat. n) Pooled analysis n=544 Pooled Analysis n=544 Retrospektiv n=50 Retrospektiv n=46 PFS (Mon) P- Wert 12,5 vs. 2,5 <0,001 14,3 vs. 8,3 <0,001 21,7 vs. 14,2 Rate of SD <0,001 86 vs. 44% 0,002 Modifiziert nach Heng DYC, ASCO 2012 Rini et al JNCI 2011, Michaelson et al. ASCO GU 2011,#320, Pinto et al. ASCO GU 2012, #466, Dabydeen DA et al. Eur J Cancer 2012 A randomized controlled phase II study of the prophylactic effect of urea-based cream on the hand- foot skin reaction associated with sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma Randomisierung 1:1: Arm A : prophylaktische Urea-basierte Creme 2x/ d über 12 Wochen Arm B: best supportive care (Urea-basierte Creme ausgenommen) Primärer Endpunkt: Auftreten eines Hand-Fuß-Syndroms (HFS, alle Grade) Ergebnisse: Arm A: 439 Patienten, 56% HFS Arm B: 432 Patienten, 73,6% HFS p=<0,0001 Arm A: median 84 d bis Erreichen HFS Arm B: median 34 d bis Erreichen HFS p=<0,001 Zhenggang R et al. ASCO 2012, #4008 PISCES-Studie Neuerungen Post-ASCO 2012 Randomisierung n=169 800 mg 1 x tgl., 10 Wochen 50 mg 4/2, 10 Wochen 50 mg 4/2, 10 Wochen 800 mg 1 x tgl., 10 Wochen Vom Patienten und Arzt gewählte Behandlung bis zur Progression Phase 1 2-wöchige Auswaschphase Phase 2 Präferenzfragebogen Zeit (Wochen) 0 10 12 22 Beide Medikamente waren überkapselt (doppelblind) In der 2-wöchigen Behandlungspause während der -Therapie erhielten Patienten identisch aussehendes

PISCES-Studie: Endpunkte PISCES-Studie: Zeitpunkte der Befragung Primär Patientenpräferenz Phase 1 Auswaschphase Phase 2 Sekundär Grund für die Patientenpräferenz Fatigue (bestimmt mit FACIT-Fatigue) Stomatitis und Hand-Fuß-Syndrom (bestimmt mit SQLQ) Lebensqualität (bestimmt mit EuroQoL EQ-5D) Dosisänderungen und Zeit bis zur Dosisänderung Sicherheit und Verträglichkeit 1. Escudier B, et al. ASCO 2012; abstract 4502. Wochen 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 Patientenpräferenz: Ende der Studie EQ-5D: Ausgangspunkt, Auswaschphase, Ende der Studie FACIT-Fatigue: Alle 2 Wochen SQLQ: Alle 2 Wochen Escudier B, et al. ASCO 2012; abstract 4502. Primärer Endpunkt: Patientenpräferenz Arztpräferenz 1 90% KI (für Differenz): 37,0-61,5; p<0,001 Patienten (%) 70% (n=80) Respondenten (%) 22% (n=25) 8% (n=9) Arzt Arzt Arzt Keine Präferenz Keine Präferenz Escudier B, et al. ASCO 2012; abstract 4502. Die Präferenz des Arztes ist deshalb wichtig, weil sie asymptomatische unerwünschte Ereignisse berücksichtigt, die ansonsten vom Patienten nicht bemerkt würden 1. Escudier B, et al. ASCO 2012; abstract 4502.

PISCES-Studie: Response nach Phase 1 Wochen Phase 1 CR 1% PR 18% ORR 19 % CR 1% PR 20% ORR 21 % Phase 2 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 COMPARZ-Studie: vs. COMPARZ: EP Progressionsfreies Überleben n=876 First line Fortgeschrittenes RCC R Patientenpräferenz EQ-5D: allgemeine Lebensqualität FACIT-Fatigue SQLQ: Stomatitis, HFS Bildgebung 1. Escudier B, et al. ASCO 2012; abstract 4502. COMPARZ: Datenauswertung Frühjahr 2013 erwartet Motzer R J, ASCO 2012, #4501 Motzer R J, ASCO 2012, #4501

Axitinib 1 st Line: Phase II Lead-in period (Cycle 1) Axitinib 5 mg BID (4 wks) During Cycle 1 (subset of patients) Randomization criteria a BP 150/90 mmhg and 2 concurrent anti-htn medications and No grade 3 or 4 axitinib-related toxicities and No dose reduction Yes No 1:1 Arm A Axitinib 5 mg BID + Axitinib dose titration b (blinded therapy) Arm B Axitinib 5 mg BID + dose titration b (blinded therapy) Clinical Efficacy of Axitinib for First-line Metastatic RCC Total a (N=213) Arm C Not eligible for dose titration (n=91) Arms A + B Eligible for dose titration (n=112) ABPM c 6-h PK sampling d a For at least 2 consecutive weeks b Titrated stepwise to 7 mg BID and then to a maximum of 10 mg BID if criteria for randomization to dose titration were met C Ambulatory blood pressure monitoring performed at baseline and on Cycle 1 Days 4 and 15 d 6-hr PK sampling performed on Cycle 1 Day 15 Arm C Axitinib 5 mg BID (no dose titration) mpfs, mo (95% CI) b ORR (95% CI) b 14.5 (11.5, 17.4) 48% (41%, 55%) 16.4 (11.0, 19.0) 59% (49%, 70%) 14.5 (11.0, 19.3) 43% (34%, 53%) a Includes 10 patients who discontinued study treatment prior to decision for dose titration RiniBI et al. ASCO 2012, #4503 b As of April 30, 2012 50 Choueiri TK, ASCO 2012,#4504 Choueiri TK, ASCO 2012,#4504

Neue Substanzen - BMS 936558 (PD-1 Antikörper) bei vortherapierten Patienten mit RCC in Phase I: n=18 mit RCC, ORR 31,2% - AGS-003 (autologe DC mit Tumorzellen und CD40L RNA) + in Phase II: n=21, ORR 38%, mpfs 11,2 Mo McDermott DF et al. ASCO 2012,#4505 Figlin RA et al. ASCO 2012, #348 VIELEN DANK! anne.floercken@charite.de