Einteilung und Behandlung der Hepatitiden Daniel Grandt, Saarbrücken Mitglied des Vorstands der AkdÄ Fortbildungsveranstaltung der AkdÄ gemeinsam mit der Sächsischen Landesärztekammer und der Kassenärztlichen Vereinigung Sachsen 7. November 2015, Dreden
Interessenskonflikte: Chefarzt am Klinikum Saarbrücken Mitglied von Fachgesellschaften und Aktionsbündnis Patientensicherheit Delegierter im International Medication Safety Network (IMSN) Mitglied und Vorstand der AkdÄ Beratend tätig für: Bundesministerium für Gesundheit Institut für Medizinische und Pharmazeutische Prüfungsfragen Mainz (IMPP) Deutsch-Israelische Gesellschaft WHO World Alliance for Patient Safety RpDoc Solutions GmbH, Saarbrücken Projektförderung zu AMTS (2012-2015): BARMER GEK Bundesknappschaft Bahn See IKK Südwest
Hepatitis, ein Thema, bei dem man leicht den Überblick verliert
.. und auch den initial noch interessierten Zuhörer
Die 1. Patientin heute: Aufnahme als Notfall wegen Ikterus Keine Lebererkrankung bekannt Kein Alkohol Keine hepatotoxischen Arzneimittel von der Patientin angegeben
Wichtigste Laborparameter: GOT/GPT: hepatozelluläre Entzündung Quick/INR: Syntheseleistung der Leber Bilirubin: Ausscheidungsfunktion der Leber Wichtige Laborparameter: ygt/ap: DD Choledocholithiasis, Cholangitis CHE: funktionsfähige Leberzellmasse Thrombozyten: Thr.penie bei portaler Hypertension Verwirrender Laborparameter: Ferritin: Erhöht durch Zellzerfall
Wichtigste Ursachen der Hepatitis: Alkohol-bedingte Hepatitis Hepatitis durch Arzneimittel Virus Hepatitis A Virus Hepatitis B Virus Hepatitis C Virus Hepatitis E (Begleit)hepatitis bei anderen Virusinfektionen Autoimmunhepatitis Hämochromatose Morbus Wilson Seltene Ursachen einer Hepatitis
Diagnose: Arzneimittelbedingte Hepatitis durch Paracetamol Therapie: Absetzen von Backaid Klinischer Verlauf: Normalisierung der Leberfunktion über 3 Mon.
.. Ihr nächster Patient Herr G.W., 62 Jahre Bekannte Erkrankungen: Arterielle Hypertonie Z.n. Hepatitis B Impfung 2011 Medikation: Lisinopril Allopurinol
Herr G.W., 62 Jahre
.. wieder eine Arzneimittel bedingte Hepatitis? Lisinopril: Allopurinol: > 3 Jahre Therapiedauer > 5 Jahre Therapiedauer Arzneimittelbedingte Hepatotoxizität tritt nicht später als 12 Mon. nach Therapiebeginn auf! Wahrscheinlichkeitsabschätzung mit dem RUCAM Score (www.livertox.nih.gov)
Abklärung möglicher Ursachen nötig: Alkohol-Hepatitis: Kein relevanter Alkoholkonsum Hepatitis durch Arzneimittel RUCAM Score negativ Hepatitis A IgM AK negativ Hepatitis B Anti-HBc IgM & HBs AG negativ Hepatitis C HCV AK und HCV RNA PCR neg. Hepatitis E Begleithepatitis bei anderen Virusinfektionen Autoimmunhepatitis Hämochromatose Morbus Wilson Seltene Ursachen
Abklärung möglicher Ursachen nötig: Alkohol-Hepatitis: Hepatitis durch Arzneimittel Hepatitis A Hepatitis B Hepatitis C Hepatitis E Begleithepatitis bei anderen Virusinfektionen Autoimmunhepatitis Hämochromatose Morbus Wilson Seltene Ursachen Werden erst mit einer Latenz von bis zu 10 Wochen positiv. Kein relevanter Alkoholkonsum RUCAM Score negativ IgM AK negativ Anti-HBc IgM & HBs AG negativ HCV AK und HCV RNA PCR neg.
Key Facts zur Hepatitis E: weltweit die häufigste Ursache einer akuten viralen Hepatitis In 2014 wurden 670 HEV Fälle in Deutschland registriert (RKI) Mehrzahl der Fälle wurde autochton, d.h. ohne Reiseanamnese erworben Hauptreservoir in Deutschland sind Haus-und Wildschweinpopulation Übertragung über den Konsum von rohem / nicht durchgegartem Fleisch IgG Seroprävalenz gegen HEV bei Blutspendern in D. zwischen 6,8-16,8 %! Hepatitis E ist keine seltene Erkrankung in Deutschland!
HEV-RNA: im Blut und Stuhl kurz Symptombeginn nachweisbar im Blut nur 2 4 Wochen nachweisbar im Stuhl 6-8 Wochen nach nachweisbar Klinischer Verlauf: 5 20 % der Infektionen symptomatisch (IKZ 2 6 Wo.) Ikterus in 40 75 % der symptomatischen Fälle 99 % Spontanheilung bei immunkompetenten Patienten 0,5 % 4 % fulminante Verläufe (bei chron. Lebererkrankung, Schwangeren) chronische Hepatitis E bei Immunsupprimierten möglich
Therapeutische Optionen bei schwerem Verlauf / neurologischen Komplikationen Patienten mit hepatischer Dekompensation unter einer akuten HEV- Infektion zeigten in einzelnen Fallserien ein rasches Therapieansprechen unter Ribavirin*, so dass eine Lebertransplantation vermieden werden konnte. schwerste extrahepatisch-neurologische Symptome im Rahmen einer akuten HEV-Infektion konnten durch eine Ribavirin* Therapie deutlich gebessert werden * Off-label Use 1. Gerolami R, Borentain P, Raissouni F, Motte A, Solas C, Colson P. Treatment of severe acute hepatitis E by ribavirin. J Clin Virol 2011 September;52(1):60-2. 2. Goyal R, Kumar A, Panda SK, Paul SB, Acharya SK. Ribavirin therapy for hepatitis E virus-induced acute on chronic liver failure: a preliminary report. Antivir Ther 2012;17(6):1091-6. 3. Peron JM, Dalton H, Izopet J, Kamar N. Acute autochthonous hepatitis E in western patients with underlying chronic liver disease: a role for ribavirin? J Hepatol 2011 June;54(6):1323-4. 4. Pischke S, Hardtke S, Bode U, Birkner S, Chatzikyrkou C, Kauffmann W et al. Ribavirin treatment of acute and chronic hepatitis E: a single-centre experience. Liver Int 2013 May;33(5):722-6. 5. Del BA, Arne-Bes MC, Lavayssiere L, Kamar N. Hepatitis E virus-induced severe myositis. J Hepatol 2012 November;57(5):1152-3.
Chronische Hepatitis E HEV-RNA länger als 3 (6) Monate im Serum / Stuhl nachweisbar HEV infizierte Organtransplantierte entwickeln in ca. 60 % eine chronische HE 1 3 % der transplantierten Patienten haben che 0-0,5 % der HIV Patienten haben haben che Rasch progredienter Verlauf, 10% Zirrhose Bei organtransplantierten Patienten kann alleine eine Dosisreduktion insbesondere von T-Zell spezifischen Immunsuppressiva (Tacrolimus, Ciclosporin) zu einer Ausheilung der chronischen HEV-Infektion in bis zu 30 % der Fälle führen. In einer aktuellen multizentrischen, retrospektiven Fall-Studie zeigten 46 von 59 (78 %) organtransplantierte Patienten sechs Monate nach Beendigung einer im Median drei Monate dauernden Therapie mit Ribavirin eine Ausheilung ihrer chronischen HEV-Infektion 1. Kamar N, Rostaing L, Izopet J. Hepatitis E virus infection in immunosuppressed patients: natural history and therapy. Semin Liver Dis 2013 February;33(1):62-70. 2. Kamar N, Mallet V, Izopet J. Ribavirin for chronic hepatitis E virus infection. N Engl J Med 2014 June 19;370(25):2447-8.
K.G., 52J., Akute Hepatitis mit Leberversagen GOT/ GPT Bilirubin > 1.000 IU/l >10 mg/dl Quick < 60% Normalbefund Hepatitis C Weitgehende Nekrose der Leber PF Nekrose TV Lymphozytäres Inflitrat
Akute Hepatitis mit Leberversagen Nekrose Nekrose
Leberpunktion trotz eingeschränkter Gerinnung? Transjuguläre Leberpunktion ist immer möglich!
Laborbefunde der Patientin 03.06.15 04.06.15 05.06.15 18.06.15 19.06.15 22.06.15 Hämatologie Leukozyten 3.7-10.1 /nl 4.5 9.1 9.8 Hämoglobin 11.6-15.1 g/dl 15.4 + 13.9 12.4 Thrombozyten 150-361 /nl 153 240 174 Gerinnungsdiagnostik Quick (TPZ) 70-120 % 52-54 - 54-64 - 60-70 INR 0.8-1.2 1.4 + 1.3 + 1.3 + 1.2 1.3 + 1.2 Antithrombin 75-125 % 69-72 - 62 - Klinische Chemie Creatinin enzym. i.s. bis 1.0 mg/dl 0.8 0.7 0.8 CRP <5 mg/l 25.9 + 10.7 + 6.6 + GOT (AST) bis 35 U/l 1394 ++ 1178 ++ 1138 ++ 125 + 122 + 86 + GPT (ALT) bis 35 U/l 1430 ++ 1262 ++ 1272 ++ 228 + 195 + 136 + Gamma-GT bis 42 U/l 1728 ++ 1625 ++ 1730 ++ 1039 ++ 998 ++ 979 ++ Alk. Phosphatase 35-104 U/l 190 + 174 + 185 + 253 + 227 + 192 + Bilirubin, gesamt bis 1.2 mg/dl 11.3 + 12.1 + 14.3 + 24.0 ++ 19.9 ++ 13.6 + Bilirubin, direkt <0.3 mg/dl 9.9 + 10.3 + 12.4 + 21.4 + 16.7 + 11.9 + Cholinesterase 5.32-12.92 ku/l 6.74 4.34-3.74-3.41 - Eiweiß, gesamt i. S. 64-83 g/l 59 -
Weitere Diagnostik Hämochromatose Ferritin 13-148 µg/l 6783 + Morbus Wilson Kupfer, frei (Serum) µg/dl 28 Coeruloplasmin g/l 0.26 Autoimmun-Hepatitis ANA Titer 1:320 + SLA/LP-AK RU/ml 2 Hepatitis A HAV-Ak IgG negativ HAV-AK (IgM negativ Hepatitis B HBs-Ag negativ negativ HBc-Ak negativ negativ 03.06.15 04.06.15 05.06.15 05.06.15 05.06.15 18.06.15 19.06.15 22.06.15 HBV-DNA PCR <20 Hepatitis C HCV-Ak negativ negativ HCV-RNA quant. IU/ml negativ Hepatitis E Hepatitis E IgM Ak negativ. Hepatitis E-IgG Ak positiv Hepatitis E RNA PCR negativ CMV CMV-Ak (IgG) U/ml >230.0 + CMV-Ak (IgM) Index <0.85 Herpes simplex Herpes simplex IgG Index 21.0 + Herpes simplex IgM Index <0.9 EBV EBV-VCA-Ak (IgG) U/ml positiv EBV-VCA-Ak (IgM) U/ml negativ EBV-EBNA1-Ak (IgG) U/ml positiv
Zeitverlauf der Erholung der Leber 18.06.2015 29.10.2015 03.06.2015 2 Monate bis zur Normalisierung des Bilirubins 4 Monate bis zur Normalisierung der CHE 06.08.2015 6 Wochen bis zur Normalisierung der Transaminasen
Akute Hepatitis mit Leberversagen Diagnose-Sicherung durch Ausschluss aller anderen Ursachen und Anwendung des RUCAM Scores Arzneimittelbedingte Hepatitis durch Omeprazol Fulminant hepatic failure attributed to omeprazole Jochem V, Am J Gastroenterology 1992
Wie erholt sich die Leber eigentlich? 4,5% der Hepatozyten sind periporportale Hybrid-Hepatozyten phh nehmen nicht an Entgiftungsreaktionen der Leber teil phh haben ein hohes Regenerationspotential Nach ALV im Tiermodell stammen 66% der regenerierten Leberzellen von phh ab.
Mausmodell akuten Leberversagens
E.B. 62 Jahre, männlich 1998: Transaminasen erhöht (gering) 2006: Diagnose der Hepatitis C, Genotyp Ib Histologie der Leber: Fibrose Stadium II
Hepatitis C 15-30 Jahre zwischen Infektion und Zirrhose Gesunde Leber Leberzirrhose
Mögliche Folgen einer chronischen Hepatitis C Ausheilung: 30% Leberzirrhose 5% - 15 % 2-6% pro Jahr Akute 85% chronische Fibrose Infektion Hepatitis Leberkrebs Krankheitsverlauf
E.B. 62 Jahre, männlich 1998: Transaminasen erhöht (gering) 2006: Diagnose der Hepatitis C, Genotyp Ib Histologie der Leber: Fibrose Stadium II 2007: Therapie mit PEG-Interferon + Ribavirin Abbruch wegen Non-Response
Unterschiedliche Ergebnisse der Hepatitis C-Therapie SVR = HCV RNA neg. 12 Wochen nach Therapieende
Medianes Follow-Up 8,4 Jahre (6,4-11,4) Interferon-basierte TX Hep. C n= 530 SVR n= 125 Non-Response n= 405 Interferon-basierte TX Re-TX n= 204 keine Re-TX n= 201 SVR n= 67 Non-Response n= 137 SVR n= 192 36% Non- Response n= 338 64% 27% Ishak Score 4 (fortgeschrittene Fibrose) 19% Ishak Score 5 (beginnende Zirrhose) 54% Ishak Score 6 (Zirrhose)
Hazard Ratio overall death (SVR): 0,26 (0,14-0,49, P<0,001)
E.B. 62 Jahre, männlich 1998: Transaminasen erhöht (gering) 2006: Diagnose der Hepatitis C, Genotyp Ib Histologie der Leber: Fibrose Stadium II 2007: Therapie mit PEG-Interferon + Ribavirin Abbruch wegen Non-Response 2011: Histologie der Leber: Zirrhose (Child A)
Latenz des Auftretens von Komplikationen der Leberzirrhose Gines et al., Hepatology 7,1:122-128, (1987)
Krampfadern der Speiseröhre Die durchschnittliche Lebenserwartung Ösophagusvarizen bei Leberzirrhose im Stadium Child C beträgt 6 Monate Ösophagusvarizenblutung
Dauerhafte Beendigung der Virusreplikation (SVR) bei chronischer Hep. C in Abhängigkeit von der Therapie Unbehandelt 0% IFN-a, 24 Wo 6% IFN-a, 48 Wo 12-19% PEG-IFN-a, 48 Wo 25 % IFN-a + Ribavirin 43 % PEG-IFN-a + R 61% PEG-IFNA-a + R + PI 70-75 % % der Pat. Mit SVR nach TX
Therapie mit PEG-IFN + R + Telaprevir
E.B. 62 Jahre, männlich 1998: Transaminasen erhöht (gering) 2006: Diagnose der Hepatitis C, Genotyp Ib Histologie der Leber: Fibrose Stadium II 2007: Therapie mit PEG-Interferon + Ribavirin Abbruch wegen Non-Response 2011: Histologie der Leber: Zirrhose (Child A) 2012: Therapie mit PEG-IFN + R + Telaprevir Abbruch wegen Non-Response
Angriffspunkte neuer Arzneimittel gegen HCV Cornberg M et al: Internist 55: 390 400 (2014)
Höhere SVR Raten durch interferonfreie Therapie
E.B. 62 Jahre, männlich 1998: Transaminasen erhöht (gering) 2006: Diagnose der Hepatitis C, Genotyp Ib Histologie der Leber: Fibrose Stadium II 2007: Therapie mit PEG-Interferon + Ribavirin Abbruch wegen Non-Response 2011: Histologie der Leber: Zirrhose (Child A) 2012: Therapie mit PEG-IFN + R + Telaprevir Abbruch wegen Non-Response 2015: Therapie mit Ledipasvir/Sofosbuvir (Harvoni ) TX über 24 Wo. bis Mitte Aug. 2015: PCR neg. >8.Wo. PCR negativ seitdem: SVR
Differentialtherapeutische Entscheidung ist komplex Wichtige Determinanten der Entscheidung: Genotyp des Hepatitis C Virus Vorliegen / Nicht-Vorliegen einer Leberzirrhose (oder Fibrose) Therapie-naiv / erfolglos vorbehandelt Indikation des Arzneimittels gemäß Zulassung Beurteilung der Wirtschaftlichkeit durch den GBA (frühe Nutzenbewertung) Leitlinien der Fachgesellschaft (DGVS)
Zirrhose? Nicht-invasive Beurteilung der Leberstruktur 25 à65 mm 3 cm 3 Transiente Elastografie (Fibroscan )
Es resultieren komplexe Therapieauswahl-Algorithmen
Wichtig ist die Beurteilung des Zusatznutzens durch GBA
Eigentlich ist damit alles genau geregelt..
Auch aus ökonomischen Gründen ist es wichtig, die richtige Entscheidung zu treffen
Hepatitis B W.L, 54 Jahre (männlich) HBsAg positiv HBeAg positiv HBV DNA 10.000 U/ml GOT 122 GPT 145 Histologie: Fibrose Std.1 D.M. 22 Jahre (männlich) HBsAg positiv HBeAg negativ HBV DNA 20 U/ml GOT 24 GPT 32 Histologie: Fibro-Scan 4,5??
Hepatitis B: Klinischer Verlauf
Bedeutung der Viruslast für das HCC Risiko Prospektive Kohortenstudie, 41.779 Pat.Jahre, mittleres Follow-Up 11,4 J. Chen CJ et al. JAMA 2006
Behandlungsindikation der chronischen Hepatitis B
Die Indikations-Abwägung ist komplex
Hepatitis B W.L, 54 Jahre (männlich) HBsAg positiv HBeAg positiv HBV DNA 10.000 U/ml GOT 122 GPT 145 Histologie: Fibrose Std.1 D.M. 22 Jahre (männlich) HBsAg positiv HBeAg negativ HBV DNA 20 U/ml GOT 24 GPT 32 Histologie: Fibro-Scan 4,5 IFN-freie Therapie Keine Therapie
Interferon oder Nukleosid / Nukleotid Analoga?
- Wirksamkeit - Resistenzbarriere - Verträglichkeit - Preis Unterschiede zwischen den interferonfreien Therapien
58jähriger Patient (männlich) 1997: Diagnose einer Hep.B, GOT/GPT normal hohe Viruslast 2000: Therapie mit IFN 3x5.000 IE/Wo.: erfolglos 2001: Therapie mit Lamivudin: HBV DNA negativ 2007: Auslassversuch: - HBV DNA 239.900 IU/l - GOT 64 U/l, GPT 163 U/l 2007: Wiederbeginn Lamivudin TX: HBV DNA negativhb 122014: HBsAg Antikörper positiv (niedrigtitrig) 12015: Lam abgesetzt: HBV DNA negativ
Wichtig für die Praxis: Risiko der Reaktivierung Das Hepatitis B Virus verbleibt im Hepatozyten, kontrolliert durch das Immunsystem
Reaktivierung der Hepatitis B unter Immunsuppression Behandlung Status Reaktivierung Referenz Chemotherapie HBsAg+ 0%-13% Rituximab HbsAg+ 27-80% Rituximab HbSAg- 3%-25% Tocilizumab HbSAg- 11% (2/18) Abatacept HbSAg+ 100% (10/10) Empfehlung: HBsAg+ Virustatika vor bdmard Beginn HBV DNA+ Virustatika vor bdmard Beginn Vassilopoulos D, 2013 Vassilopoulos D, 2011 Lu S, 2014 Nakamura J, 2014 Kim PS, 2012 TNFI RTX / ABA keine Prophylaxe, wenn HBV DNA neg. Prophylaxe auch bei HBV DNA neg. De Nard F, World J Hepatol 2015 Hwang JP, Nature Reviews Gastroenterology 2014
Jetzt ist es an der Zeit, dass Sie etwas für Sich tun..
Was können Sie tun, um Ihr Risiko von Leberzirrhose und HCC zu verringern?
Tun Sie etwas für Ihre Leber.. Selbstmedikation
.. durch mehr als eine Studie belegt Coffee, alcohol and other beverages in relation to cirrhosis mortality: the Singapore Chinese Health Study. Goh GB et al. - Hepatology 2014 Compared to non-daily coffee drinkers, those who drank two or more cups per day had a 66% reduction in mortality risk (hazard ratio [HR] = 0.34, 95% confidence interval [CI] = 0.14-0.81). Consumption of coffee associated with reduced risk of liver cancer: a meta-analysis. Sang LX et al., BMC Gastroenterology 2013 The summary odds ratio (OR) for high vs no/almost never drinkers was 0.50 (95% confidence interval (CI): 0.42-0.59), with no significant heterogeneity across studies Increased caffeine consumption is associated with reduced hepatic fibrosis. Modi AA et al. - Hepatology 2010 caffeine consumption, particularly from regular coffee, above a threshold of approximately 2 coffee-cup equivalents per day, was associated with less severe hepatic fibrosis in patients with Hepatitis C (odds ratio [OR], 0.33; 95% confidence interval [CI], 0.14-0.80; P = 0.015)