MAGENKREBS Diagnose, Therapie, Nachsorge
Magenkrebs Häufigkeit: Inzidenz des Magenkarzinoms in den letzten 50 Jahren in den westlichen Industrienationen rückläufig aktuell Häufigkeit eines neudiagnostizierten Magenkarzinoms pro Jahr in Deutschland 25/100.000 für Männer und 10/100.000 für Frauen Altersgipfel in der 7. Lebensdekade In den letzten 20 Jahren Zunahme von Karzinomen der Kardia und des gastroösophagealen Überganges Ursache: Refluxkrankheit (Präkanzerose)
Magenkrebs Risikofaktoren, präkanzeröse Bedingungen: Hyperplastische Polypen: in Verbindung mit Magenkarzinomen werden in 2% synchron auftretende hyperplastische Polypen gefunden Peutz-Jeghers-Syndrom: gehäufte Manifestation maligner Tumore innerhalb und außerhalb des Gastrointestinaltrakts Vorausgegangene Magenresektion vom Typ Billroth II Chronisch atrophische Gastritis vom Perniziosatyp: Karzinomrisiko 3-4 mal höher Intestinale Metaplasie Infektion mit Helicobacter pylori: Karzinomrisiko um den Faktor 3,6-6 gesteigert, etwa 60% der Magenkarzinome werden durch HP-Infektionen induziert Alter Tabakrauchen, Alkohol Für das Adenokarzinom des distalen Ösophagus stellt die Refluxkrankheit die häufigste Ursache dar.
Histologie Die präoperativ im Biopsiematerial durchgeführte Laurén Klassifikation ist zusammen mit der Primärlokalisation entscheidend für das Ausmaß der Operation (Resektionsabstände) und damit für die Wahl des chirurgischen Verfahrens Über 90% aller malignen Tumoren sind Adenokarzinome, bei den restlichen Tumoren handelt es sich um Adenokarzinome, GIST Tumore und neuroendokrine Tumore Laurén-Klassifikation: Intestinaler Typ: 50% aller Magenkarzinome Makroskopisch oft ulzerierend, häufiger distal im Magen lokalisiert Relativ scharf zur Umgebung abgegrenzt, daher unter Umständen eingeschränkte Resektion möglich Diffuser Typ: 40% aller Magenkarzinome Öfter im Bereich der Kardia lokalisiert, Vorkommen häufiger bei jüngeren Menschen Schlechtere Prognose als Karzinome vom intestinalen Typ Histologisch diffuse Infiltration der Magenwand mit Tumorinvasion in makroskopisch unverdächtige Magenmukosa, daher in der Regel Gastrektomie
Histologie
Klassifikation TNM-Klassifikation TNM T1a T1b T2 T3 T4a T4b N1 N2 N3 N3a N3b M1 Magen Inv. der Lamina propria oder Muscularis mucosae Inv. der Submucosa Inv. der Muscularis propria Invasion der Subserosa Perforation der Serosa Invasion von Nachbarorganen Metastasen in 1-2 regionären Lk (von mindestens 15 Lk) - 3-6 regionäre Lk - 7 regionäre Lk - 7-15 regionäre Lk - 16 regionäre Lk Andere Lk- oder Fernmetastasen
Klassifikation Stadieneinteilung nach AJCC Stadien (AJCC) IA IB IIA IIB IIIA IIIB IIIC IV TNM T1N0 T1N1/T2N0 T1N2/T2N1/T3N0 T1N3/T2N2/T3N1/T4aN0 T2N3/T3N1/T4aN1 T3N3/T4aN2/T4bN0-1M0 T4aN3/T4bN2-3M0 Jedes T, jedes N, M1
Einteilung der Karzinome am ösophagogastralen Übergang (AEG) Typ 1: Adeno-Ca des distalen Ösophagus Typ 2: Adeno-Ca der Kardia Typ 3: Adeno-Ca distal der Kardia mit Infiltration des ösophagogastralen Übergangs
Klinik Symptomatik: Frühsymptome keine oder uncharakteristisch: dumpfe oder stechende Schmerzen, Foetor ex ore, Übelkeit, Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust, Dysphagie (AEG) Befallsmuster: Infiltration der Nachbarorgane (Pankreas, Leber, Milz), Peritonealkarzinose, Fernmetastasen in Leber, Lunge und Knochen, Ovarmetastasen ( Krukenberg-Tumoren )
Diagnostik Klinische Untersuchung (supraklavikuläre Lymphknotenvergrößerung, Aszites, intraabdomineller Tumor) Ösophagogastroduodenoskopie mit multiplen (5-10 Biopsien) Endosonographie (Tiefeninfiltration, Lymphknotenmetastasen) CT-Thorax/Abdomen (Metastasen, Beurteilung des lokoregionären Tumorwachstums vor Chemotherapie) Laparoskopie (zum Ausschluss einer Peritonealkarzinose, zur Beurteilung der Resektabilitätvor geplanter neoadjuvanter Therapie bei T3- Karzinomen und bei T2-Tumoren des diffusen Typs nach Laurén), die Laparoskopie gewinnt zunehmend an Bedeutung Tumormarker (CA 72-4, CA 19-9, CEA)
Magenfrühkarzinom Frühkarzinome (T1) des Gastrointestinaltraktes sind Tumore, die auf die Mukosa (T1m) und Submukosa (T1sm) beschränkt sind Von prognostischer Bedeutung ist, ob die Neoplasie auf die Mukosa beschränkt ist oder ob die Submukosa mitinfiltriert ist nach Einbruch des Tumors in die Submukosa in 20% der Fälle bereits Lymphknotenmetastasen diese Tumore sind für eine endoskopische Behandlung nicht geeignet, operative Therapie erforderlich High-risk-Kriterien für Frühkarzinome: Submukosa-Infiltration Typ III der japanischen Klassifikation (ulzerierter Tumor) Multifokales Karzinom Größe > 2 cm Geringer Differenzierungsgrad (G3) Lymphangiosis carcinomatosa (G1) Hämangiosis carcinomatosa (V1) Bei inkompletter endoskopischer Resektion, histologisch bestätigter Submukosainfiltration und Lokalrezidiv operativer Eingriff mit Lymphadenektomie
Magenfrühkarzinom-Therapiestrategie
Magenfrühkarzinom Endoskopische Mukosaresektion Endoskopische Resektion nach Unterspritzung der Läsion mit 0,9% NaCl Polster zwischen Tumor und Muscularis propria Abtragung mit einfacher Schlinge oder mit Hilfe einer Kappe Läsionen bis 20 mm Durchmesser können in einem Stück mit tumorfreien Rändern abgetragen werden, bei größeren Läsionen mehrteilige Abtragung Komplikationsrate niedrig: in 0,06 5% der Fälle Perforation, in bis zu 13% Blutungen Bei Piecemealtechnik erhöhtes Risiko für inkomplette Tumorentfernung und damit Anstieg des Rezidivrisikos
Magenfrühkarzinom Endoskopische submukosale Dissektion (ESD) Weiterentwicklung der EMR Ausgedehnte Unterspritzung der Tumorareale mit Hyaluronsäure oder NaCl, dann Abpräparation mittels spezieller Koagulations- oder Schneidinstrumente enbloc von der Muscularis propria Abtragung größerer Areale als bei EMR möglich, jedoch bislang noch mit einer höheren Komplikationsrate behaftet
Endoskopische submukosale Dissektion (ESD)
Endoskopische submukosale Dissektion (ESD)
Magenkarzinom-Therapiestrategie
Operatives Vorgehen Ziel: R0-Resektion des tumortragenden luminalen Anteils einschließlich des extragastralen Lymphabflussgebietes Resektionsausmaß abhängig von Lokalisation, Infiltrationstiefe und Wachstumstyp nach Laurén Subtotale Gastrektomie (4/5-Resektion): Magenkarzinom mit Lokalisation im unteren Magendrittel (bei Einhaltung des oralen Sicherheitsabstandes von 6 cm in situ) und histologisch intestinalem Typ Lymphknotendissektion der Kompartimente I und II sowie Resektion des Omentums en bloc Gastrektomie: Für alle übrigen Magenkarzinome totale Gastrektomie mit D2- Lymphadenektomie Methode der Wahl, Entfernung von mehr als 15 Lymphknoten in Europa chirurgischer Standard
Perioperative Chemotherapie des Magenkarzinoms: MAGIC-Studie Cunningham et al. 2006, New Engl. J. Med., 355, 11 Adenoca. des Magens Stad. II/III, WHO 0/1, altersunabhängig, Median 62 20% über 70 ECF: Epirubicin 50 mg/m2 d1 Cisplatin 60 mg/m2 d1 5-FU 200 mg/m2 kontin. i.v. d1-21 Alle 3 Wochen R a n d o m i s a t i o n n = 253 Resektion n = 250 3 Zyklen ECF Resektion 3 Zyklen ECF 74% Magenkarzinome 11% distale Ösophaguskarzinome 15% gastroösophagealer Übergang
MAGIC-Studie Perioperative Chemotherapie Pat. im Stadium II und höher ohne Metastasen, Randomisation zwischen alleiniger OP und 3 Zyklen einer präoperativen Chemotherapie mit ECF, OP und 3 Zyklen postoperativer Chemotherapie mit ECF Fazit: Perioperative Chemotherapie des nicht metastasierten Magenkarzinoms verbessert Resektionsrate und erhöht signifikant das progressionsfreie und Gesamtüberleben Perioperative Chemotherapie des operablen Magenkarzinoms der Stadien ut3, jedes un M0 wird als Teil eines multimodalen Behandlungskonzeptes empfohlen
REAL-2-Studie Nicht-Unterlegenheitsstudie Fazit: Capecitabin ist wirkungsgleich dem infusionalen 5-FU, möglicherweise sogar überlegen Oxaliplatin ist wirkungsäquivalent dem Cisplatin, aber weniger toxisch Wichtiger Vorteil von EOX gegenüber ECF ist neben der einfacheren Handhabung der mögliche Verzicht auf ein Portsystem
FLOT4-Studie Prüfung der Rolle von Docetaxel im perioperativen Setting bei kurativ intendiert behandelten Patienten Hintergrund: Hohe Ansprechraten einer Kombinationstherapie nach dem von der Studiengruppe entwickelten FLOT-Schema, sichere Anwendbarkeit dieser Therapie, im Vergleich zu DCF besseres Nebenwirkungsprofil Prüfung der Epirubicin basierten Dreifachkombination ECF (alternativ ECX) gegen die Docetaxel-basierte Dreifachkombination FLOT bei Patienten mit operablen aber lokal fortgeschrittenen Adenokarzinomen des Magens und des ösophagogastralen Übergangs
SWOG 9008/INT 0116-Studie: adjuvante Chemotherapie und Radiatio Reseziertes Karzinom im Magen oder am ösophagealen Übergang : Stadium IB-IV IV (MO) N=603 R A N D O M I S I E R U N G Beobachtung 5-FU/LV (MAYO) 5-FU/LV Radiatio 5-FU/LV 5-FU/LV (MAYO) 45 Gy Macdonald et al., NEJM 2001
SWOG-Studie Adjuvante Radio-/Chemotherapie Fazit: Adjuvante Radio-/Chemotherapie verlängert deutlich das rezidivfreie und das Gesamt-ÜL mit Ausnahme bei Frauen und bei histologisch diffusem Typ Aufgrund dieser Resultate wurde postoperative RTX/CTX in den USA zum Standard der Therapie des Magenkarzinoms erklärt Kritik: Nach europäischen Verhältnissen war in dieser Studie die chirurgische Radikalität hinsichtlich des Ausmaßes der Lymphadenektomie unzureichend (nur 10% der Pat. hatten eine D2-Resektion) Unkritische Übertragung der Ergebnisse auf Verhältnisse in Deutschland ist nicht erlaubt Aber: Bei einer Hochrisikokonstellation für ein Rezidiv, z.b. bei ausgedehntem Lymphknotenbefall, fehlender R0-Resektion, <D2-LK- Dissektion und/oder weniger als 25 entfernten LK, ist eine adjuvante Radio- /Chemotherapie eine sinnvolle Option Dann Chemotherapie aber nicht mehr mit dem toxischen Mayo-Clinic- Schema, sondern besser mit Xeloda
Fortgeschrittenes, metastasiertes Magenkarzinom HER2-Überexpression, ToGa-Studie HER2 Humaner epidermaler Wachstumsfaktor Rezeptor auf der Zelloberfläche wichtiger Mediator für das zelluläre Wachstum und dessen Differenzierung Bei 20 30% der Magenkarzinom Patienten Überexpression dieses Onkoproteins assoziiert mit einer erhöhten Tumoraggressivität und einer schlechteren Prognose Herceptin (Trastuzumab) ist ein rekombinanter humanisierter monoklonaler Antikörper, der spezifisch und mit hoher Affinität an den HER2 Rezeptor bindet Hemmung des Tumorwachstums Getestet wurde Cisplatin/5 FU oder Cisplatin/Capecitabin + Herceptin gegen alleinige CTX Fazit: Signifikante Verbesserung des medianen Gesamtüberlebens von CTX + Herceptin gegen alleinige CTX Aufgrund dieser Daten ist Herceptin seit Januar 2010 zur Erstlinientherapie des fortgeschrittenen Magenkarzinoms in der Kombination mit Platin/5 FU in Europa zugelassen
HER2 als Target
Metastasiertes Magenkarzinom Therapiestrategie unter Berücksichtigung des HER2- Status ja PS 0(1) PS 1;2 nein Erstlinie Zweitlinie Drittlinie
Palliative Chemotherapie versus Best SupportiveCare (BSC) Therapie Patienten (N) Überleben (Monate) Murad et al., 1993 FAMTX BSC 40 10 3 Scheithauer et al., 1995 ELF BSC 37 7.5 4 Pyrhonen et al., 1995 FEMTX BSC 36 12 3 Glimelius et al., 1997 ELF BSC 61 8 5
Stadienbezogene Therapiestrategie des Magenkarzinoms Stadium Stadium I Stadium II Stadium III Stadium IV Therapie Lokale Tumorexzision, wenn möglich endoskopisch, keine Lnn-Dissektion Präoperative Chemotherapie mit drei Zyklen ECF, alternativ EOX der FLOT. Gastrektomie mit D2-Lnn-Dissektion, bei distalem Sitz evtl. 4/5- Resektion. Postoperative Chemotherapie mit drei Zyklen wie präoperativ. Down-Staging durch neoadjuvante Chemotherapie mit 3x ECF oder ähnliches Schema. Sekundäre OP. Postoperativ adjuvante CTX wie präoperativ. Im Falle einer R1-Resktion und Unmöglichkeit einer Nachresektion postoperative Radio-/Chemotherapie entsprechend dem SWOG-Protokoll, aber mit zeitgemäßer CTX, z.b. Capecitabin/Cisplatin + RTX Palliative Behandlungsstrategie nach individuellen Gegebenheiten. Prinzipiell ist eine CTX indiziert. Vor Beginn HER2-Bestimmung aus dem Tumorgewebe. Bei Überexpression Erstlinientherapie mit PLF + Trastuzumab. Bei fehlender Überexpression CTX mit einem Schema der 3. Generation, z.b. PLF, EOX oder FLOT.
Nachsorge Es gibt keinen Nachweis, dass ein intensives Follow-up nach initialer Behandlung ein besseres Outcome bringt Empfehlung symptomorientierter Untersuchungen gezielte laborchemische und radiologische Untersuchungen bei Patienten mit konkretem V.a. Rezidiv Nach Abschluss der Behandlung Nachsorgeuntersuchungen in den ersten zwei Jahren in der Regel alle drei Monate, danach alle sechs Monate
Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!
Quellen R. Fuchs, D. Guggenberger, U. Neumann, C. Trautwein: GI-Tumore 2011, 10. Auflage Preiß, Dornoff, Hagmann, Schmieder: Ribosepharm, Taschenbuch Onkologie 2012/13 Atlas der gastroenterologischen Endoskopie, www.endoskopischer-atlas.de