Neues und Altbewährtes in der Therapie der Glioblastome Christina Hofmann
Standardtherapie für Neuerkrankungen 1. Resektion/ Biopsie, post-operatives cmrt 2. Kombinierte Radiatio (54-60 Gy/ ED 1,8-2 Gy) / Chemotherapie mit Temozolamid (75mg/qm KOF/d) über 42 Tage begleitend: - wöchentliche BB- Kontrollen - monatliche Leber- und Nierenwertkontrollen - Pneumocystis-carinii-Prophylaxe: Cotrim forte 600mg, 2x/Woche - meist Steroidtherapie (4-8mg Dexamethason/d) 3. 4 Wochen Pause, anschließende cmrt-kontrolle
Standardtherapie für Neuerkrankungen 4. Start der Intervallchemotherapie mit Temozolamid 150-200mg/qm KOF an 5 aufeinanderfolgenden Tagen/ Monat (mind. 6 Zyklen) begleitend: - wöchentl. BB-, monatliche Leber- und Nierenwertkontollen - Steroide so wenig wie möglich - antikonvulsive Therapie falls nötig - alle 3 Monate cmrt- Kontollen
Prognosefaktoren 1. Junges Alter, guter Karnofsky- Index 2. Methylierungsgrad der MGMT- Promoters Wirkungsmechanismus des TMZ über Methylierung der O6-Position von Gunaninbasen der Tumor-DNA Reperaturenzym: O6-Methylguanin-DNA-Methyltransferase (MGMT) Bei 50% Expression von MGMT durch Promotermethylierung unterdrückt 3. IDH (Isocitratdehydrogenase)-Gen Mutationen im IDH1 (seltener IDH2) > 70% Grad II-III Gliome ca. 5% der GBM
Rezidivtherapie 1. Erneute/ dosisintensivierte TMZ- Chemotherapie A) Standardtherapie: 150-200mg/qm/d, Tag 1-5/28 B) One-week-on/one-week-off-Schema: 150mg/qm/d, Tag 1-7 und 15-21/28 C) 3 weeks on-/ one week off-schema: 75mg/qm/d, Tag 1-21/28 D) metronomisches Therapieschema: 40mg/d Tag 1-28
Rezidivtherapie mit TMZ Alle Rezidiv/ Progress unter laufender TMZ- Standardtherapie Rezidiv/ Progress im therapiefreien Intervall Anzahl der Patienten 47 19 28 mttp (Wochen) 20,4 17,9 21,3 Gesamtüberleben (Wochen) Progressionsfreies Überleben nach 6 Mon. (%) Radiologisches Ansprechen (%) 24,7 28,2 22,9 27,7 26,3 28,6 10 0 17 Wick A et al., 2009
2. Bevazizumab (Avastin ) Neue Therapien monoklonaler Antikörper mit spezifischer Bindung an vascular endothelial growth factor (VEGF) = Regulator der Angiogenese mit Überexpression im GBM Wirksamkeit: Colorectales Ca, nicht-kleinzelliges Bronchial-Ca, Mamma- und Nierenzell-Ca 1. 2007: erste Veröffentlichung Vredenburgh et al. 35 Pat.: Dosis BVZ 5-10 mg/kgkg plus Irinotecan alle 2-3 Wochen iv. bei Pat. mit GBM Rezidiv Ergebnisse: - Progressionsfreies Überleben nach 6 Mon.: 46% - (Partielle) bildmorphologische Ansprechrate: 57%
Bevazizumab 9/11 11/11
Bevazizumab BV (10mg/kgKG) alle 2 Wochen BV plus Irinotecan (125-340mg/qm KOF) alle 2 Wochen Patientenzahl 85 82 6 Mon. PFS (%) 42,6 50,3 Gesamtüberleben (Mon.) 9,2 8,7 Radiologisches Ansprechen (%) Nebenwirkungen 28,2 37,8 Müdigkeit (45%), Kopfschmerzen (37%), Hypertonus (30%) selten: Wundheilungsstörungen, Thrombosen, Blutungen >Grad III 46%, 5% Therapieabbruch Müdigkeit (75%), Diarrhoen (75%), Übelkeit (70%) selten: Neutropenien >Grad III 65%, bei 17% Therapieabbruch Friedmann et al., 2009
Rezidivtherapie 2. Cilengitide (Impetreve ) Pentapeptid und Inhibitor von αvβ3 und αvβ5 Intergrin Randomisierte Phase II- Studie beim GBM-Rezidiv Cilengitide 500mg (2x/Woche iv.) Cilengitide 2000mg (2x/Woche iv.) Patientenzahlen 41 40 6 Mon. PFS (%) 10 15 Gesamtüberleben (Mon.) 6,5 9,9 TTP (Wochen) 7,9 8,1 Radiologisches Ansprechen (%) 5 13 Nebenwirkungen Leichte Anämie (30%), Leukopenie (12%), Thrombopenie(15%) Leichte Anämie (15%), Leukopenie (23%), Thrombopenie (20%) Reardon et al., 2008
Phase I/II Studie mit Cilengitide und TMZ beim neu diagnostiziertem GBM Studiendesign: Standardtherapie TMZ plus Radiatio für 6 Wochen, gefolgt von Intervall TMZ-Therapie plus 2x wöchentlich Cilengitide (500mg) i.v. über den gesamten Zeitraum bis zum Progress oder bis 35 Wochen nach Therapiestart Alle Pat. mit MGMT- Promotor Methylierung Pat. ohne MGMT- Promotor Methylierung Anzahl der Patienten 52 23 22 Gesamtüberleben (Mon.) Progressionsfreies Überleben nach 6 Mon. (%) 16 23,2 13,1 69 91 41 Stupp et al., 2010
Ausblick AVAglio: Multizentrische, randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde, Phase III-Studie: BVZ plus TMZ und Strahlentherapie bei neu diagnotiziertem GBM vs. Standardtherapie alleine - Rekrutierung seit 8/10 - Geplant ca. 920 Pat. aus 140 Zentren weltweit - Primärer Endpunkt Gesamtüberleben und progressionsfreies Überleben CENRTIC: multizentrische, randomisierte, nicht verblindete Phase III- Studie: Cilengitide plus Standardtherapie (TMZ plus Radiation gefolgt von Intervall TMZ-Therapie) vs. Standardtherapie alleine beim neudiagnostiziertem GBM mit methyliertem MGMT-Status - Primärer Endpunkt: Gesamtüberleben