Update Epilepsie und antikonvulsive Therapie Priv.-Doz. Dr. med. N. Melzer Department für Neurologie Westfälische Wilhelms-Universität Münster
Interessenkonflikte Der Inhalt des folgenden Vortrages ist Ergebnis des Bemühens um größtmögliche Objektivität und Unabhängigkeit. Als Referent weise ich darauf hin, dass es persönliche Verbindungen zu Unternehmen gibt, deren Produkte im Kontext des folgenden Vortrages von Interesse sind. Dabei handelt es sich um die folgenden Unternehmen und Verbindungen: Mitglied wissenschaftlicher Expertengremien/Steering Committees Honorar für Vorträge und Reiseunterstützung Beraterhonorare - - Biogen Idec, GlaxoSmith Kline, Teva, Novartis Pharma, Bayer Healthcare, Diamed, Fresenius Medical Care Forschungsförderung Diamed, Fresenius Medical Care 2
Die neue Definition der Epilepsien Wenigstens 2 unprovozierte Anfälle; Abstand: > 24 Std. 1 unprovozierter Anfall und die Wahrscheinlichkeit weiterer Anfälle (wenigstens 60%) entsprechend der nach 2 Anfällen Diagnose eines Epilepsiesyndroms Eine Epilepsie gilt als geheilt unter folgenden Bedingungen: altersabhängiges Epilepsiesyndrom (älter) 10 Jahre anfallsfrei 5 Jahre anfallsfrei ohne Medikation Fisher et al., ILEA-Com.; Epilepsia, 2014; LL 2016
Die neue Definition der Epilepsien - Probleme 2 unprovozierte Anfälle... Anfallserfassung 1. unprovozierter Anfall und die Wahrscheinlichkeit weiterer Anfälle (wenigstens 60%)... Evidenz und Abhängigkeit von der Diagnostik Eine Epilepsie gilt als geheilt... Unter Therapie keine Evidenz Absetzen ohne Evidenz Fisher et al., ILEA-Com.; Epilepsia, 2014
Befunde Von 220 Erwachsenen mit einem Index-Anfall, der zur Vorstellung führte, hatten 41% entweder 1 oder mehrere vorangegangene Ergeignisse und die Hälfte davon hatte sogar > 5 vorangegangene Ereignisse. Die Verzögerung vom 1. Ereignis bis zur Vorstellung betrug > 4 Wochen bei 36%, > 6 Monte bei 21% und >2 Jahre bei 14% der Patienten, mit einer entsprechenden Verzögerung von Diagnose und Therapie. Diese Befunde legen nahe, dass kleine Anfälle in Studien zu neu beginnender Epilepsie unterrepräsentiert sind. Firkin et al.; Epilepsia (2015)
Definition und Klassifikation des Status epilepticus - Report der ILAE Task Force - Trinka et al. (2015) Epilepsia 56 (10): 1515 1523 7
Definition und Klassifikation des Status epilepticus - Report der ILAE Task Force - Kernpunkte Vorschlag einer neuen konzeptionellen Definition des Status epilepticus mit zwei operationalen Dimensionen (t1 and t2) Zeitpunkt t1 bezeichnet den Beginn einer Pharmakotherapie, Zeitpunkt t2 bezeichnet das wahrscheinliche Autreten von Langzeitfolgen. Die Task Force schlägt ebenfso eine neue Klasssifikation des SE vor, die im weiteren einen Rahmen bieten soll für die klinische Diagnose und therapeutische Ansätze im Einzelfall. Trinka et al. (2015) Epilepsia 56 (10): 1515 1523 8
Definition and Klassifikation des Status epilepticus - Operationale Dimensionen - Type of SE Operational dimension 1 Time (t 1 ) Operational dimension 2 Time (t 2 ) Tonic clonic SE 5 min 30 min Focal SE with impaired consciousness Absence status epilepticus 10 min >60 min 10 15 min Unknown t 1 : Prolongierter Anfall mit Übergang in einen Status epilepticus Beginn Pharmakotherapie. t 2 : Mögliches Auftreten von Langzeitfolgen inclusive neuronalem Zelltod, Veränderung neuronaler Netzwerke und funktionelle Defizite. Trinka et al. (2015) Epilepsia 56 (10): 1515 1523 9
Definition und Klassifikation des Status epilepticus - Klassifikation - Zur Klassifikation des SE werden die folgenden 4 Achsen vorgeschlagen: 1. Semiologie 2. Ätiologie 3. EEG Korrelate 4. Alter Trinka et al. (2015) Epilepsia 56 (10): 1515 1523 10
Definition und Klassifikation des Status epilepticus - Achse 4: Alter - Axis 4: Age 1. Neonatal (0 to 30 days). 2. Infancy (1 month to 2 years). 3. Childhood (> 2 to 12 years). 4. Adolescence and adulthood (> 12 to 59 years). 5. Elderly ( 60 years). Trinka et al. (2015) Epilepsia 56 (10): 1515 1523 11
Definition und Klassifikation des Status epilepticus - Neuigkeiten - Bewertung Sehr intelligente und hilfreiche Definition Grundlage für Vergleiche und Studien Keine Trinka et al. (2015) Epilepsia 56 (10): 1515 1523 12
Therapierefraktärer Status epilepticus Mortalität: 22% N= 130 (125) Gaspard et al. (2015) Neurology 85:1604 1613 13
Therapierefraktärer Status epilepticus Autoimmunencephalitis ist der am häufigsten identifizierbare Auslöser (ca. 40%) eines neu auftretenden therapierefraktären Status epilepticus. Ca. 50% bleiben kryptogener Natur. Gaspard et al. (2015) Neurology 85:1604 1613 14
Therapierefraktärer Status epilepticus Bewertung Äußerst wichtige Beobachtung mit therapeutischen Konsequenzen Retrospektive Analyse Keine Therapiedaten - nur Outcome eingeschränkte Evidence Gaspard et al. (2015) Neurology 85:1604 1613 15
Brivaracetam: Selektiver, hoch-affiner SV2A-Ligand - Präklinische Evidenz für hohe ZNS-Penetration und raschen Wirkungsbeginn - Nicolas et al. (2016) Epilepsia 57 (2): 201 209 16
Brivaracetam: Selektiver, hoch-affiner SV2A-Ligand - Zerebrale Konzentrationen von BRV und LEV nach einmaliger oraler Gabe - Nicolas et al. (2016) Epilepsia 57 (2): 201 209 17
Study N01358 Studien-Design 1,2,3 und Patientendemographie Patientendemographie 9 Anfälle/28 Tage (median) 4, Dauer der Epilepsie 23 Jahre 4 (Mittel), Gepoolte Studiendaten (N01252, N01253, N01358) ~80% der Patienten mit 2 begleitenden AEDs 2,3,4 ; 38,1% mit 5+ früheren AEDs* 5 ; Patienten mit einer Vortherapie mit LEV: 45,8% (Mittel); häufigste AEDs bei Baseline: 1 CBZ (41%), LTG (25%), VPA (21%), OXC (16%), TPM (14%), PHT (10%), LEV (10%) 1) Ryvlin P, et al. Epilepsia 2014;55:47 56; 2) Biton V, et al. Epilepsia 2014;55:57 66; 3) Klein P et al. Epilepsia 2015;56(12):1890-8; 4) Briviact Fachinformationen, Jan 2016; 5) Quarato PP et al. IEC 5-9 Sep 2015, poster p0851
50%-Responderrate (Vergleich zur Baseline) 100 Gepoolte Studiendaten (N01252, N01253, N01358) 80 50% Responderrate (%) 60 40 20 20,3 P=.00150 34,2 P<.00001 39,5 P=.00003 37,8 0 n=418 n=161 n=332 n=249 PBO BRV 50 BRV 100 mg/tag mg/tag BRV 200 mg/tag Quarato PP et al. IEC 5-9 Sep 2015, poster p0851 19
Anfallsfreiheitsrate (Vergleich zur Baseline) 15 Gepoolte Studiendaten (N01252, N01253, N01358) Anfallsfreiheitsrate (%) 10 5 0 0,5 2,5 5,1 Patienten galten nur dann als anfallsfrei, wenn das Anfallstagebuch während der Behandlungsphase täglich geführt und in diesem Zeitraum keine Anfälle dokumentiert wurden. Quarato PP et al. IEC 5-9 Sep 2015, poster p0851 20
Nebenwirkungen < 3% Gepoolte Studiendaten (N01252, N01253, N01358) Unerwünschtes Ereignis Plazebo (n=459) BRV 50 mg/tag (n=200) BRV 100 mg/tag (n=353) BRV 200 mg/tag (n=250) BRV gesamt (n=803) Somnolenz, % (n) 8,5 (39) 11,5 (23) 16,1 (57) 16,8 (42) 15,2 (122) Schwindel, % (n) 7,2 (33) 11,5 (23) 8,8 (31) 14,4 (36) 11,2 (90) Kopfschmerzen, % (n) 10,2 (47) 16,0 (32) 7,4 (26) 7,6 (19) 9,6 (77) Fatigue, % (n) 3,7 (17) 7,0 (14) 7,6 (27) 11,6 (29) 8,7 (70) Übelkeit, % (n) 2,4 (11) 4,0 (8) 4,2 (15) 3,6 (9) 4,0 (32) Nasopharyngitis, % (n) 3,1 (14) 3,0 (6) 3,4 (12) 3,6 (9) 3,4 (27) Gereiztheit, % (n) 1,1 (5) 5,0 (10) 2,5 (9) 2,8 (7) 3,2 (26) Quarato PP et al. IEC 5-9 Sep 2015, poster p0851 21
Brivaracetam Bewertung Weiterentwicklung einer sehr erfolgreichen Substanz Bessere Bindung, bessere und raschere Penetranz ins ZNS Ultrarasche Aufdosierung/Umsetzung von LEV Wenig Nebenwirkungen (?) Weniger psychiatrische Nebenwirkungen (?) Enzyminduktion mit wahrscheinlich geringen Ausmaßen Keine Studien außerhalb von UCB Praxiserfahrungen +/- Quarato PP et al. IEC 5-9 Sep 2015, poster p0851; Nicolas et al. (2016) Epilepsia 57 (2): 201 209 22
Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit! nico.melzer@ukmuenster.de