ÜBERSICHTSARBEIT Urolithiasis interdisziplinäre Herausforderung in Diagnostik, Therapie und Metaphylaxe Christian Fisang, Ralf Anding, Stefan C. Müller, Stefan Latz, Norbert Laube ZUSAMMENFASSUNG Hintergrund: Die Prävalenz der Urolithiasis liegt in Deutschland bei 4,7 %. Die Inzidenz hat sich in den letzten drei Dekaden verdreifacht. Bei fehlender Metaphylaxe liegt abhängig von der Steinbeschaffenheit das Rezidivrisiko bei 50 80 %. Durch eine risikoadaptierte Metaphylaxe kann das Rezidivrisiko auf 10 15 % gesenkt werden. Methode: Es erfolgte eine selektive Literaturrecherche in PubMed unter anderem mit den Schlagwörtern urolithiasis, urinary stones, epidemiology, lithogenesis, biominerals, risk factors und diagnosis, therapy, metaphylaxis. Bei der Auswertung der Suchergebnisse wurde die Leitlinie Urolithiasis der European Association of Urology mitberücksichtigt. Ergebnisse: Die akute Nierenkolik kann in der Regel ohne aufwendigen apparativen Aufwand diagnostiziert werden. Um den Stein zu beseitigen, stehen größen- und lageadaptierte Verfahren wie die extrakorporale Stoßwellenlithotripsie, Ureterorenoskopie, perkutane Nephrolitholapaxie und eine Operation zur Verfügung. Bis zu einer Größe von 5 mm gehen die meisten Harnleitersteine spontan ab. Bei 75 % der Patienten ist der Verlauf unkompliziert. Zur Metaphylaxe ist lediglich eine in jeder Praxis durchführbare Basisabklärung erforderlich. Bei 25 % der Patienten ist der Verlauf kompliziert. In diesen Fällen ist eine ausgedehnte interdisziplinäre Abklärung metabolischer Parameter an einem Harnsteinzentrum indiziert. Schlussfolgerung: Ursache und Therapie einer Urolithiasis sind vielfältig. Es bedarf oftmals einer subtilen metabolischen Abklärung. Die verschiedenen Therapieoptionen müssen immer individuell geprüft werden. Während zu den operativ-interventionellen Verfahren aussagekräftige Daten vorliegen, fehlen zur Metaphylaxe hochwertige randomisierte Studien. Der Fokus der Forschung sollte insbesondere auf die Ursachenentstehung gelenkt werden. Zitierweise Fisang C, Anding R, Müller SC, Latz S, Laube N: Urolithiasis an interdisciplinary diagnostic, therapeutic and secondary preventive challenge. Dtsch Arztebl Int 2015; 112: 83 91. DOI: 10.3238/arztebl.2015.0083 Universitätsklinikum Bonn, Klinik für Urologie und Kinderurologie: Dr. med. Fisang, Dr. med. Anding, Prof. Dr. med. Müller, Dr. med. Latz Deutsches Harnsteinzentrum, Urologisches Zentrum Bonn: PD Dr. rer. nat. Laube Die Urolithiasis war im Jahr 2006 nach den Erkrankungen der Prostata die zweithäufigste Diagnose urologischer Kliniken Deutschlands (1). Harnsteine sind polykristalline Konkremente in den Harnwegen von Mensch und Tier. Sie gehören zu den Biomineralisaten wie zum Beispiel Knochen und Zähne. Während die nicht-pathologischen Produkte der Biomineralisation, gebildet in genetisch festgelegten Prozessen, einen hohen biologischen Ordnungsgrad aufweisen, sind Harnsteine Sonderfälle. Ihre Genese wird von pathologisch-anatomischen und physikalischchemischen Faktoren bestimmt (2). Circa 97 % der Harnsteine werden in den Nieren und Harnleitern sowie 3 % in der Harnblase und Harnröhre gefunden (3). Ihre Größe reicht von Mikrometern bis zu mehreren Zentimetern. Sie bleiben oft lange unbemerkt, bevor sie sich häufig mit heftigen Schmerzen bemerkbar machen oder beim Röntgen beziehungsweise Ultraschall entdeckt werden (Abbildung 1). Der Harnstein ist ein Symptom exo- und endogener Einflussfaktoren und zumeist multifaktorieller Genese. Mit dem Abgang oder der operativen Entfernung des Harnsteins ist die Ursache allerdings nicht behoben. Ein Rezidiv ist in vielen Fällen die Regel (4). Aufgrund der ätiologischen Vielfalt gestaltet sich die Phasenverteilung multipel: Calciumoxalate (Whewellit, Weddellit, Häufigkeit > 80 %), Calciumphosphate (Carbonatapatit 5 %), Magnesiumammoniumphosphat- Infektsteine (Struvit 5 %) und Harnsäure (13 %) sind die häufigsten Mineralisate. Cystin, Ammoniumurat und Brushit sind mit jeweils 1 % selten (5, 6). Da sich die Lebensgewohnheiten verändert und die Diagnostik verbessert hat, stiegen Prävalenz und Inzidenz an. Eine bundesweite Erhebung von 1979 2001 zeigt eine Verdreifachung von Inzidenz und Präva - lenz (0,54 % 1,47 % und 4,0 % 4,7 %) (4). Damit gilt die Urolithiasis als Volkskrankheit. 50 % der Patien - ten müssen mit mindestens einem Stein-Rezidiv, 10 % 20 % der Patienten mit mindestens drei Rezidiv- Episoden rechnen (4, 6). In den USA wird eine Prävalenz von circa 12 % beobachtet (6). Auch in den Schwellenländern nimmt die Häufigkeit des wohlstandbedingten Harnsteinleidens zu, das unter anderem durch kalorienreiche Ernährung bei geringer physischer Aktivität verursacht wird. Schon Hildegard von Bingen (1098 1179) erkannte den Zusammenhang zwischen üppigen Mahlzeiten, Wein und Harnsteinbildung, so dass sie daher zur diätetischen Lebensführung Deutsches Ärzteblatt Jg. 112 Heft 6 6. Februar 2015 83
Abbildung 1: Beginnend mit pathologischen Prozessen bei der Urinbildung kann es bereits im Nierentubulus zu Mineralisationen kommen (a). Im weiteren Verlauf der ableitenden Wege des Harntrakts gebildete, nur wenige Mikrometer große Kristalle haften bevorzugt in Strömungsnischen dem Urothel an, wo sie zum Teil unter Beteiligung organischer Kittsubstanzen zu größeren Aggregaten heranwachsen (b). In den Nieren (c), in der Blase (d), aber auch in der Harnröhre (f) können unter ungünstigen Umständen, zum Beispiel bei ausgeprägter Stoffwechselerkrankung, akutem Harnwegsinfekt oder medikamentös verursachter Änderung der Urinzusammensetzung, bereits innerhalb weniger Wochen mehrere Zentimeter große Harnsteine anfallen. In der Regel wandern jedoch bereits die millimetergroßen Konkremente (e) aus den Nieren in die Harnleiter, wo sie unter kolikartigen Schmerzen (Vernichtungsschmerz) entweder von selbst in die Blase abgehen oder, wenn sie nicht abgangsfähig sind, operativ entfernt werden müssen. mahnte (7, 8). 9,7 % der deutschen Männer, jedoch nur 5,9 % der Frauen im Alter zwischen 50 64 Jahren hatten im Jahr 2000 bereits eine Steinepisode. In den letzten beiden Jahrzehnten zeigte sich überwiegend im Alter zwischen 40 49 Jahren ein Inzidenzanstieg (4, 6, 9). Regionale und geschlechtsspezifische Unterschiede liegen vor: In ost- und süddeutschen Bundesländern sind Harnsäuresteine, in Ostdeutschland aber Infektsteine häufiger (9). Calciumphosphatsteine lassen sich eher bei jüngeren Patienten, Harnsäuresteine und atypische Steinzusammensetzungen dahingegen bei älteren Patienten nachweisen (10). Der ausgeübte Beruf kann ein Risikofaktor sein: Ein erhöhtes Risiko besteht unter anderem bei Ärzten das höchste bei Chirurgen (11). Hier spielt unter anderem die schlechte Flüssigkeitsbilanz eine wichtige Rolle. Wesentlich für Variationen sind Ernährungsgewohnheiten, persönliche Verhaltensweisen, Klima, Umwelt, Ethnizität und Erblichkeit (Abbildung 2). Exogene Risikofaktoren wie unter anderem Ernährungs- beziehungsweise Lebensweisen, die durch den Mangel an physischer Aktivität in Kombination mit hoher Energiezufuhr infolge von fett-, eiweiß-, kohlenhydrat- und purinreichen Nahrungsmitteln charakterisiert sind (13, 14), aber auch Nikotingenuss und Alkoholabusus sowie chronischer Stress (15) gewinnen an Bedeutung. Daher wird erwartet, dass die Urolithiasisinzidenzen und -prävalenzen insbesondere in Europa und den USA ansteigen (7). Akute Nierenkolik Kolikartige Flankenschmerzen je nach Steinposition im Ureter ausstrahlend bis hin zum Vernichtungsschmerz sind das häufigste Leitsymptom (16). Das Schmerzmaximum hochsitzender Konkremente befindet sich im kostovertebralen Winkel. Sind sie tiefer lokalisiert, so verlagert sich der Schmerz in den Unterbauch und strahlt möglicherweise bis ins Genital aus (16). Die Patienten irren rastlos umher, ohne in einer bestimmten Position Linderung zu finden. Vegetative Begleitreaktionen wie Übelkeit und Erbrechen können auftreten. Die Differenzialdiagnosen umfassen je nach Präsentation auch die des akuten Abdomens: Pyelonephritis, Divertikulitis, Appendizitis, Cholezystitis, Pankreatitis, aber auch Extrauteringravidität und stil - gedrehte Ovarialzysten, vertebragene Beschwerden, Pneumonie, Bauchaortenaneurysma und Herzinfarkt sollten angesichts ihrer möglichen Konsequenzen in Betracht gezogen werden. Bevor diagnostische Schritte eingeleitet werden, sollte der durch Koliken geplagte Patient eine zweckmäßige Analgesie erhalten (17, 18). Optionen sind hier Nichtste- 84 Deutsches Ärzteblatt Jg. 112 Heft 6 6. Februar 2015
Abbildung 2: Der sogenannte Steingürtel (rot) umläuft die gesamte Erde und ist gekennzeichnet durch Harnsteinprävalenzen von 10 15 %. Hier wirken sich die klimatischen und sozialen Bedingungen steinfördernd aus, so dass unter anderem Armutssteine, regional zunehmend auch Wohlstandssteine auftreten. Nahezu ausschließlich wohlstandsbedingt hat sich in Europa und den USA ein Gebiet mit stark erhöhter Prävalenz (gelb) von Calciumoxalatund Harnsäuresteinen etabliert. Klimasimulationen für die USA lassen wahrscheinlich werden, dass der Steingürtel in den kommenden zwei Jahrzehnten nordwärts wandert (12). roidale Antirheumatika, zum Beispiel Diclophenac und Metamizol (Evidenzlevel 1b Grad-A), und Opioide, zum Beispiel Tramadol (Evidenzlevel 4 Grad-C). Diese werden in Kombination appliziert (19 21). Danach muss eine symptom- beziehungsweise differenzialdiagnostisch-gelenkte körperliche Untersuchung erfolgen, wobei die Palpation des Nierenlagers und des Abdomens obligat ist. Anschließend sollte Spontanurin mit einem Urinteststreifen, auch Urinstix genannt, untersucht werden. Mikrohämaturie ist ein deutlicher Hinweis auf eine Nierenkolik. Die Sonographie bietet ein wertvolles nichtinvasives Diagnostikum. Mit einer Sensitivität von 61 % 93 % und einer Spezifität von 84 % 100 % ist diese Methode der erste Schritt der weiteren Diagnostik (6, 22). Sonographisch erkennbar ist bei Uretersteinen meist nur der Harnstau. Aufgrund von Darmgasüberlagerungen entgeht der Stein häufig der direkten Darstellung. Die Trias aus kolikartigem Flankenschmerz, sonographisch diagnostizierter Ektasie des Hohlsystems und Mikrohämaturie ist nahezu pathognomonisch für die Ureterolithiasis. Die Sensitivität der Mikrohämaturie im Rahmen dieser Trias beträgt 0,95 in der akuten Phase (23). Sofern verfügbar, ist eine native low-dose CT- Aufnahme des Abdomens das bildgebende Diagnostikum der Wahl (Evidenzlevel 1a Grad-A) (6) mit einer Spezifität und Sensitivität von fast 99 %. Röntgennegative Steine wie Harnsäuresteine werden dargestellt, mittels Dichtemessung ( Hounsfield-Units ) erste Hinweise auf die Steinart und Hilfestellungen bei der Differenzialdiagnostik gegeben (6, 24 26). Alternative Bildgebungsverfahren sind eine Röntgenleeraufnahme sowie ein Ausscheidungsurogramm. Allerdings besteht hier die Gefahr, dass durch kontrastmittelinduzierte Diurese in der akuten Kolik das Nierenbeckenkelchsystem rupturiert (6). Die laborchemische Blutuntersuchung sollte Elektrolyte, Harnsäure, Kreatinin, C-reaktives Protein (CRP), ein kleines Blutbild sowie die Globalparameter der Gerinnung umfassen (Grad-A) (6). Wird ein Harnsteinkonkrement als Ursache der Beschwerden bestätigt, sind je nach Lage und Steingröße verschiedene Therapieoptionen möglich (6). Zur Verfügung stehen die konservative Therapie die extrakorporale Stoßwellenlithotripsie (ESWL) die Ureterorenoskopie (URS) die perkutane Nephrolitholapaxie (PCNL) sowie die laparoskopische und die offene Operation. In extremen Fällen muss eine Nephrektomie erfolgen. Laparoskopische oder offene Operationen finden Deutsches Ärzteblatt Jg. 112 Heft 6 6. Februar 2015 85
TABELLE 1 Anamnestische Befunde zur Charakterisierung eines unkomplizierten Harnsteinpatienten (6, 37) Anamnesebefund Erstepisode Erwachsenenalter keine anatomischen Auffälligkeiten Korrelation zur Lebensweise wahrscheinlich negative Familienanamnese hinsichtlich Urolithiasis singulärer Stein Hinweis Krankengeschichte mit häufig Schmerzen in der Niere in der Kindheit, jedoch unklarer Genese Ausschluss von z. B. Hufeisennieren, Abgangsstenosen z. B. Steinbildung zeitnah zu Lebensabschnitt mit außergewöhnlichen Belastungen und spezifischen Kompensationsreaktionen Hinweise auf möglicherweise unentdeckte Steinbildungen bei Familienangehörigen über Äußerungen wie z. B. da war immer mal was, aber ich kann mich nicht recht erinnern Kontrolle mit geeigneten Bildgebungsverfahren TABELLE 2 Charakterisierung eines Hochrisiko-Harnsteinpatienten (6, 37) Anamnesebefund Patient im Kindes- oder Jugendalter Brushit-, Infekt-, Harnsäure-/Urat-Steinbildung chronisch psychovegetativer Stress Einzelniere Fehlbildung des Harntraktes gastrointestinale Funktionsstörungen hohe Rezidivrate Hyperparathyreoidismus (HPT) Nephrokalzinose positive Familienanamnese primäre Hyperoxalurie renal-tubuläre Azidose residuale Steinfragmente Cystin-, 2,8-Dihydroxyadenin-, Xanthinsteine Hinweis Geschwister ggf. im Hinblick auf ein Steinbildungsrisiko untersuchen Begleitminerale bei Ursachenabklärung und Therapie beachten Höhe ggf. mit Hilfe validierter Stress-Bewertungssysteme erfassen z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Sprue, chronische Pankreatitis, Leberzirrhose, Dünndarmresektion > 3 Steine in drei Jahren. Mögliche Änderungen der Steinart (Haupt- und Nebenmineralphase) bzw. der Gemengeanteile geben Hinweise auf veränderte Stoffwechsellagen. fünf Formen des HPT, primärer-quintärer HPT zahlreiche Ursachen, u. a. infolge von renaltubulärer Azidose, primäre Hyperoxalurie, Sarkoidose, Hyperparathyreoidismus, chronische Glomerulitis Kinder des Patienten ggf. im Hinblick auf ein Steinbildungsrisiko untersuchen zwei Typen, autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung durch Urin-pH-Verlaufskurve, Blutgasanalyse und Ammoniumchlorid- Belastungstest abklären ggf. endoskopische Verfahren zur Steinentfernung in Betracht ziehen, insbesondere wenn die Steinart schwer ESWL-desintegrierbar ist, z. B. bei Brushit, Cystin, Whewellit Steinbildung genetisch bedingt; lebenslange Metaphylaxe ist zwingend notwendig ESWL, extrakorporale Stoßwellenlithotripsie meist nur in Kombination mit der Sanierung von Komorbiditäten, zum Beispiel Nierenbeckenabgangsstenose, Anwendung. Eine medikamentös-orale Chemolitholyse, die Harnsteine in vivo auflöst, kann ausschließlich bei Harnsäurekonkrementen durchgeführt werden (Grad-A) (6). Angelehnt an die deutschen und europäischen Urolithiasis-Leitlinien ergeben sich folgende Behandlungsoptionen: Konservative Steintherapie Die häufigste Behandlungsstrategie der akuten Nierenkolik ist die konservative Therapie mit dem Ziel des spontanen Steinabgangs bei Harnsteinen (Evidenzlevel 1a Grad-A) ( Medical Expulsive Therapy ). Sie sollte nur mit Vorsicht im Falle erhöhter Retentionsparameter oder Infektparameter erfolgen. Ferner sollte von einem konservativen Therapieversuch Abstand genommen werden, wenn der Patient trotz adäquater Analgesie 86 Deutsches Ärzteblatt Jg. 112 Heft 6 6. Februar 2015
Metaphylaxe Um nach der erfolgreichen Primärtherapie eine effektive Rezidivprophylaxe einzuleiten, muss das Steinmaterial asserviert und eine leitliniengerechte Steinanalyse mittels Fourrier-Transform-Infrarotspektroskopie (FT- IR) oder Röntgendiffraktometrie (XRD) durchgeführt werden. Ohne Steinanalyse ist keine zielgerichtete Therapie möglich (Evidenzlevel 2 Grad-A) (6, 32). Eine Analytik sollte nach jedem Steinereignis erfolgen, da sich die individuelle Zusammensetzung aus den verschiedensten Gründen klinisch relevant ändern kann (Evidenzlevel 2 Grad-B) (6). Da die Versorgungsrealifortwährend Schmerzen erleidet oder vegetative Beschwerden wie Übelkeit und Erbrechen persistieren. Alpha-Blocker begünstigen den Spontanabgang und reduzieren erneute Kolikepisoden (Evidenzlevel 1a Grad-A) (6, 20, 27 29). Je nach Literatur zeigen sich Spontanabgangsraten von 71 % 98 % bei distalen Steinen 5 mm und von 25 % 79 % bei Steinen zwischen 6 10 mm. Proximale Harnleitersteine 5 mm gehen zu 29 % 98 %, Steine 10 mm in 10 % 53 % der Fälle spontan ab (30). Zur konservativen Steintherapie gehören auch das watchful waiting, also abwarten und beobachten, beim asymptomatischen Nierenstein sowie die Chemolitholyse bei beispielsweise Harnsäuresteinen (30). Interventionelle Steintherapie Steine des Nierenbeckens sowie oberer/mittlerer Kelchgruppe Hier kommen die ESWL, PCNL und flexible URS zum Einsatz. Bei Steinen 20 mm hat die ESWL mit einer Steinfreiheitsrate von 56 % 94 % in der oberen/mittleren Kelchgruppe und von 79 % 85 % im Nierenbecken Vorzug (Grad-B). Da bei Steinen > 20 mm das Risiko einer Steinstraße, im Harnleiter hintereinander gestaffelte Desintegrate, besteht und ferner die Steinfreiheitsrate sinkt, ist hier die PCNL vorzuziehen (Grad-B) (6). Nierensteine der unteren Kelchgruppe Aufgrund der Anatomie ist hier die Steinfreiheitsrate der ESWL geringer. Abhängig von unter anderem Vortherapien, Rezidivrisiko, Komorbiditäten und anatomischen Gegebenheiten ist die Mini-PCNL mit einem Durchmesser von 11 21 Charrière bereits bei Konkrementen um 10 mm immer häufiger eine Option (Grad-B) (6). Bei Steinen bis 10 mm konkurriert die flexible URS mit der ESWL (6). In der Aktualisierung der EAU-Richtlinien 04/2014 (6) wurde im Vergleich zu 2013 die Endoskopie aufgewertet. Nun erscheinen endoskopische Interventionen, also die Ureterorenoskopie oder die PCNL, bei Steinen jeglicher Größe als gleichwertige Option zur ESWL. Da allerdings keine randomisierten Studien hierzu existieren, ergibt sich für die Aufwertung eine Grad-B-Empfehlung, die auf Expertengruppenkonsens beruht. Ausgusssteine Nierensteine, die große Teile des Nierenbeckens oder mindestens einen Kelch ausfüllen, heißen Ausgusssteine. Therapeutisch kommen die PCNL, gegebenenfalls kombiniert mit der ESWL und der flexiblen URS, sowie in seltenen Fällen die Nephrolithotomie in Frage. Bei funktionslosen Nieren kann auch eine Nephrektomie erfolgen (6). Proximale Harnleitersteine Bei Steinen 10 mm ist die ESWL mit Steinfreiheitsraten zwischen 70 % und 90 % die bevorzugte Wahl (Grad-A) (6). In Fällen, in denen eine primäre In-situ- ESWL nicht möglich ist oder laborchemische Konstellationen, beispielsweise eine Niereninsuffizienz oder ein Harnwegsinfekt, die ESWL kontraindizieren, ist ei- GRAFIK relative Löslichkeit CaOx Ammoniumurat Harnsäure Cystin Phosphate 5 6 7 8 Abhängigkeiten der Lithogenese vom Urin-pH (modifiziert nach Laube und Berg) (e13) ne Harnleiterschienung mit konsekutiver ESWL möglich. Dabei muss angemerkt werden, dass ungefähr 20 % der Patienten allein aufgrund der Harnleiterschiene arbeitsunfähig sind (31). Bei Harnleitersteinen > 10 mm sollte bevorzugt eine Ureterorenoskopie durchgeführt werden. Zu den jüngsten Weiterentwicklungen der semi-rigiden und flexiblen Ureterorenoskopie zählen unter anderem kleinere Instrumentendurchmesser sowie höhere Flexionswinkel. Dadurch wandelt sich die Therapie proximaler Harnleitersteine. Mittlerweile werden bei geringer Komplikationsrate Steinfreiheitsraten bis 82 % erzielt (6). Distale Harnleitersteine Wenn distale Harnleitersteine eine Größe von 10 mm besitzen, sind die ESWL und die Endoskopie gleichwertige Optionen mit Steinfreiheitsraten von 86 % beziehungsweise 97 %. Bei Konkrementen > 10 mm tritt die Endoskopie mit Steinfreiheitsraten von 93 % versus 74 % in den Vordergrund (Empfehlung Grad-A) (6). Urin-pH Verdacht auf..., wenn Urin-pH im Tagesprofil dauerhaft in folgenden Bereichen: Säurestarre renal-tubuläre Acidose Harnwegsinfekt Deutsches Ärzteblatt Jg. 112 Heft 6 6. Februar 2015 87
TABELLE 3 Relevante Wirkstoffe in der medikamentösen Harnsteinprophylaxe (e13) Wirkstoff Zielsetzung Dosierung Besonderheiten Indikation bei folgenden Harnsteinarten Alkalicitrate Harnalkalisierung Indem die Hypocitraturie ausgeglichen wird, sinkt der ionisierte Calcium-Anteil im Urin. Dies reicht oftmals aus, um eine milde Hypercalciurie zu behandeln (5 8 mmol/tag). Säure-Basen-Gleichgewicht bei RTA und metabolischer Azidose regulieren 5 12 g/tag (14 36 mmol/ Tag), Kinder: 0,1 0,15 g/kg KG/Tag CaOx-Metaphylaxe: ad Urin-pH 6,5 6,8 Harnsäuremetaphylaxe: ad Urin-pH 6,5 6,8 Harnsäurelitholyse: ad Urin-pH 7,0 7,2 Cystinmetaphylaxe: ad Urin-pH 8,0 8,5 Dosis und Einnahmeintervalle richten sich nach Urin-pH bzw. Bedarf, um eine Acidose auszugleichen. bei Cystinmetaphylaxe Phosphatausfällungen möglich ( hoher Urin-pH) Harnsäure Cystin nichtinfektassoziierte Calciumphosphate Allopurinol Senkung einer Hyperurikosurie Hyperurikämie 100 300 mg/tag, Kinder: 1 3 mg/kg KG/Tag 100 bis 200 mg/tag bei alleiniger Hyperurikosurie Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz hochdosierte Allopurinol therapie kann zu Xanthinurie führen Harnsäure (nur bei erhöhter Harnsäure im Serum oder Urin) Ammoniumurat 2,8-Dihydroxyadenin Calcium (Ca) enterale Hyperoxalurie senken 160 mg (entsprechend 100 mg Mg) jeweils zu den Mahlzeiten, maximal 500 mg/tag Einnahme 30 Minuten vor den Hauptmahlzeiten Hypercalciurie ( Kontrollen) Calciumoxalat L-Methionin Harnansäuerung 600 1 500 mg/tag ad Urin-pH 5,8 6,2 kontrainduziert bei RTA bei Calciumphosphaten nur sinnvoll, wenn diese infektassoziiert sind ( Unterstützung der Antibiose) Infektsteine Ammoniumurat Calciumphosphat Magnesium (Mg) isolierte Hypomagnesiurie ausgleichen enterale Hyperoxalurie senken Mg (versus Ca) nicht lithogen 200 400 mg/tag, Kinder: 6 mg/kg KG/Tag Dosisreduktion bei Niereninsuffizienz, Einnahme zu den Hauptmahlzeiten Natriumcarbonat Harnalkalisierung Hypocitraturie ausgleichen, um den ionisierten Ca-Anteil im Urin zu senken Säure-Basen-Gleichgewicht bei RTA und metabolischer Azidose regulieren 4,5 g/tag, Ziel-Urin-pH: siehe Alkalicitrate Dosis richtet sich nach Urin-pH bzw. Bedarf zum Ausgleich einer Azidose Harnsäure Cystin Pyridoxin (Vitamin B 6 ) endogene Hyperoxalurie senken initial 5 mg/kg KG/Tag, maximal 20 mg/kg KG/Tag bei ausbleibendem Effekt Einnahme spätestens nach einem Jahr beenden Polyneuropathie Thiazide (Hydrochlorothiazid) tubuläre Ca-Rückabsorption bei Hypercalciurie (> 8 mmol/tag) erhöhen, damit sich die renale Ca-Ausscheidung verringert 12,5 50 mg/tag (einschleichend dosieren), Kinder: 0,5 1 mg/kg KG/Tag) verminderte Glukoseintoleranz Anstieg der Serumharnsäure Hypotonieneigung Kaliumverlust (Hypocitraturie) Calciumphosphat Tiopronin intermediäre Umwandlung von schwer löslichem Cystin Cystein + Cystein-Medikament-Komplex (leicht-löslich) initial 250 mg/tag, maximal 2 000 mg/tag Tachyphylaxie Proteinurie Cystin RTA, renal-tubuläre Azidose 88 Deutsches Ärzteblatt Jg. 112 Heft 6 6. Februar 2015
tät allerdings anders aussieht, wird dies häufig übersehen und ein langjähriger Patient erfährt unter Umständen einen veralteten Therapieansatz. Es ergibt sich die Frage, wie umfangreich ein Steinereignis abgeklärt werden muss. Kritiker können anführen, weshalb der komplexe Aufwand der postinterventionellen Diagnostik betrieben werden muss, wenn doch mit dem Hinweis mehr trinken bereits alle therapeutischen Maßnahmen erschöpft sind. Letztlich kann eine erneute Steinepisode auch mit einer operativen Intervention einhergehen. Dabei müssen Komplikationen wie akutes Nierenversagen oder Urosepsis, aber auch die zum Teil nicht unerheblichen Komorbiditäten, zum Beispiel chronische und terminale Niereninsuffizienz, bedacht werden (33). Darüber hinaus sind zahlreiche andere Komorbiditäten beschrieben. Rule und Kollegen zeigten, dass Harnsteinbildung mit einem erhöhten Risiko für einen Myokardinfarkt einhergeht (34). 4 564 Patienten wurden mit 10 860 Kontrollen verglichen. Nach einem Beobachtungszeitraum von 9 Jahren zeigte sich ein um 38 % höheres Risiko. Nach Adjustierung bezüglich der Risikofaktoren, zum Beispiel eine Niereninsuffizienz, ergab sich ein erhöhtes Risiko von 31 %. Zudem beschrieb die Arbeitsgruppe um Sun ein erhöhtes Risiko für ein Urothelkarzinom bei Harnsteinbildnern (35). Postinterventionelle Diagnostik und Metaphylaxe idealerweise eingeleitet, nachdem eine Steinfreiheit erreicht ist müssen risikoadaptiert und individualisiert sein. Sie reichen von kontrolliertem Abwarten bis hin zur interdisziplinären Stoffwechseluntersuchung. Circa 25 % der Patienten müssen einer Hochrisikogruppe zugeordnet werden (36, 37). Bei schätzungsweise 75 % der Betroffenen kann nach metabolischer Basisdiagnostik durch eine allgemeine Harnsteinmetaphylaxe weiteren Steinepisoden effektiv vorgebeugt werden (38). Die Anamnese und steinartspezifisch abgeleitete diätetisch-medikamentöse Therapie ist, neben der biochemisch orientierten Stoffwechselabklärung und Untersuchung möglicher anatomischer Ursachen, essenziell für die postinterventionelle Metaphylaxe. Dies gilt sowohl bei Patienten, die zum ersten Mal an Urolithiasis leiden, als auch bei denjenigen mit Rezidiven. Eine zielgerichtete Therapie reduziert signifikant die Rezidivrate (10 % 15 % versus 50 % 80 %) (39 40). Die wichtigsten assoziierten Faktoren sind En - zymdefekte, Hormonstörungen, Malabsorption des Magen-Darm-Trakts, Niereninsuffizienz, Störungen der Urodynamik, rezidivierende ureasepositive Harnwegsinfektionen und ungünstige Urin-pH-Werte. Insbesondere Auswirkungen einer modernen westlichen Lebensweise lösen als Risikofaktoren des metabo - lischen Syndroms (e1 e3) immer häufiger Harnsteinbildungen aus. Bei Übergewicht ab einem Body-Mass- Index (BMI) 25 kg/m 2 und Adipositas ab einem BMI 30 kg/m 2 erhöht sich das Risiko für die Harnsteinbildung signifikant (e4, e5). Eine erschöpfende Diskussion über die Pathomechanismen der Biomineralisation und deren Abklärung sowie Differenzialtherapie sprengt den Rahmen des vorliegenden Artikels erheblich. Daher konzentrieren sich die Autoren im Folgenden auf eine orientierende Übersicht (36, 37). Unkomplizierter Verlauf Etwa 75 % der Harnsteinpatienten können als unkompliziert eingestuft werden. Die Basischarakterisierung erfolgt durch die in Tabelle 1 gezeigte Anamnese. Vereinfacht: jeder Patient, der nicht mindestens ein Kriterium gemäß Tabelle 2 erfüllt, ist ein Patient mit niedrigem Rezidivrisiko. Beim unkomplizierten Harnsteinpatienten ist eine ausgedehnte metabolische Diagnostik nicht notwendig, dennoch sollten unabhängig von der Steinart einige allgemeine Maßnahmen durchgeführt werden. Hierzu gehört eine ausführliche Anamnese, um mögliche Risikofaktoren eines Rezidivs frühzeitig zu erfassen: familiäre Disposition Merkmale des metabolischen Syndroms, beispielsweise Adipositas, Hypertonie, Dyslipoproteinämien, Hyperglykämie psychisch-physische Konstitution, zum Beispiel psychische Probleme wie Unruhe, Desensibilisierung, Desinteresse und Motivationsverlust oder physische Probleme wie zum Beispiel Beweglichkeit rezidivierende Harnwegsinfektionen sozial-berufliche Besonderheiten wie Partnerschaft, Arbeitslosigkeit, Schichtarbeit, Pausenregelungen, Verpflegungsmöglichkeiten, häufige Außendienst- und Reisetätigkeit Stoffwechselstörungen, zum Beispiel renale Reabsorptions- und Transportstörungen: renal leak (Calcium, Phosphat); Säurestarre (Azidurie: UrinpH dauerhaft < 6,0; unter anderem assoziiert mit dem metabolischen Syndrom und begünstigt durch eine zu hohe Zufuhr an tierischen Proteinen); Cystinurie; enterale Hyperabsorption lithogener Substanzen (zum Beispiel Calcium, Oxalat); Hormonstörungen (unter anderem im Parathormon- und Cortisolspiegel); erhöhter Vitamin-D3-Spiegel; Enzymdefekte urodynamische Anomalien: Die Anamnese kann Flankenschmerzen bei erhöhter Flüssigkeitszufuhr, Restharngefühl, Flankenschmerzen bei Miktion, rezidivierende Harnwegsinfekte und sonographische Zufallsdiagnosen von Harntransportstörungen oder möglicherweise schon intrauterin im Rahmen der sonographischen Schwangerschaftsvorsorge umfassen. Weiterführende Untersuchungen bezüglich urodynamischer Anomalien sollten bei entsprechender Anamnese durchgeführt werden. ursächliche Komorbiditäten, zum Beispiel Morbus Crohn, Kurzdarmsyndrom, zystische Fibrose, Osteoporose, katabole Stoffwechsellage zum Beispiel aufgrund Tumor-, Bauchspeicheldrüsenoder Lebererkrankungen. Deutsches Ärzteblatt Jg. 112 Heft 6 6. Februar 2015 89
Da der Übergang zwischen niedrigem und hohem Risiko in der klinischen Praxis mitunter fließend sein kann, empfehlen die Autoren auch bei Patienten mit niedrigem Risiko optional ergänzend zum Screening schwerer metabolischer Störungen die folgende weiterführende Diagnostik. Diese ist obligat bei Hochrisikopatienten: Die Patienten sollten über mindestens drei Tage ein Ernährungstagebuch führen, in dem alle Nahrungsmittel sowie Getränke mit Angabe von Zeitpunkt und Menge aufgeführt werden. So können Besonderheiten der Ernährungsweise, zum Beispiel omnivor, carnivor, vegetarisch oder vegan, leicht erfasst werden. Unter Alltagsbedingungen mit ph-messung bei jeder Miktion über eine Woche sollte ein UrinpH-Profil angefertigt werden, so dass unter anderem eine renal-tubuläre Azidose (RTA) ausgeschlossen werden kann. Bei der RTA liegt eine tubuläre Störung der Protonenausscheidung oder Bikarbonatresorption vor. Dadurch entsteht eine metabolische Azidose. Der Urin-pH ist typi - scherweise dauerhaft > 5,8. Zudem können wochentagsabhängige sowie lebenswandelbedingte ph-schwankungen (zum Beispiel Arbeitstagsituation versus Wochenendsituation) erfasst werden. Blut-Untersuchung (Blutbild, Calcium, Kreatinin, Harnsäure) (Grad-A); auf eine grundsätzliche Parathormon-Bestimmung kann nur bei einem völlig unkomplizierten Patienten verzichtet werden (e6). Untersuchung mindestens eines 24-Stunden-Sammelurins (e7): Volumen, ph (Grafik), Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium, Ammonium, Chlorid, Oxalat, Citrat, Phosphat, Harnsäure und Kreatinin (Grad-A). Bei Infektzeichen muss eine Urinkultur zum Keimnachweis angefertigt werden (14). Berechnung empirischer Risikoindizes der Harnsteinbildung aus den obigen Harnparametern (e8, e9) und/oder die zusätzliche Bestimmung des Kristallisationsrisikos basierend auf dem BONN- Risk-Index (BRI) (e10 e12). Hierdurch kann das aus den Einzelwerten erhaltene Risikoprofil und der Therapieverlauf umfassender bewertet werden. Bestätigt sich durch die Basisdiagnostik die Klassifizierung als unkomplizierter Harnsteinpatient, muss keine weitergehende metabolische Diagnostik erfolgen. Eine allgemeine Harnsteinmetaphylaxe mit regelmäßigen Kontrollen ist ausreichend (6, 36, 37, 39). Komplizierter Verlauf Ungefähr 25 % der Harnsteinpatienten gelten als komplizierte Harnsteinpatienten. Diese Patienten, die von den Leitlinien (6, 37) in die Hochrisikogruppe eingestuft wurden, weisen mindestens eines der in Tabelle 2 gezeigten Merkmale auf: Die oben genannte Basisabklärung für unkomplizierte Harnsteinpatienten geht der weiteren Abklärung des Hochrisikopatienten voraus. Die erweiterte metabolische Abklärung erfordert eine aufwendige und interdisziplinäre Diagnostik, die von spezialisierten Zentren durchgeführt werden sollte. Sind die individuellen Unterschiede der Harnsteinbildung abgeklärt und eine medikamentöse Unterstützung der Therapie notwendig, so stehen verschiedene Wirkstoffe zur Verfügung. Die Tabelle 3 fasst die Wichtigsten zusammen. Fazit Urolithiasis ist eine Volkskrankheit mit zunehmender Häufigkeit. Ein breit gefächertes Armamentarium operativer Therapien steht zur Verfügung. Die EAU-Leitlinien informieren bezüglich operativer Maßnahmen und Metaphylaxe. Eine Übersicht zur Differenzialdiagnostik für den täglichen Gebrauch gibt eine an den Harnstein-Leitlinien praxisorientierte Lehrtafel, in der Details der Pathogenese, metabolischen Diagnostik und Metaphylaxe zusammengetragen wurden (e13). KERNAUSSAGEN Harnsteine sind Symptome vieler renaler, endokriner, intestinaler oder im Extremfall auch maligner Erkrankungen. Die Bildung wird häufig ausgelöst und beeinflusst durch externe Risikofaktoren. Wahl und Erfolg der Methode, den Harnstein zu entfernen, hängen von Lage, Größe und Zusammensetzung des Konkrements sowie von den Komorbiditäten ab. Es gibt verschiedene Steinarten, die sich zum Teil unter sich gegenseitig ausschließenden physikalisch-chemischen Bedingungen bilden. Daher sind Steinanalysen obligat. Jeder Patient kann nach einer zielgerichteten Anamnese als Normal- oder Hochrisikopatient klassifiziert werden. Davon hängt das weitere diagnostisch-therapeutische Vorgehen ab. Eine individualisierte, risikoadaptierte Metaphylaxe senkt das Rezidivrisiko von circa 50 % auf etwa 15 %. Interessenkonflikt Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht. Manuskriptdaten eingereicht: 30. 5. 2014, revidierte Fassung angenommen: 24. 11. 2014 LITERATUR 1. Koch H, Brenner G, Kerek-Bodden H: Die 50 häufigsten Diagnosestellungen (ICD-10-Schlüsselnummern) des Gesamtjahres 2006 für 12 ausgewählte Fachgebiete. 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