Diabetische Nephropathie: Ein Update 2014 Priv. Doz. Dr. med. K.A. Brensing Gesundheitsforum Bonn - Diabetes mellitus Bonn, den 26.03.2014
Neue Stadien-Einteilung jeder (!) chronischen Nephropathie: (2004; Kidney Foundation, USA) Stadien GFR Pat. (Mill) Konsequenz (CKD) (ml/min) (USA 2004) Stad. 1 > 90 24-35 Risiko meiden Stad. 2 > 60 90 12-18 eng Verlauf Stad. 3 > 30-60 8,1 Hoch-Risiko Stad. 4 > 15-30 0,43 Plan: HD/PD Stad. 5 < 15 0,33 HD/PD, NTx
Neue Stadien-Einteilung jeder (!) chronischen Nephropathie: (2004; Kidney Foundation, USA) Stadien GFR Pat. (Mill) Konsequenz (CKD) (ml/min) (USA 2004) Stad. 1 > 90 unklar Risiko meiden Stad. 2 > 60 90 unklar eng Verlauf Stad. 3 > 30-60 8,1 Hoch-Risiko Stad. 4 > 15-30 0,43 Plan: HD/PD Stad. 5 < 15 0,33 HD/PD, NTx
N=22634 Weiner DE, et al., JASN 2004;15:1307-15
[%] Niereninsuffiziente Patienten werden nach Herzinfarkt schlechter behandelt als Nierengesunde Wright RS et al., Ann Intern Med 2002; 137: 563 100 80 n = 3106, Infarkt 1988-2000 Niereninsuffizienz Stadium: 60 40 20 0 ACE Hemmer ß-Blocker ASS Nitrate I (GFR nl) II (60-90) III (30-60) IV (15-30) V (<15) Gleichsinniges Ergebnis in 130.099 Patienten mit Infarkt 1994/95 Shlipak MG et al., Ann Intern Med 2002; 137: 555
Diabetische Nephropathie: Kasuistik (1) Anamnese: Mann; 55 Jahre Diabetes mellitus Typ 2 seit 5 Jahren Diät + orale Antidiabetika Hypertonie seit 3 Jahren Raucher: 10-20 Zig./Tag Befund: BMI: 31 (Kg/m2) RR: 145-155 / 90-95 mmhg Labor: HbA1c: 8-9 % Kreatinin: 2,3-2,5 mg/dl Proteinurie: 2,5-3,0 g/tag Diagnose: diabetische Nephropathie Stad. IV
Diabetische Nephropathie: Kasuistik (2) Prognose: >75% terminales Nierenversagen in 3-5 Jahren Mortalitätsrisiko unter Nierenersatz-Therapie: 2-3 Jahren: 30-50% 4-5 Jahren: 70-90% Achtung: Hochrisiko-Patient!!
Im Vergleich zu einer Normalbevölkerung ist die Mortalität von Dialysepatienten dramatisch erhöht USRDS
DN: - Epidemiologie (1) - I. Diabetes mellitus: Prävalenz: Deutschland: 5-8% 4-6 Millionen Diabetiker Typ 1 DM: 10-20% Typ 2 DM: 80-90% Inzidenz: ansteigend mit Alter (Typ 2) II. Diabetische Nephropathie: Prävalenz: unklar, ca. 30-35% der Diabetiker Typ 1 DM: 35-40% Inzidenz: Typ 2 DM: 20-30% ansteigend mit Dauer des Diabetes mellitus Fazit: Drittel erleidet eine diabetische Nephropathie Genetische Disposition wirksam!!
Diabetische Nephropathie: Allgemeine Pathogenese (1): Diabetische Stoffwechsellage = Hyperglykämie Risiko/Klinik Koma diabetische Nephropathie Mikroangiopathie diabetische Retinopathie + diabetische. Neuropathie Makroangiopathie KHK (AP/Infarkt) CVI (TIA/Apoplex) pavk (Schmerz/Gangrän) Infektneigung (Bakterien/Pilze) Wundheilungsstörung Haut- u. Wundinfektion Harnwege/Blase Schleimhäute
Diabetische Nephropathie: Pathogenese (2): Diabetes-Typ Hauptrisiken Klinik/Verlauf Typ 1 DM 1. Koma klarer Beginn = Insulin-Mangel junges Alter wenig Komorbidität 2.Mikroangiopathie hohe Analogie zu Retinopathie (90%) -------------------------------------------------------------------------------------------- Typ 2 DM 1.Makroangiopathie lange stumme Phase = Insulin-Resistenz - Metabol. Syndrom - Hypertonie Retinopathie (ca. 50%) - Hyperlipidämie renale Komorbidität 2. Mikroangiopathie (25-30% in Biospien)
Diabetische Nephropathie: Pathogenese (2): Diabetes-Typ Hauptrisiken Klinik/Verlauf Typ 1 DM 1. Koma klarer Beginn = Insulin-Mangel junges Alter wenig Komorbidität 2.Mikroangiopathie hohe Analogie zu Retinopathie (90%) -------------------------------------------------------------------------------------------- Typ 2 DM 1.Makroangiopathie lange stumme Phase = Insulin-Resistenz - Metabol. Syndrom - Hypertonie Retinopathie (ca. 50%) - Hyperlipidämie renale Komorbidität 2. Mikroangiopathie (25-30% in Biospien)
Diabetische Nephropathie: Zusammenfassung zur Pathogenese Diabetische Nephropathie Klinik/Verlauf 1. Mikroangiopathie meist parallel mit diabetischer Retinopathie 2. Glomerulopathie Differential-Diagnose: - Proteinurie - GFR-Verlust
Diabetische Nephropathie: - Differential-Diagnose - DD: Diabetes mellitus bekannt (oder neu) + GFR-Verlust und/oder Proteinurie Zusatz-Diagnosen (2004-2008): ANCA-pos. Vaskulitis Paraproteinämie Reflux-Nephropathie Hypothyreose Glomerulonephritis Toxisch-allergische Nephritis - Cyclophosphamid - MGUS, - Plasmozytom - Anti-Reflux-OP - TSH = 50, MAK positiv - MC-GN / membranöse GN - Biphosphonate, Proteos - NSAR + ACE-Hemmer, SSRI Cave: - Diabetes schützt nicht vor anderen Pathogenen - Atypischem Verlauf / Klinik Nephrologische Diagnostik, ggf. Nieren-Biopsie
Diabetische Nephropathie: Pathophysiologie / Pathologie (1) Änderung Glomerulopathie Klinik Hämodynamik Hyperperfusion stumm Hyperfiltration GFR erhöht Hypertrophie Struktur Mesangium Proteinurie Basalmembran - zunehmend Morbidität Hypertonie Epithelzellen Narbe Glomerulosklerose Nephron-Tod Tubulus-Atrophie GFR-Abfall Interstielle Fibrose Urämie/Tod
Diabetische Glomerulosklerose: Kimmelstiel-Wilson Basalmembran verdickt! Glomerulär + Tubulär
Diabetische Glomerulosklerose: Kimmelstiel-Wilson Klassisch bei Typ 1 DM
Diabetische Nephropathie: Pathophysiologie (1) Hyperglykämie = diabetische Stoffwechsellage starke Glykosylierung von Proteinen und Zellstrukturen (Advanced Glycation End-Products=AGE) Mikroangiopathie Funktionsstörung Narbe (u.a. im Glomerulum) Proteinurie 1. wenig Hochdruck: 2. stark Basalmembran 1. imtrarenal Sklerosierung (Glomerulum) der Nephrone 2. Systemische GFR-Abfall Hypertonie Urämie
Klinische Stadien der diabetischen NP: nach Mogensen 1983 (vereinfacht) GFR Proteinurie Hypertonie Pathologie Stadium: 1 erhöht normal normal Überfunktion Stadium: 2 erhöht normal normal Hypertrophie ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Stadium 3 normal normal normal Struktur-Schäden Krea <1.5 Mikroalbumin (Nachts: diastolisch) 30-300 mg/d Stadium 4 Krea >1.5 >300 mg/d hyperton Nephron-Narben Krea >4.0 bis 10 g/d (z.t. stark) ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Stadium 5 Krea >6.0 abnehmend stark hyperton Schrumpfnieren (=Organersatz) Urämie (>2.0 g/d) (oft Krisen)
Diabetische Nephropathie: beginnende Klinik = Stadium III Def.: Mikroalbuminurie: > 30-300 mg/tag (> 20-200 ug/min) Nur 30-40 % der Diabetiker entwickeln Mikroalbuminurie Marker der Endotheldysfunktion auch bei Hypertonie und hohem Alter für anderen Gefäßregionen (KHK, Gehirn) früher sensiber Marker, aber nicht spezifisch (Genetik!!) 3x positiver Mikral-Test ohne (über 2-3 Monaten) Stoffwechselentgleisung hypertensive Entgleisung dekomp. Herzinsuffizienz Infektion (Harn, Sepsis)
Diabetische Nephropathie: Typ 1 DM = Typ 2 DM Makroproteinurie > 300 mg/d Dialyse-Pflicht oder Kreatinin: > 6 mg/d
Klinische Stadien der diabetischen NP in Analogie zu anderen Gefäßregionen: Niere Herz Gehirn GFR: Proteinurie: NP-Stadium: 3 100% Mikroalbumin Ang. pect. TIA Funktionell ++++ ++ ++ ++ (= reversibel) +++ +++ +++ +++ ++ ++++ ++++ ++++ Krea<1.5 <0.3 g/d Instabile AP PRIND NP-Stadium: 4 Retention Makroproteinurie Struktur/Narbe Krea >1.5 0.3-1.0 g/d Infarkt Apoplex (= irreversibel) ++ ++ + Re-MI + Paresen +++ +++ + red. LVF + Epilepsie Krea >5.0 >4.0 g/d + PTCA / OP + Demenz NP-Stadium: 5 Organersatz Dialyse / PD Herz-Tx. bzw. Tod (= Lebensgefahr) Nierentransplantation
Cave: vaskuläre Nephropathie! 1. Nierenfunktionsstörung ist meist klinisch stumm, - quasi lautlos und schmerzlos!! 2. Verlauf ist initial (nur) im Labor gut erfaßbar: - Mikroalbuminurie = Angina pectoris, TIA - Kreatinin >1.5 mg/dl = Herzinfarkt, Apoplex 3. Persistierende Mikroalbuminurie ist bester Prädiktor für das Fortschreiten der Nephropathie: 80-90% Risiko für Typ1 + Typ 2 Diabetes mellitus
Diabetische Nephropathie: Typ 1 DM konventionelle vs. intensivierte Insulin-Therapie 1. Mikroalbuminurie-Rate: - 34% (p<0.04) mit intensivierter Insulin- Therapie über 10 Jahre 2. Makroproteinurie-Rate: gleich und gering (<5%)
Diabetische Nephropathie: Therapiestudien: RAAS-Hemmung (1) Studien-Patienten Endpunkte Resultate Typ 1 DM - Mikoalbuminurie Krea verdoppelt ACE-Hemmer - Krea < 1.5 mg oder >3.5 mg/dl besser als Placebo Captopril: - 40% NEJM, Lewis 1991 Typ 2 DM MikroalbuminurieAbfall (6-12 Monate) alle ACE besser Placebo!! MikroalbuminurieMakroproteinurie 3 Jahre vs. Placebo Hypertonie Lorsartan: -45% Irbesartan: -75% Makroproteinurie Dialyse/Krea>6 mg/dl Irbesartan: -25% + Krea < 3 mg/dl Tod Mortalität idem!! RENAL, IRMA, IDNT NEJM 2001
Diabetische Nephropathie: Studien zur kombinierten RAAS-Hemmung (2) Typ 2 DM: ACE-Hemmer + Sartane (AT-1 Ant.) A: Enalapril MikroalbuminurieC besser als A od. B B: Candesartan 6 Monate A = B C: Kombination CALM Studie 2001 (n=150) A: Ramipril 4-5 Jahre (56 Monate) B: Telmisartan Kardiovaskul. Morbidität ONTARGET-Studie C: Kombination (n=25.620) D: Placebo NEJM 2008; 358 Typ 2 DM: Mikroalbuminurie (>10 mg/d) und Risiko-Konstellation (z.b. Genetik, Familie)
ONTARGET Studie Primärprophylaxe bei CV Risiko-Pat. (>55 J): n=25.620 Follow-up: 4,5 Jahre Ramipril Telmisartan Ramipril (10 mg/d) (80 mg/d) +Telmisartan n=8576 n=8542 n=8502 PE: MACE 16,5% 16,7% 16,3% NS Angioödem 0,3% 0,1% p<0,001 Hypotension 1,7% 2,6% 4,8% p<0.001 Niereninsuff. 12,5% 13,4 14,5 p<0.04 egrf /Jahr -2,8-4,1-6,1 p<0,0001 Yusuf S et al. NEJM; 2008; 358: 1547-59 Mann JF et al. Lancet; 2008; 372: 547-53
ROADMAP Studie Typ 2 Diabetiker ohne Mikroproteinurie (=MA) n=4447 Follow-up: Median: 39 Mo.! Ziel RR: <130/<80 mmhg Olmesartan Placebo HR (CI) (40 mg/d; n=2160) (n=2139) (CI 95%) Target RR: 80% 71% p<0,01 PE: Onset MA: 8,2% 9,8% 0,77 (n=178) (n=210) (0,63-0,94) Time to MA +23% p=0.01 SE: double S-Kreat. 1% 1% NS CV-MACE: 3,6% 4,1% NS CV-Tod: 0,7% 0,1% p=0.01 CV-Tod (KHK n=1104) 2% 0,2% p=0,02 Haller H et al. NEJM; 2011; 364: 907-917
ROADMAP Studie Typ 2 Diabetiker ohne Mikroproteinurie (=MA) n=4447 Ziel RR: <130/<80 mmhg Fazit der Studie: 1.) Beginn diabetischen NP kann mit Olmesartan effektiv verhindert bzw. verzögert werden. 2.) S-Kreatinin Verdoppelung (2.renaler Endpunkt) ist identisch, also kein GFR Risiko unter Sartan! aber 3.) CV Todesfälle vorallem bei KHK Pat. sind signifikant höher wahrscheinlich RR Target zu tief!! Haller H et al. NEJM; 2011; 364: 907-917
Positive Effekte durch RAAS Hemmung als Mono-Therapie! Zusätzliche Ansätze 2014? einen anti-inflammatorischen Ansatz (u.a. Bardoxolon) und neue technische vaskuläre Interventionen (renale Denervation, PTA bei NAST)
BEACON Studie Typ 2 Diabetiker + NP CKD 4 (= 15-30 ml/min) n=2185 Follow-up: STOP! Median: 9 Monate! Bardoxolon Placebo HR (CI) (20 mg/d; n=1088) (n=1097) (CI 95%) PE: ESRD+CV-Tod: 69 69 NS ESRD: 43 51 NS CV-Tod: 27 19 NS Herzinsuffizienz: 96 55 1,83 (HF-Hospital od. HF-Tod) (1,32-2,55) p<0,001 de Zeeuw D. et al. NEJM; 2013; 369: 2492-2503
BEACON Studie Typ 2 Diabetiker + NP CKD 4 (= 15-30 ml/min) de Zeeuw D. et al. NEJM; 2013; 369: 2492-2503
BEACON Studie Typ 2 Diabetiker + NP CKD 4 (= 15-30 ml/min) de Zeeuw D. et al. NEJM; 2013; 369: 2492-2503
BEACON Studie Typ 2 Diabetiker + NP CKD 4 (= 15-30 ml/min) de Zeeuw D. et al. NEJM; 2013; 369: 2492-2503
CORAL Studie Drug + Stent vs. Drug Mono bei arterioskl. NAST n=947 Follow-up: 3,5 Jahre Prim.EP: Drug + Stent Drug Mono HR (95% CI) CV+renaler 161 169 0,94 Mortalität (0,76-1,17) ESRD 35,1% 38,8% Systol. RR -16,6-15,6 NS Cooper CJ et al. NEJM; 2014; 370: 13-22
CORAL Studie Stent + Drug vs. Drug Mono bei arteriosklerotischer NAST: Cooper CJ et al. NEJM; 2014; 370: 13-22
Diabetische Nephropathie: Therapie (1) - I. Normoglykämische Stoffwechsel-Führung: Gute Schulung und Insulin-Therapie anstreben Ziel: gut HbA1c < 7-8% Cave: optimal HbA1c < 6,5-7% Hypoglykämien bei fortgeschrittener NP und Alter II. Strikte Hochdruck-Senkung (wichtig, aber schwierig!): Basis: RAAS-Blockade (ACE-Hemmer und/oder AT-1 Blocker) - bei Mikroalbuminurie (>30 mg/d) auch bei Normotonie!! - bei Risiko-Konstellation?? + Diuretika - nach GFR zu dosieren + auf Proteinurie achten!!) + Ca-Antagonisten + Sympathikus-Blocker (ß-Blocker, zentraler Ansatz) + Alpha-Blocker und andere Vasodilatatoren Aktuelle RR-Ziele: gut <140 / 90 mmhg (ISH 2013) optimal <130 / 80 mmhg CAVE: bei KHK und TIA/Apoplex!!
Diabetische Nephropathie: Therapie (2) III. Meidung weiterer Nierenschäden: Medikamente: Rheuma/Schmerzmittel (NSAR), Aminogykoside etc. Röntgenkontrast: strengste Indikation, neue MRT-Angiotechniken, ggf. CO-2 Angiographie Infektionen z.b. Zähne, Füße, Harnwege + Blase (asymptomat.!) Hypovolämie z.b. Diarrhoe) IV. (Aggressive) Therapie aller kardio-vaskulären Risikofaktoren: Rauchen, Fettstoffwechsel: Bewegungsmangel LDL: <100 mg/dl; Triglyceride: <200 mg/dl Cave: ab GFR-Abfall < 50 ml/min (NP Stad. III-IV) nicht-klassische Risikofaktoren stärker relevant
Nicht-klassische Risikofaktoren bei Nephropathie mit GFR <50 ml/min: Störung: Therapie-Optionen: Phosphat und Calcium Diät, Orale Phosphatbinder (4-12 Tbl/d) Sek. Hyperparathyreodismus Vitamin D Präparate (aktives 1,25 OH Vit D) Metabolische Azidose Hyperkaliämie Orales NaCO3 (2-10 g/d) Diät, ggf. Austauscher-Harze (Hyperhomozysteinämie Vitamine: B6, B12, Folsäure) -------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Renale Anämie Eisengabe (oral, später auch IV!!) Erythropoetin-Faktoren (Ziel Hb 11-12 g/dl) Ödembildung Diuretika oft als Kombination aus Thiaziden und Schleifendiuretika, (selten Aldosteron) -------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Malnutrition spontane Nahrungsaufnahme sinkt schleichend Cave: keine Sulfonyl-Harnstoffe, Insulin-Bedarf sinkt
Diabetische Nephropathie: Therapie (3) NP-Stadium: IV-V V. Beachtung der nicht-klassischen Faktoren: VI. Rechtzeitige Beratung / Planung der Nierenersatz-Therapie: Soziale Aspekte: Familie und Beruf Shunt-OP, ggf. auch Katheter bei Herzinsuffizienz Hämodialyse, Peritoneal-Dialyse, Nierentransplantation VII. Frühzeitiger Beginn der Nierenersatz-Therapie: Bei GFR-Werten: <15-20 ml/min, um weitere Morbidität und Malnutrition zu vermeiden bis 3 Monate n. HD/PD Start: DM - Neueinstellung nötig!! Bisher schlechte Prognose bei Nierenersatz-Therapie: Mortalität in 2 Jahren ca. 40%, in 5 Jahren ca. 70-80%! u.a. verspätete Überweisung zum Nephrologen
Diabetische Nephropathie: Kasuistik (2) Prognose: >75% terminales Nierenversagen in 3-5 Jahren Mortalitätsrisiko unter Nierenersatz-Therapie: 2-3 Jahren: 40-50% 4-5 Jahren: 80-90% Achtung: Hochrisiko-Patient!!
Endorgan-Schäden in Deutschland durch Diabetes mellitus in 2002: alle 12 Min.: ein Apoplex alle 19 Min.: einherzinfarkt Makroangiopathie alle 19 Min.: eine Amputation ------------------------------------------------------------------------------- alle 60 Min.: alle 90 Min.: eine Dialysepflicht eine Erblindung Mikroangiopathie Liebl et al.; Exp Clin Endocrinol Diabetes 2002; 110: 13