Hauptvorlesung Pädiatrie WS 01/02 Solide Tumoren des Binde- und Stützgewebes 1 von 37 Universität und Universitätsklinikum Münster Klinik und Poliklinik für Kinderheilkunde - Pädiatrische Hämatologie/Onkologie - Direktor: Univ.-Prof. Dr. med. H. Jürgens 25.01.2002 Dr. M. Paulussen
Solide Tumoren des Binde- und Stützgewebes Klinisches Fallbeispiel 2 von 37 18 J. Adoleszente: Schmerzen li. Hüfte 03/01 Nachts von Schmerzen geweckt Schwellung li. gluteal bemerkt 08/01 Rö: "Beckenschiefstand" Physiotherapie, manuelle Therapie,... keine Besserung CT Abdomen: Tumor li. gluteal, 16x12 cm 12/01
PE:, Molekularbiologie 4 von 37 Spindelzelltumor Monophasich High-Grade Vimentin-positiv aus: Ladanyi Cancer Res 2002
Auswertung der Befunde Diagnose: Synovialsarkom 5 von 37 Weichteiltumor, infiltratives Wachstum : Spindelzelliges Malignom, schlecht differenziert Vimentin positiv Molekularbiologie: t(x;18) (p11;q11) (SYT-SSX) Diagnose: Monophasisches fibröses Synovialsarkom
Solide Tumoren des Binde- und Stützgewebes 2. Klinisches Fallbeispiel 6 von 37 15 jähriger Junge, Schmerzen re. Oberschenkel Schmerzen auch in Ruhe (nachts) keine Bewegungseinschränkung im Knie "Zerrung" beim Fußball vor etwa 8 Wochen
Primäre Diagnostik 7 von 37 Anamnese Klinische Untersuchung Röntgen nativ in 2 Ebenen: Hüfte re. Oberschenkel bds. Knie re. proximaler Unterschenkel re.
Röntgen 8 von 37 Diaphysärer Tumor Periostabhebung (zirkulär) Massive Weichteilschwellung
Erweiterte Bildgebung 9 von 37 Skip- Metastasen? MRT: CT: Lagebeziehungen Cortikalisdestruktion Markraumbeteiligung Weichteilkomponente
Metastasensuche 10 von 37 99 m Tc Ganzkörper-Skelettszintigraphie (Drei-Phasen) CT Thorax (evtl. Knochenmarkpunktion)
Probeentnahme 11 von 37 Offene Biopsie Zugangsweg beachten: kontaminiert! in spätere Lokaltherapie einbeziehen! Histologische Untersuchungen: Standard-, Immunhistologie Molekulargenetik (Frischmaterial asservieren!) lokale Pathologie + Referenzinstitut
12 von 37 maligne Zellpopulation infiltratives Wachstumsmuster
13 von 37 maligne Zellpopulation infiltratives Wachstumsmuster klein-blau-rundzellig vereinzelte Mitosen PAS-positiv CD99/Mic2 positiv -/+ neuronale Differentiation (ES -> atyp. ES -> PNET)
Molekularbiologie 14 von 37 Translokation t(11;22)(q24;q12) (EWS-Fli1) De Alava 2000 J Clin Oncol 18:204-213
Auswertung der Befunde Diagnose: Ewing Tumor 16 von 37 Bildgebung: Diaphysärer Tumor, Weichteilkomponente, Periostabhebung : klein-blau-runzelliges Malignom PAS +, CD 99 (Mic-2) +, Cytokeratin -, LCA - NSE in einzelnen Tumorzellen positiv Molkularbiologie: t(11;22) EWS-Fli1 Typ 1 (7/6) Diagnose: Ewing-Tumor des rechten Femurs
Diagnose Ewing Tumor - und jetzt? 17 von 37 Notwendige weitere Diagnostik: ggf. KM-Punktion (Zytologie,, Mol.-) Organfunktionen vor Chemotherapie - Herz, Nieren, Leber, ggf. Lunge,... Registrieren bei Studienzentrale EURO-E.W.I.N.G. 99! 0251 835 7749, ewing@uni-muenster.de Chemotherapie Operation und/oder Radiatio
Juvenile Sarkome Übersicht 18 von 37 Knochensarkome Osteosarkom Ewing-Tumoren (ES, PNET) Malignes Fibröses Histiozytom Chondrosarkom Chordom Adamantinom Riesenzell-Tumor... Rhabdomyosarkom (RMS) - artige Weichteilsarkome embryonales RMS alveoläres RMS unklassifizierbares RMS EES, PNET Synovial-Sarkom undifferenzierte Sarkome Sonstige mesodermale Malignome Fibrosarkom, Fibromatose Neurofibrosarkom (malignes Schwannom) Liposarkom Malignes Mesenchymom Angiosarkom, Hämangioperizytom Leiomyosarkom Desmoplastic small-round-cell tumor Kaposi-Sarkom Klarzellsarkom (malignes Melanom des WG) Epitheloides Sarkom Maligner Rhabdoidtumor Dermatofibrosarcoma protuberans Juveniles Angiofibrom (Nasopharynx)...
Embryonale Herkunft 19 von 37 Eizelle Blastoderm Endoderm GI-Trakt, Lunge, etc. Mesoderm Ektoderm Haut, Hautanhangsgebilde Nervensystem Hämatopoiet. System GI-Trakt: Bindegewebe und glatte Muskulatur Pleura Schwann-Zellen Peritoneum (Neuroektoderm) Pericard Blutgefäße Knochen Skelettmuskel Bindegewebe Leukämien & Lymphome Viszeralsarkome Knochen- und Weichteilsarkome (nach Yang et al. Sarcomas of Soft Tissues in DeVita et al., Cancer Principles&Practice of Oncology, Lippincott, 1993) http://meweb.uni-muenster.de/institute/paedonco/lehre/solidetumoren
Juvenile Sarkome : Knochensarkome 20 von 37 Osteosarkom fast immer G3-Tumor histologisch charakteristisch: Osteoidbildung Subtypen: osteoblastisch, chondroblastisch, fibroblastisch,... Ewing-Tumor immer G3 klein-blau-rundzellig, +/- neuronale Differenzierung (ES/PNET) CD99/Mic2 positiv, > 90% Chromosom 22 Rearrangement (EWS-ets Genrearrangement) t(11;22)(q24;q12), EWS-Fli1 seltener andere, z.b. t(7;22), t(21;22)
Juvenile Sarkome : Weichteilsarkome 21 von 37 RMS fast immer G3-Tumor myogene Differenzierung Subtypen: alveolär, t(2;13) embryonal undifferenziert... Sonstige Sarkome histologische Differenzierung Grading unabdingbar: G1, G2, G3
Juvenile Sarkome Inzidenzen im Vergleich 22 von 37 10-12% der pädiatr. Malignome, ~1/100.000/a (nach Pizzo et al. in: DeVita, Hellman, Rosenberg: Cancer Principles & Practice of Oncology, 4th Ed., Lippincot2000)
Ewing-Tumoren Alters- und Geschlechtsverteilung 23 von 37 n 120 100 80 60 f 41% m 59% 40 20 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 Alter bei Diagnose (Jahre) (CESS / EICESS 5-2000)
Ewing-Tumoren Tumorlokalisationen 24 von 37 Lunge 10% Schädel 2,6 % Clavicula 1,3 % Skapula 4,8 % Rippen 12,6 % Sternum 0,4 % Wirbelsäule 7,9 % Becken 26,6 % Primärmetastasen Lu+Kno/ Kno/KM KM 10% 5% sonstige 1% Humerus 5,8 % Ulna 1,0 % Radius 0,9 % Hand 0,3 % Femur 15,9 % Fibula 7,6 % Tibia 9,1 % Keine Metas 74% Fuß 3,0 % (CESS / EICESS 5-2000)
Osteosarkome Alters- und Geschlechtsverteilung 25 von 37 Alter bei Diagnose (Jahre) Alter bei Diagnose (Jahre) 70 65 60 55 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 weibl. 41% männl. 59% -125-100 -75-50 -25 0 25 50 75 100 125 n männl. weibl. (COSS 2000, PD Dr.St. Bielack)
Osteosarkom Tumorlokalisationen 26 von 37 Schädel 0 % Clavicula 0,1 % Skapula 0,4 % Rippen 0,8 % Sternum 0 % Wirbelsäule 0,5 % Becken 4,5 % Knieregion: 76% Humerus 10,1 % Ulna 0,4 % Radius 1,0 % Hand <0,1 % Femur 49,7 % Fibula 5,6 % Tibia 26,5 % Fuß 0,4 % (COSS 2000, PD Dr.St. Bielack)
Rhabdomyosarkome Charakteristika 27 von 37 (CWS-Daten, Koscielniak 2000, J. Clin Oncol 17:3706)
Einteilung der Sarkome: Chemotherapie-Empfindlichkeit 28 von 37 Chemotherapie-empfindliche Ewing Tumor Osteosarkom Rhabsomyosarkome "günstige ": RMS-E, unklassifiziertes RMS "ungünstige : RMS-A; EES, PNET, Synovial-S., Undiff. S. Mäßig CT-empfindliche Non-RMS-artige MFH, Chondrosarkom G3, Klarzell-Sarkom, Leiomyo-Sarkom, Liposarkom, Alveolares WTS, Epitheloides Sarkom, maligner Rhabdoid-Tumor, malignes Mesenchymom, Vaskuläre Sarkome, Hämangio-Sarkom,... Nicht CT-empindliche Non-RMS-artige Fibrosarkom, Neurofibrosarkom, malignes Schwannom, mesenchymales Chondrosarkom,... Alle Low-Grade Sarkome
Therapie Beispiel Ewing Tumor 29 von 37 1921: Radioresponsivität, lokale Kontrolle >95% metastatische Rezidive < 5% Überlebende James Ewing 1921: Diffuse Endothelioma of Bone Proc N Y Pathol Soc 21:17-24 1967: Radioresponsivität, lokale Kontrolle >95% metastatische Rezidive < 5% Überlebende
Beispiel Ewing Tumor Bedeutung der Chemotherapie 30 von 37 Internationale Cooperative 1968: Hustu et al., J. Pediatr. 73:249. Treatment of Ewing's sarcoma with concurrent radiotherapy and chemotherapy Therapiestudien EURO-E.W.I.N.G.99 COSS CWS 2000: Prognose: ET 55% OS 60% RMS 40-70% (RMSA, RMSE)
Beispiel: Aktuelles Therapieprotokoll EURO-E.W.I.N.G. 99 31 von 37 R 1 VIDE x 6 L O K A L Randomisation VAI VAI VAC x 7 VAI x 7 R 2 R 3 VIDE x 6 T H E R A P I Randomisation VAI VAI VAI x 7 Bu-Mel? VIDE x 6 VAI HDT? E
Therapie Nebenwirkungen 32 von 37 Regelmäßig vorkommende: temporäre komplette Alopezie Nausea Blutungsgefahr Infektionsgefahr Möglicherweise auftretende, evtl. bleibende Funktionsstörungen von: Herz, Niere, Leber, ZNS, Innenohr,... " Die Therapie eines juvenilen Sarkoms gehört in die Hand eines spezialisierten Zentrums!
EURO-E.W.I.N.G. 99, COSS, CWS Prognostische Faktoren 33 von 37 Histologischer Typ Tumorlast (Stadium bei Diagnose) Chemotherapieresponse Lokaltherapieoptionen
Juvenile Sarkome Synopse des praktischen s (1) 34 von 37 WAS MANN SICH MERKEN SOLLTE... Anamnese & Untersuchung: Schmerz, Schwellung " Röntgen / Sono: Tumorverdacht " MRT / CT: Ausdehnung? " Verlegung in ein geeignetes Zentrum " Biopsie (Molekular-; Referenzinstitut!) " Registrieren bei Studienzentrale: EURO-E.W.I.N.G. 99 (Münster) COSS (Münster) CWS (Stuttgart)
Juvenile Sarkome Synopse des praktischen s (2) 35 von 37 WAS MANN SICH " Metastasensuche, spezifische Diagnostik " Organfunkionen vor Chemotherapie " Initiale ("neoadjuvante") Chemotherapie 10-15 Wochen MERKEN SOLLTE... " Lokaltherapie Operation (Ewing, Osteo, RMS) Radiatio (Ewing, RMS) Kombinationen (Ewing, RMS) " Adjuvante Chemotherapie ca. 20-25 Wochen
Juvenile Sarkome Zusammenfasssung 36 von 37 WAS MANN SICH MERKEN SOLLTE... Juvenile Sarkome sind selten, bösartig und - bei optimaler Therapie - heilbar