Retrospektive Analyse aortaler Parameter bei PatientInnen mit Marfan-Syndrom

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1 Diplomarbeit Retrospektive Analyse aortaler Parameter bei PatientInnen mit Marfan-Syndrom eingereicht von Cara Lavinia Shirin Rech zur Erlangung des akademischen Grades Doktor(in) der gesamten Heilkunde (Dr. med. univ.) an der Medizinischen Universität Graz ausgeführt an der Klinischen Abteilung für pädiatrische Kardiologie / Universitätsklinik für Kinder- und Jugendheilkunde Landeskrankenhaus Universitätsklinikum Graz unter der Anleitung von Ao. Univ. - Prof. Dr. Daniela Baumgartner Ao. Univ. - Prof. Dr. Martin Köstenberger Graz, am

2 Eidesstattliche Erklärung Ich erkläre ehrenwörtlich, dass ich die vorliegende Arbeit selbstständig und ohne fremde Hilfe verfasst habe, andere als die angegebenen Quellen nicht verwendet habe und die den benutzten Quellen wörtlich oder inhaltlich entnommenen Stellen als solche kenntlich gemacht habe. Graz, am Lavinia Rech eh i

3 Danksagungen Zuerst möchte ich mich bei Frau Prof. Baumgartner bedanken, für Ihre Geduld und überaus kompetente Betreuung dieser Arbeit. Auch wenn es für mich nicht immer einfach war diese Arbeit zu schreiben, so bin ich überzeugt durch Frau Prof. Baumgartner ein gutes Rüstzeug für das wissenschaftliche Arbeiten bekommen zu haben. Danke auch an meine Freunde, die mir stets geduldig zugehört haben und es verstanden haben, mich immer wieder zum Lernen und Weiterarbeiten zu motivieren. Der aller größte Dank gilt meiner Familie, allen voran meinen Eltern. Sie haben mich das Denken gelehrt. Und nicht nur, dass sie es möglich gemacht haben, dass ich sorgenfrei studieren konnte, sie haben mich auch durch alle Höhen und Tiefen begleitet. Auch bei der Anfertigung dieser Diplomarbeit haben sie mir mit Rat und Tat zur Seite gestanden. Danke ii

4 Zusammenfassung Hintergrund. Das Marfan-Syndrom (MFS) ist eine autosomal dominant erbliche Krankheit des Bindegewebes, die durch Mutationen im FBN-1 Gen verursacht wird, mit Symptomen im kardiovaskulären System, im Skelettapparat und an den Augen. Die Diagnose wird anhand der revidierten Genter Nosologie gestellt. Die Aortenwurzeldilatation kann zu lebensbedrohlichen Aortendissektionen und -rupturen führen. Das Rupturrisiko kann durch Blutdrucksenker und die prophylaktische Aortenwurzelersatzoperation gesenkt werden. Material & Methoden. Von 44 MFS-PatientInnen (Alter 18,1±11,0 Jahre), die zwischen 2004 und 2016 an der Univ.-Klinik für Pädiatrische Kardiologie der Medizinischen Universität Graz betreut wurden, schlossen wir PatientInnen mit Aortenwurzelersatzoperation (n=17) und schwangere Patientinnen (n=1) aus. Bei 26 PatientInnen mit klinisch eindeutigem MFS (bei 15 wurde eine FBN-1 Mutation nachgewiesen) wurden nicht invasive aortale Parameter bestimmt. Exemplarisch wurde der Verlauf der Aortenwandelastizität bei 10 PatientInnen untersucht. Als Kontrollgruppe dienten 104 PatientInnen der kinderkardiologischen Ambulanz, bei denen ein fragliches MFS ausgeschlossen werden konnte (Alter 13,1±5,8 Jahre). Ergebnisse. Bei den MFS-PatientInnen lag der enddiastolische Durchmesser des Bulbus aortae mit 32,7±7,1 mm signifikant über dem der Kontrollgruppe (24,9±4,9 mm, p < 0.05). Bezogen auf die KÖF war der Unterscheid ebenfalls deutlich (22,3±4,4 vs. 16,6±5,2 mm/m², p < 0.001). In der Aorta ascendens zeigte sich ebenfalls ein signifikanter Unterschied (16,3±3,2 vs. 14,0±4,4 mm/m² KÖF, p < 0.05). Die Aortenwurzeldurchmesser der MFS-PatientInnen korrelierten enger mit der KÖF (R² = 0,81) als in der Kontrollgruppe (R² = 0,57). Die Distensibilität der A.asc. lag mit 43,3±30,2 kpa -1 *10-3 (n=17) deutlich unter der einer altersgleichen publizierten gesunden Kontrollgruppe (61,1±25,8 kpa -1 *10-3, Baumgartner et al., JTCVS 2006) und die Distensibilität der A.desc. (n=19) leicht unter der einer Kontrollgruppe (60,4±27,2 kpa -1 *10-3 vs. 63,3±27,5 kpa -1 *10-3, ebd.). Der Stiffness Index β der A.asc. (n=17) lag höher als in einer Kontrollgruppe (5,9±3,0 vs. 3,6±1,3, ebd.) und der Stiffness Index β der A.desc. (n=19) war leicht erhöht (4,0±1,7 vs. 3,5±1,7; ebd.). iii

5 Schlussfolgerung. Die Durchmesser des Bulbus aortae und der A.asc. bezogen auf die KÖF stellen wichtige Verlaufsparameter für die Steuerung der medikamentösen Therapie und die Indikation zur prophylaktischen Aortenwurzelersatzoperation dar. Distensibilität und Stiffness Index β erlauben eine funktionelle Aortenwandbeurteilung zur individuellen Therapiesteuerung. Schlagwörter: Marfan-Syndrom, Distensibilität, Stiffness Index β, Echokardiographie iv

6 Abstract Background. The Marfan Syndrome (MFS) is an autosomal dominant hereditary disease of the connective tissue, caused by mutations of the FBN-1 gene, with symptoms in the cardiovascular system, the skeletal system and the eyes. The syndrome is classified by the revised Ghent Nosology. A potentially lethal complication is the dilatation of the aortic root and ascending aorta, which can result in a spontaneous vascular rupture. The disease is treated with antihypertensive medication and prophylactic aortic root replacement surgery. Methods. Between , 44 MFS-patients (18.1±11.0 years) were treated at the Department of Paediatric Cardiology in Graz. From these, 18 patients (17 with aortic root replacement surgery, 1 pregnant) were excluded. From 26 patients (15 with clear FBN-1 mutation) none-invasive aortic parameters were measured regularly. In 10 patients, aortic elasticity measurements were performed. The control group consisted of 104 patients (13.1±5.8 years) of the paediatric cardiology clinic in whom MFS was excluded. Results. Compared to the control group, the 26 MFS-patients showed significantly higher enddiastolic diameters of the bulbus aortae (32.7±7.1mm vs. 24.9±4.9mm;p<0.05). Taking the BSA into consideration, the difference was significant (22.3±4.4 vs. 16.6±5.2mm/m²;p<0.001), as well as in the ascending aorta (16.3±3.2 vs. 14.0±4.4mm/m²;p<0.05). In comparison to control group, the aortic root diameter of the patient group correlated more strongly with the BSA (R²=0.8 vs. R²=0.57). The distensibility of the ascending aorta was examined in 17 of 26 MFS-patients and showed to be lower than in a previously published age-appropriate healthy control group (43,3±30,2kPa -1 *10-3 vs. 61,1±25,8kPa -1 *10-3 ; Baumgartner et al., JTCVS:2006). In 19 patients, the distensibility of the descending aorta was slightly lower than in the previous control group (60.4±27.2kPa -1 *10-3 vs. 63.3±27.5kPa -1 *10-3 ). The stiffness-index-β of the ascending aorta was higher (5.9±3.0 vs. 3.6±1.3) and of the descending aorta slightly higher (4.0±1.7 vs. 3.5±1.7) than in the control collective. v

7 Conclusion. The diameters of the bulbus aortae and the ascending aorta related to the BSA can be regarded as important disease-progression parameters, crucial to therapy management, and to indicate prophylactic aortic root replacement surgery. Distensibility and stiffness-index-β allow functional examination of the aortic wall and individualization of therapy management. Keywords: Marfan-Syndrome, distensibility, stiffness-index-β, echocardiography vi

8 Inhaltsverzeichnis DANKSAGUNGEN... II ZUSAMMENFASSUNG... III ABSTRACT... V INHALTSVERZEICHNIS... VII GLOSSAR UND ABKÜRZUNGEN... IX ABBILDUNGEN... XI TABELLEN... XIII 1 EINLEITUNG ALLGEMEINE INFORMATIONEN Definition Inzidenz und Prävalenz Pathophysiologie des Marfan-Syndroms vor dem Hintergrund der Genetik KLINIK Diagnostik Klassifikationen des Marfan-Syndroms Klinische Untersuchungsmethoden des kardiovaskulären Systems Differentialdiagnosen Loeys-Dietz-Syndrome Ehlers-Danlos Syndrom Formenkreis Andere Fibrillinopathien Andere Differentialdiagnosen Kardiovaskuläre Therapie Medikamentöse Therapie Chirurgische Therapie Life-Style Änderungen Gentherapie Schwangerschaft und Marfan-Syndrom Prognose vii

9 2 MATERIAL UND METHODEN STUDIENDESIGN STUDIENKOLLEKTIV STATISTISCHE VERFAHREN UND DARSTELLUNGEN MERKMAL DER GRUPPE DER MFS-PATIENTINNEN ERGEBNISSE RESULTATE STUDIENKOLLEKTIV VERGLEICH MFS-PATIENTINNEN UND KONTROLLGRUPPE Altersverteilung Geschlechterverteilung Körperverhältnisse Aortale Parameter Vergleiche im Überblick VERGLEICHE INNERHALB DER GRUPPE DER MFS-PATIENTINNEN Vergleich Erstbesuch Letztbesuch Vergleich nach Geschlecht AORTENDISTENSIBILITÄT, STIFFNESS INDEX BETA UND CLUSTER-ANALYSE Distensibilität und Stiffness Index β Cluster-Analyse DISKUSSION VERGLEICH MFS-PATIENTINNEN MIT KONTROLLGRUPPE VERGLEICH INNERHALB DER GRUPPE DER MFS-PATIENTINNEN Vergleich Erstbesuch Letztbesuch Vergleich nach Geschlecht DISTENSIBILITÄT, STIFFNESS INDEX BETA UND CLUSTER-ANALYSE LIMITATIONEN CONCLUSIO LITERATURVERZEICHNIS ABBILDUNGS- UND TABELLENVERZEICHNIS viii

10 Glossar und Abkürzungen 2D cine SSFP two-dimensional cine steady-state free-precession 3D CE-MRA three-dimensional contrast-enhanced magnetic ressonance angiography 3D-nav SSFP three-dimensional-navigated steady-state free-precession A. asc. Aorta ascendens ACE Angiotensin-converting-Enzym ADAMTS10 A disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs 10 A. desc. Aorta descendens AOS Aneurysma-Osteoathritis-Syndrom AS/KL Verhältnis Armspannweite zu Körperlänge AT1-Antagonist Angiotensin-1-Antagonist BSA body surface area (Körperoberfläche) CHST14 Carbohydrate sulfotransferase 14 COL1A1 Collagen Type 1 alpha 1 chain COL1A2 Collagen Type 1 alpha 2 chain COL2A1 Collagen Type 2 alpha 1 chain COL3A1 Collagen Type 3 alpha 1 chain COL5A1 Collagen Type 5 alpha 1 chain COL5A2 Collagen Type 5 alpha 2 chain COL11A1 Collagen Type 11 alpha 1 chain COL11A2 Collagen Type 11 alpha 2 chain CT Computertomographie DSE Dermatan sulfate epimeraseprovided EDS Ehlers-Danlos-Syndrom EKG Elektrokardiogramm FBN-1 Fibrillin-1 FBN-2 Fibrillin-2 FTAAG Familial thoracic aortic aneurysm and dissection GenTEC National Registry of Genetically Triggered Thoracic Aortic Aneurysms and Cardiovascular Conditions ix

11 IE inner egde - to - inner edge KIS Klinikinformationssystem KÖF Körperoberfläche LA linkes Atrium LDS Loeys-Dietz-Syndrom LE leading edge - to - leading edge LV linker Ventrikel LVOT left ventricular outflow trakt M-Mode Motion Modulation MFS Marfan-Syndrom MINS Mitralinsuffizienz MMP-1 Matrix Metalloproteasen 1 mrna messenger Ribonucleinacid MRT Magnetresonanztomographie M ± SD mean ± standard deviation (Mittelwert ± Standardabweichung) n.s. nicht signifikant OL/UL Verhältnis von Oberlänge zu Unterlänge p Signifikanz PLOD procollagen-lysine,2-oxoglutarate 5-dioxygenase Q1 Q3 RR dia RR sys SKI erste Quartile dritte Quartile diastolischer Blutdruck systolischer Blutdruck SKI Proto-Oncogen SAD3 SMAD family member 3 snrna single nuclear Ribonucleinacid T2 BB T2-weighted Black Blood TGF- β transforming-growth-factor beta TGFBR 1 transforming growth factor beta receptor 1 TGFBR 2 transforming growth factor beta receptor 2 TTE transthorakale Echokardiographie x

12 Abbildungen Abbildung 1: 3-D Darstellung Fibrillin Abbildung 2: Steinberg/Murdoch Zeichen... 7 Abbildung 3: Schematische Darstellung LVOT... 9 Abbildung 4: TTE, parasternale lange Achse... 9 Abbildung 5: MRT, Ebene LVOT Abbildung 6: Nomogramme Aortenwurzeldurchmesser / Körperoberfläche Abbildung 7: Nomogramme für Z-Score des Aortenwurzeldurchmessers bezogen auf die Körperoberfläche Abbildung 8: Chirurgische Techniken Abbildung 9: Studienkollektiv Abbildung 10: MINS Abbildung 11: Verteilung Aortenwurzeldilatation bei MFS-PatientInnen und Kontrollgruppe Abbildung 12: Systemscore MFS Abbildung 13: Altersverteilung erster Besuch Abbildung 14: Erstbesuch Altersverteilung MFS-PatientInnen / Kontrollgruppe Abbildung 15: Geschlechterverteilung Abbildung 16: Oberlänge/Unterlänge bei MFS-PatientInnen / Kontrollgruppe Abbildung 17: Armspannweite/ Körperlänge bei MFS-PatientInnen / Kontrollgruppe Abbildung 18: Aortenwurzel und A.asc. bei MFS-PatientInnen / Kontrollgruppe Abbildung 19: Durchmesser Aortenwurzel und A.asc. bezogen auf Körperoberfläche bei MFS-PatientInnen / Kontrollgruppe Abbildung 20: Lineare Regression Aortenwurzeldurchmesser / Körperoberfläche bei MFS-PatientInnen / Kontrollgruppe Abbildung 21: Alter MFS-PatientInnen, Erst- und Letztbesuch Abbildung 22: Körpergröße MFS-PatientInnen, Erst- /Letztbesuch Abbildung 23: Körpergewicht MFS-PatientInnen, Erst- /Letztbesuch Abbildung 24: Körperoberfläche MFS-PatientInnen, Erst- / Letztbesuch Abbildung 25: Durchmesser Aortenwurzel und Aorta ascendens bei Erstbesuch und Letztbesuch Abbildung 26: Durchmesser Aortenwurzel und A.asc. bezogen auf die Körperoberfläche xi

13 Abbildung 27: Oberlänge/Unterlänge und Armspannweite/Körperlänge bei Erstbesuch und Letztbesuch Abbildung 28: Verlauf Mittelwert Aortenwurzel/KÖF mit/ohne Medikation Abbildung 29: Distensibilität A.asc. und A.desc Abbildung 30: Stiffness Index β A.asc. und A.desc Abbildung 31: Distensibilität erste Messung - zweite Messung A.asc. und A.desc Abbildung 32: Stiffness Index β erste Messung - zweite Messung A.asc. und A.desc Abbildung 33: Verlauf Distensibilität A.asc Abbildung 34:Verlauf Stiffness Index β A.asc Abbildung 35: Verlauf Distensibilität A.desc Abbildung 36: Verlauf Stiffness Index β A.desc Abbildung 37: Dendrogramm der Cluster xii

14 Tabellen Tabelle 1: Genter Nosologie... 5 Tabelle 2: Vergleich MFS-PatientInnen zur Kontrollgruppe Tabelle 3: Vergleich MFS-PatientInnen Erstbesuch - Letztbesuch Tabelle 4: Vergleich MFS-PatientInnen nach Geschlecht Tabelle 5: Vergleich Distensibilität und Stiffness-Index nach Geschlechtern Tabelle 6: Mittelwert und Standardabweichungen nach Cluster Tabelle 7: Cluster Geschlecht Tabelle 8: Cluster Mutationen Tabelle 9: Cluster Ektopia lentis Tabelle 10: Cluster Mitralklappenprolaps Tabelle 11: Cluster Myopie Tabelle 12: Cluster Thoraxdeformität Tabelle 13: Cluster Gesichtsmerkmale Tabelle 14: Cluster Handgelenkszeichen Tabelle 15: Cluster Striae Tabelle 16: Cluster Skoliose Tabelle 17: Cluster Oberlänge/Unterlänge Tabelle 18: Cluster Armspannweite/Körperlänge xiii

15 1 Einleitung 1.1 Allgemeine Informationen Definition Beim Marfan-Syndrom handelt es sich um eine autosomal dominante Krankheit des Bindegewebes. Diese führt zu einer Schwäche des Bindegewebes, von der vor allem das Skelett, das Auge und das kardiovaskuläre System betroffen sind Inzidenz und Prävalenz Eine dänische Studie aus dem Jahr 2015 gibt eine mediane Inzidenz für das MFS von 0,19/ Einwohner an (1). Die meisten Publikationen zur Prävalenz des Marfan-Syndroms beziehen sich auf die Klassifikationen vor der revidierten Genter Nosologie (1). Zu ihnen gehört eine Publikation aus Nordirland, die eine Prävalenz der dortigen Bevölkerung von 1,5/ Einwohner angab (2). Eine weitere aus China gab eine deutlich höhere Prävalenz mit 17,2/ an (3). Eine schottische Publikation bewegt sich zwischen diesen beiden Darstellungen mit 6,8 / Einwohner (4). Eine dänische Studie gab im Jahr 1997 eine Prävalenz von 4,6/ Einwohner an (5). Eine groß angelegte Studie in China, die von 2000 bis 2012 lief und die jeweils geltende Nosologie zugrunde legte, erbrachte eine Prävalenz von 10,2 / Einwohner (6). Die Dänen gaben die erste Prävalenzstudie nur nach der revidierten Genter Nosologie heraus. Dabei stellten sie eine maximale Prävalenz von 6,5/ Einwohnern zum Jahresende 2014 fest (1). 1

16 1.1.3 Pathophysiologie des Marfan-Syndroms vor dem Hintergrund der Genetik Das MFS wird durch eine Mutation im FBN-1 Gen auf dem langen Arm des Chromosom 15 ausgelöst, welches Basenpaare mit 66 Exons umfasst (7 9). Bis August 2016 wurden in "The universal FBN1-Mutations Database" 1847 unterschiedliche Genmutationen und 1096 Proteinvarianten für dieses Gen beschrieben (10). Das FBN-1 Gen kodiert für ein Protein namens Fibrillin-1 (Abbildung 1), ein Glykoprotein, welches unter anderem Calcium bindet. Es bildet einen wichtigen Teil der nm Mikrofibrillen im extrazellulären Bindegewebe (11). Das Calcium hat dabei eine stabilisierende Wirkung auf die Mikrofibrillen (12). Es schützt zudem vor der Proteolyse und fördert die Interaktion mit anderen zellulären Komponenten (13). Abbildung 1: 3-D Darstellung Fibrillin-1 Wir unterscheiden verschiedene Arten von Mutationen, die Genommutationen, die Chromosomenmutationen sowie die Genmutationen. Beim MFS handelt es sich um Genmutationen. Diese lassen sich wiederum in verschiedene Mutationsarten unterscheiden, Punktmutationen, Mutationen im Kilobasen- bzw. im Megabasenbereich, Inversionen und dynamische Mutationen. Bei den Punktmutationen kann es zu einem Austausch eines Nukleotides gegen ein anderes kommen, Substitution genannt. Es kann aber auch ein Nukleotid verloren gehen, Deletion genannt oder ein Nukleotid kommt zusätzlich dazu, Insertion genannt. Eine Substitution kann verschiedene Folgen haben. Es kann zu einer stillen Mutation führen, die keine Auswirkung hat, da das neue Nukleotidtriplet für dieselbe 2

17 Aminosäure kodiert. Es kann zu einer Missense-Mutation kommen, bei der das neue Triplet für eine andere Aminosäure kodiert. Bei einer Nonsense-Mutation kodiert das neue Triplet für ein Stop-Codon. Durch eine Deletion oder Insertion kann es zu einer Frameshift- Mutation kommen. Dabei verschiebt sich der gesamte Leseraster, häufig kommt es zu einem frühzeitigen Stop-Codon. Punktmutationen können auch in den für die Transkription benötigten funktionellen Bereichen auftreten. Dazu zählen die Promotor-Region, Spleiß- Sequenzen, Polyadenylierungssequenzen oder die Cap-Site-Sequenz. Eine Mutation in einer Promotorsequenz kann dazu führen, dass es zu keiner Transkription kommt. Eine Mutation in einer Spleiß-Sequenz kann zu einem fehlerhaften bzw. fehlenden Spleißing führen. Mutationen in der Polyadenylierungssequenz oder in der Cap-Site-Sequenz können zu einer instabilen mrna führen, die noch vor der Translation abgebaut wird (14). Robinson et al. betrachteten 2002 die Verteilung der bis dahin bekannten 337 Mutationen für das FBN1. Dabei zeigte sich, dass 65% dieser Mutationen zu Missense-Mutationen führten, 20% zu einem vorzeitigen Stop-Codon und 12% zu einer Spleiß-Mutation (15). Die verschiedenen Mutationen auf genetischer Ebene führen zu verschiedenen phänotypischen Erscheinungen. Beim MFS sind besonders zwei Genotyp-Phänotyp- Korrelationen im Hinblick auf medikamentöse Therapien interessant. Das sind die Mutationen, die sich unter dem Begriff der dominant negativen Mutationen zusammenschließen lassen und diejenigen, die unter den Begriff der haploinsuffizienten Mutationen fallen. Bei einer dominant negativen Mutation hebt das mutierte Genprodukt die Wirkung eines gesunden Genproduktes des zweiten Allels auf. Bei einer haploinsuffizienten Mutation entsteht ein funktionsfähiges Genprodukt, jedoch ist seine Funktion nicht ausreichend (14,16). Bei den Mutationen kann es zu Störung in den Bindungsbereichen, in denen das Fibrillin-1 mit anderen Komponenten interagiert, kommen. Eine Störung an der Calcium- Bindungsstelle führt dazu, dass seine schützende Eigenschaft wegfällt und es zur Proteolyse kommt (17,18). Die Proteolyse erfolgt durch die Matrix Metalloproteasen 1 (MMP-1). Eine Studie aus dem Jahr 2006 von Booms et al. zeigte, dass eine Mutation auch Auswirkungen auf die MMP-1 haben kann. Entsteht bei der Mutation ein Fibrillin-1-Fragment, das für die Aminosäurenfolge Glutamat-Glycin-Phenylalanin-Glutamat-Prolin-Glycin kodiert, kommt es zu einer Steigerung um mehr als das Neunfache des normalen Niveaus von MMP-1, was wiederum den Abbau verstärkt (19). 3

18 Diese Unterschiede führen auch zu den verschiedenen phänotypischen Erscheinungen des Marfan-Syndroms. Zudem werden immer wieder neue Mutationen des FBN-1 Gens entdeckt, wie kürzlich (Juli 2016) in China veröffentlicht (20). Fibrillin-1 hat zudem einen regulatorischen Effekt auf TGF-β, ein Protein mit mehreren Funktionen (21). Es wirkt antiproliferativ, ist an der Zellmigration beteiligt, ist immunsuppressiv und ist am Remodeling der extrazellulären Matrix beteiligt (22). Zudem ist es ein wichtiger Signalstoff für Gewebewachstum und Morphogenese in der embryonalen Entwicklung (23). 1.2 Klinik Diagnostik Klassifikationen des Marfan-Syndroms Im Jahr 1896 beschrieb Antoine Marfan erstmals eine angeboren skelettale Veränderung der Extremitäten mit langen Fingern und einem asthenischen Habitus. Er nannte diesen Symptomenkomplex Dolichostenomelie (24). Später wurden die langen Finger als Arachnodaktylie (Spinnenfinger) bekannt. Der von A. Marfan beschriebene Fall wurde dann von F. Hecht und R. Beals als kongenitale kontrakturelle Arachnodaktylie bezeichnet (25). Das Symptom der Ektopia lentis in Zusammenhang mit Arachnodaktylie wurde erstmals von F. Börger im Jahr 1914 beschrieben (26). H. Weve war 1931 der Erste, der das Syndrom nach Antoine Marfan benannte. Zudem beschrieb er, dass die Krankheit vom mesenchymalen Gewebe ausgehe, woraufhin er sie als Dystrophia mesodermalis congenita, typus Marfanis bezeichnete (27). V. McKusick versuchte im Jahr 1955, häufige Symptome bei PatientInnen mit Marfan- Syndrom zusammenzutragen. Dafür hatte er Verwandte mit MFS zusammengesucht, in denen mindestens ein/e PatientIn ein echtes MFS hatte. In dieser Gruppe betrachtete er dann die verschiedenen Symptome. Er teilte diese in vier Hauptgruppen, nämlich das Skelett betreffend, das Auge betreffend, das kardiovaskuläre System betreffend und andere Manifestationen, ein. In der Symptomgruppe des Skeletts traten vermehrt Symptome auf, wie ein erhöhter Quotient von Körperunterlänge zu -oberlänge und von Armspannweite zur Körpergröße. Auch wurde die Arachnodaktylie wieder erwähnt und Veränderungen des Brustkorbes wie z.b. die Trichterbrust. Beim Auge wurde allem voran die Ektopia lentis, 4

19 meist beidseits, häufig gefunden. Auch eine starke Kurzsichtigkeit wurde beschrieben. Als Erwachsene obduziert wurden, stellte sich heraus, dass der Mediaschwäche in der Aorta und der Arteria pulmonalis mehr Bedeutung zukommt als bis dahin vermutet (27). In einer anderen Veröffentlichung betrachtete McKusick die kardiovaskulären Symptome in Bezug auf das Marfan-Syndrom genauer. Dort beschrieb er das MFS als eine Abiotrophie, bei der das betroffene Gewebe unter hämodynamischer Belastung vorzeitig seine Funktion einbüßt. Dieses betraf vor allem den Aortenklappenring, den Aortenbulbus und die Aorta ascendens, sowie auch die Arteria pulmonalis (28). Unter P. Beighton et al. wurde im Jahr 1986 in Berlin eine internationale Nosologie für hereditäre Krankheiten des Bindegewebes veröffentlicht. In dieser wurden erstmals die Symptome aufgelistet, die als diagnostisches Mittel eingesetzt werden sollten. Zudem wurden als wichtigste Merkmale die Ektopia lentis, die Dilatation der Aorta ascendens, die Aortendissektion und die Ektasie der Dura mater aufgezählt (29). Um die Diagnose des MFS einheitlicher zu gestalten und prognostisch aussagekräftiger zu machen, wurde die Berliner Nosologie im Jahr 1996 überarbeitet und als Genter Nosologie veröffentlicht (30). Die Symptome wurden in sieben Systemgruppen unterteilt, welche wiederum Hauptmerkmale und ergänzende Merkmale besitzen. Für die Diagnose des MFS bedurfte es je eines Hauptmerkmales in zwei Systemgruppen und die Beteiligung eines dritten Systems (31). Tabelle 1 zeigt die verschiedenen Merkmale: Tabelle 1: Genter Nosologie 5

20 Allerdings entwickeln sich die Symptome der Genter Nosologie bei Kindern und Jugendlichen in vielen Fällen erst im Laufe des Wachstums (31). Mit der Genter Nosologie wurde erstmals auch die neue Erkenntnis mit einbezogen, dass eine Mutation im FBN-1 Gen ätiologisch für das MFS ist (32). Im Jahr 2010 wurde die derzeit gültige, revidierte Genter Nosologie zur Diagnosestellung des MFS publiziert. Diese sollte die Identifizierung von PatientInnen mit einem Risiko für Aortendilatation und/oder -dissektion vereinfachen. Außerdem sollte sie die Diagnosestellung eines MFS weiter erleichtern und auch eine frühere Entdeckung ermöglichen (32). Demnach kann die Diagnose MFS nach einer von sieben Bedingungen gestellt werden. Dabei gelten die ersten vier Bedingungen für PatientInnen mit negativer Familienanamnese für das MFS (33): 1. Erweiterung der Aortenwurzel mit einen Z-Score von mindestens 2 (oder Dissektion) und Ektopia lentis 2. Erweiterung der Aortenwurzel mit einen Z-Score von mindestens 2 (oder Dissektion) und eine pathogene Mutation im FBN-1 Gen 3. Erweiterung der Aortenwurzel mit einen Z-Score von mindestens 2 (oder Dissektion) und mindestens sieben Punkte im Systemscore (siehe unten) 4. Ektopia lentis und eine Mutation im FBN-1 Gen, welche eine Aortenerweiterung oder -dissektion verursachen kann Bei einer positiven Familienanamnese ist nur eine Bedingung der folgenden drei für die Diagnose eines MFS erforderlich: 5. Ektopia lentis und eine positive Familienanamnese (nach den Kriterien der Konstellationen 1-4) 6. Mehr als sieben Punkte im Systemscore (siehe unten) und eine positive Familienanamnese (nach den Kriterien der Konstellationen 1-4) 7. Erweiterung der Aortenwurzel mit einen Z-Score von mindestens 2 (oder Dissektion) bei PatientInnen ab 20 Jahren, Erweiterung der Aortenwurzel mit einen Z-Score von mindestens 3 (oder Dissektion) bei Patientinnen unter 20 Jahren und eine positive Familienanamnese (nach den Kriterien der Konstellationen 1-4) 6

21 In den Bedingungen Nummer drei, sechs und sieben müssen zudem die Differentialdiagnosen wie Loeys-Dietz-Syndrom, Shprintzen-Goldberg-Syndrom und das Ehlers-Danlos-Syndrom Typ IV ausgeschlossen werden. Zusätzlich bedarf es der genetischen Untersuchung der TGFBR-1 und -2 Gene, sowie einer biochemischen Untersuchung von Kollagenen. Das COL3A1 Gen muss nur bei Indikation untersucht werden (33). Der Systemscore für die revidierte Genter Nosologie wird mit folgenden Punkten berechnet (33): Drei Punkte: Steinberg/Daumen- und Murdoch/Handgelenkszeichen Abbildung 2: Steinberg/Murdoch Zeichen a) Steinberg/Daumenzeichen b) Murdoch/Handgelenkszeichen Zwei Punkte: Pectus carinatum (Kielbrust) Subtalare Subluxation (Knicksenkfuß) Spontanpneumothorax Ektasie der lumbosakralen Dura mater Protrusio acetabuli 7

22 Ein Punkt: Murdoch/Handgelenk- oder Steinberg/Daumenzeichen Pectus excavatum (Trichterbrust) oder Brustkorbasymmetrie Pes planus (Plattfuß) Verhältnis von Ober- und Unterlänge vermindert und Verhältnis von Armspannweite zu Körpergröße erhöht, ohne schwere Skoliose Skoliose oder thorakolumbale Kyphose Einschränkung der Ellenbogenstreckung Striae cutis distensae (Dehnungstreifen) Myopie (Kurzsichtigkeit) über 3 Dioptrien Mitralklappenprolaps Drei von fünf der folgenden Gesichts- und Schädelmerkmale: Dolichocephalie (Langschädel) Enophtalmus (eingesunkene Augenhöhe) antimongoloide Lidachsenstellung Wangenknochenhypoplasie Retrognathie (Rückverlagerung eines Kiefers) 8

23 Klinische Untersuchungsmethoden des kardiovaskulären Systems Zu den wichtigsten Untersuchungsmethoden zählen die transthorakale Echokardiographie (TTE), die Magnetresonanztomographie (MRT) und die Computertomographie (CT). Nach den Guidelines der American Heart Association 2010 galten das Echokardiogramm (EKG) getriggerte MRT und CT als Goldstandard (34). Das Problem ist, dass ein MRT nicht immer verfügbar und zudem teuer ist. Das CT hat den Nachteil der Strahlenbelastung. Deshalb ist die TTE die meist genutzte Methode (35). Zur Beurteilung der aortalen Parameter bei MFS-PatientInnen wird bei der TTE die parasternale lange Achse bevorzugt. Dort wird in vier verschiedenen Ebenen der Durchmesser gemessen, auf Höhe der Aortenklappe, der Aortenwurzel, des sinutubulären Überganges und in der Aorta ascendens (siehe Abbildung 3 + 4) (36). Abbildung 3: Schematische Darstellung LVOT Abbildung 4: TTE, parasternale lange Achse A: Aortenklappe B: Aortenwurzel C: sinutubulärer Übergang D: Aorta ascendens Dabei gibt es verschiedene Messmethoden. Die meist genutzten sind die inner edge - to - inner edge (IE) und die leading egde - to - leading egde (LE) Methode. Während die American Heart Association in ihren Guidelines 2010 die IE Methode favorisierte (34), empfahlen die American Society of Echocardiography und die European Association of Echocardiography 2005 die häufig bei Erwachsenen angewendete LE Methode in der Diastole (37). Muraru et al. zeigten in ihrer 2013 veröffentlichten Studie, dass die LE Methode einen signifikant höhere Durchmesser zeigte als die IE (35). 9

24 Selbiges schrieben Rodríguez-Palomares et al. in ihrer 2016 veröffentlichten Publikation (38). Welche Methode jedoch besser die Werte darstellt, die das MRT bzw. das CT liefern, konnte nicht eindeutig geklärt werden. Muraru et al. zeigten, dass die IE Methode in den aortalen Durchmessern denen der CT-Messungen gleichen und in den Aortenwurzeldurchmessern denen der MRT-Messungen (35). Rodríguez-Palomares et al. schrieben, dass die LE Methode eine größere Genauigkeit zeigte verglichen mit den Messwerten der MRT und der CT (38). Das MRT (Abbildung 5) hat den Vorteil gegenüber dem TTE, dass Thoraxdeformitäten keinen Einfluss auf die Messungen haben. Zudem beschrieben Bannas et al. in ihrer Publikation 2015 eine höhere Reproduzierbarkeit der Werte beim MRT gegenüber der TTE (39). Abbildung 5: MRT, Ebene LVOT Rote Linie Schnittebene Aortenwurzeldurchmesser Potthast et al. zeigten in ihrer 2009 veröffentlichten Studie, dass auch die Wahl der verschiedenen Techniken des MRTs einen Einfluss auf den Aortenwurzeldurchmesser hat. So zeigte sich der größte Durchmesser mit der 3D-navigierten steady-state free-precession (3D-nav SSFP) Technik, gefolgt von der 3D contrast-enhanced Magnetressonanzangiographie (3D CE-MRA), der 2D cine SSFP Technik und der T2- gewichteten Black Blood (T2 BB) Technik (40). 10

25 1989 publizierten Roman et al. Nomogramme, die die Normwerte der aortalen Durchmesser (mittels 2D TTE) in Relation zur Körperoberfläche darstellen. Sie teilten diese dabei in drei Gruppen, Kinder und Jugendliche, Erwachsene unter 40 Jahren und Erwachsene über 40 Jahren ein (Abbildung 6) (36). Abbildung 6: Nomogramme Aortenwurzeldurchmesser / Körperoberfläche A) Kinder und Jugendliche B) Erwachsene < 40 Jahren C) Erwachsene > 40 Jahre Dadurch war eine einfache Einteilung, ob eine Erweiterung vorliegt oder nicht, möglich. Gautier et al. veröffentlichten 2010 Nomogramme für Kinder, die es ermöglichten, aus der Körperoberfläche und einem aortalen Durchmesser, einen Z-Score abzulesen (Abbildung 7). Diese sind für Jungen und Mädchen unterschiedlich (41). Abbildung 7: Nomogramme für Z-Score des Aortenwurzeldurchmessers bezogen auf die Körperoberfläche A) Jungen B) Mädchen 11

26 Der Z-Score ist wichtig für die Klassifikation des MFS nach der revidierten Genter Nosologie. Gautier et al. berechneten ihn für den Aortenwurzeldurchmesser wie folgt: männlich: =[ln 3,1 0,49 ln ]/0,1 weiblich: =[ln 3,1 0,44 ln ]/0,09 (ln: natürlicher Logarithmus; d: Aortenwurzeldurchmesser; BSA: Körperoberfläche) (41) Mit den Werten der aortalen Durchmesser lassen sich neben den Z-Scores auch noch der Stiffness Index β und die Distensibilität berechnen. Nollen et al. zeigten 2004, dass bei MFS-PatientInnen mit steigendem Aortenwurzeldurchmesser die Distensibilität signifikant abnahm (42). Adams et al. (1995) und Baumgartner et al. (2006) zeigten in ihren Publikationen zudem, dass MFS-PatientInnen einen erhöhten Stiffness Index β und eine erniedrigte Distensibilität der Aorta ascendens aufwiesen als eine Kontrollgruppe (43,44). Baumgartner et al. berechneten den Stiffness Index β und die Distensibilität wie folgt: Stiffness Index β: Distensibilität: (Ps: systolischer Blutdruck; Pd: diastolischer Blutdruck; Ds: Durchmesser in der Systole; Dd: Durchmesser in der Diastole; As: = 2 ² ; Ad: = 2 ² ) (44) Differentialdiagnosen Loeys-Dietz-Syndrome Die Loeys-Dietz-Syndrome (LDS) 1 und 2 sind ebenso wie das MFS autosomal dominant erbliche Krankheiten des Bindegewebes. Hierbei sind die Gene betroffen, die für transforming growth factor beta Rezeptor 1 und 2 (TGFBR 1 und TGFBR2) kodieren. Diese Gene befinden sich einerseits auf dem langen Arm des Chromosoms 9 und andererseits auf dem langen Arm des Chromosoms 3. Das Syndrom wird in zwei Typen unterteilt, welche jedoch klinisch differenziert werden und keinem Gen genau zuzuordnen sind. Symptome der Loeys-Dietz-Syndrome sind unter anderem Hypertelorismus, Gaumenspalte oder Uvula bifida und arterielle Aneurysmata mit oder ohne Gefäßschlängelungen. 12

27 Beim Typ 1 finden sich häufig die Gesichtsdeformitäten, wie zum Beispiel eine Gaumenspalte. Der Typ 2 dagegen hat eher eine Hautbeteiligung, wie zum Beispiel eine durchscheinende Haut (45). Symptome, durch die sich die Loeys-Dietz-Syndrome vom MFS unterscheiden lassen, sind die Gesichtsbeteiligung und Gefäßschlängelungen (46). Dennoch gibt es PatientInnen, die die Kriterien der Genter Nosologie ohne FBN1-Mutation erfüllen, bei denen sich genetisch ein Loeys-Dietz-Syndrom herausstellt (47). Beim Loeys-Dietz-Syndrom Typ 3 handelt es sich um eine autosomal dominante Krankheit, die das Gen SMAD3 auf Chromosom 15 betrifft. Dieses kodiert für ein Protein im TGF-β Signalweg. Zu den Symptomen des LDS 3 gehören arterielle Aneurysmen, Gefäßschlängelungen und Dissektionen in Verbindung mit einer früh einsetzenden Osteoarthrose (48 50). Es ist auch unter dem Namen Aneurysma-Osteoarthritis Syndrom bekannt (51). Das Loeys-Dietz-Syndrom Typ 4 ist eine autosomale Krankheit, die mit Mutationen im TGFB2-Gen einhergeht. Es kodiert für den Liganden TGF-β Typ 2. Häufig finden sich eine hohe Körpergröße, Brustkorbdeformitäten, Klumpfüße (Pes equinovarus), Aortenwurzeldilatation und Hernien (52). Ebenfalls für dieses Syndrom beschrieben wurden Skoliose, Arachnodaktylie, Überdehnbarkeit der Gelenke und einen leichte geistige Retardierung (53) Ehlers-Danlos Syndrom Formenkreis Der Formenkreis des Ehlers-Danlos Syndroms (EDS) umfasst mehr als 13 verschiedene Formen. Diese sind der klassische Typ, der hypermobile Typ, der vaskuläre Typ, der Kyphoskoliose Typ, der Arthrochalasie Typ, der Dermatosparaxis Typ und andere Formen. Es handelt sich um eine heterogene Gruppe von Krankheiten, bei denen die Kollagene betroffen sind und die sich auf die Haut, Bänder und Gelenke, Blutgefäße und innere Organe auswirken (54). Unter den klassischen Typ fallen das EDS Typ I und II. Betroffen können die Gene COL5A1 und COL5A2 sein, die autosomal dominant vererbt werden. Die Hauptmerkmale dieser Typen sind Überdehnbarkeit der Haut, breite, athrophe Narben und Hypermobilität der Gelenke (54,55). 13

28 Der hypermobile Typ ist das EDS Typ III. Er wird ebenfalls autosomal dominant vererbt, der genaue genetische Fokus ist jedoch noch nicht geklärt. Seine Hauptmerkmale sind Hautbeteiligungen, wie eine Überdehnbarkeit der Haut mit/ohne glatter Haut oder Samthaut, sowie generalisierte Hypermobilität der Gelenke (54,56). Auch beim EDS Typ IV, dem vaskulären Typ, handelt es sich um eine autosomal dominante Krankheit des Bindegewebes. Hierbei ist das Gen COL3A1 betroffen, welches für das Typ III Procollagen codiert (57). Die Diagnose bei diesem Syndrom wird auf folgende vier Symptome gestützt: Neigung zu Prellungen, dünne Haut mit durchscheinenden Venen, charakteristische Gesichtsmerkmale wie z.b. Hohlbacken aufgrund mangelnder Wangenfetteinlagerung und Rupturen von Arterien, Uterus und/oder Eingeweiden (47,58). Der Kyphoskoliose-Typ, EDS Typ VI A, ist eine autosomal rezessiv vererbte Krankheit. Hierbei ist das Kollagen-modifizierende Gen PLOD betroffen. Zu seinen Hauptsymptomen zählen generalisierte Lockerheit der Gelenke, Hypotonien der Muskulatur schon bei Geburt, eine seit der Geburt bestehende, progressive Skoliose und Brüchigkeit der Skleren mit Rupturen des Augapfels (54). Auch beim EDS Typ VI B, dem muskulokontrakturalen Typ, handelt es sich um eine genetische Krankheit. Dabei sind die Gene CHST14 und DSE betroffen, die für Enzyme in der Dermatan-Sulfat-Biosynthese wichtig sind. Neben den Symptomen Arthrogryposis und muskuläre Hypotonie, zeigten Janecke et al. eine auffallende Häufigkeit von subkutanen Hämatomen bei schon geringen Traumata. Sie führten das auf eine Beteiligung der kleinen Arterien oder Venen in diesem Syndrom zurück (59). Beim Arthrochalasie-Typ handelt es sich um eine autosomal dominante Krankheit. Hier ist das Exon 6 des Gens COL1A1 oder COL1A2 betroffen (EDS Typ VII A und VII B). Dabei kommt es zur generalisierten Hypermobilität der Gelenke mit wiederkehrenden Subluxationen und angeborenen, beidseitigen Hüftluxationen (54). Der Dermatosparaxis-Typ, EDS VII C, ist eine autosomal rezessiv vererbte Krankheit. Sie betrifft das Gen ADAMTS2 auf Chromosom 5. Die Hauptmerkmale sind vermehrte Brüchigkeit der Haut und überschüssige, hängende Haut (54,60,61). Unter die sonstigen Formen fallen das X-gebundene EDS (EDS Typ V), der Periondontitis Typ (EDS Typ VIII), der Fibrinonektin-defiziente Typ (EDS Typ X), das familiäre Hypermobilitäts Syndrom (EDS Typ XI), das progeriode EDS und nicht-spezifische Formen (54). 14

29 Andere Fibrillinopathien MASS-Syndrom Beim MASS-Syndrom handelt es sich um einen Symptomen-Komplex, der die Mitralklappe, die Aorta, das Skelettsystem und die Haut (engl. Skin) mit einbezieht. Er beschreibt einen marfanoiden Phänotyp, bei dem jedoch keine Ektopia lentis und keine signifikante Aortenwurzelerweiterung (Z-Score < 2) auftreten. Ein Mitralklappenprolaps und Striae der Haut sind Bestandteile dieses nach der revidierten Gentern Nosologie definierten Syndromes (62). Einige beschrieben das MASS-Syndrom auch als milde Form am Anfang des Spektrums des MFS (63). Ektopia lentis Syndrom (ELS) Beim ELS kommt es ausschließlich zur Ektopia lentis ohne andere betroffene Organsysteme. Auch hierbei handelt es sich um eine genetische Krankheit die das FBN1 Gen betrifft (64,65). Eine milde, kaum progrediente Aortenwurzeldilatation kann dabei auftreten (33). Mitralklappenprolaps Syndrom Beim Mitralklappenprolaps Syndrom handelt es sich um eine Störung auf Basis einer Erweiterung, Verdickung und einem Ballooning eines oder beider Segel der Mitralklappe. Die Pathogenese ist derzeit nicht voll verstanden, aber genetische Ursachen spielen eine Rolle (66,67). Beals-Hecht Syndrom Das Beals-Hecht Syndrom ist auch unter dem Namen kongenitale kontrakturelle Arachnodaktylie bekannt. Es handelt sich hierbei um eine autosomal dominante Krankheit, kodiert durch das FBN-2 Gen auf Chromosom 5 (68). Charakteristisch ist ein schmaler Körper, Ohrmuschelveränderungen, Arachnodaktylie, Kontrakturen und Skoliose (69). Weill-Marchesani Syndrom Beim Weill-Marchesani Syndrom handelt es sich um eine autosomal rezessive Krankheit des Bindegewebes. Das betroffene Gen ist ADAMTS10. Charakteristisch sind Veränderungen der Linse, wie z.b. eine Ektopia lentis, eine kleine Statur, Brachydaktylie und Gelenksteifheit (70). 15

30 Andere Differentialdiagnosen Shprintzen-Goldberg-Syndrom Das Shprintzen-Goldberg-Syndrom wird häufig auch als Marfan-ähnliches Kraniosynostose Syndrom bezeichnet. Auch hierbei handelt es sich um eine autosomal dominante Krankheit des Bindegewebes. Symptome, die es vom MFS etwas abgrenzen können, sind die Kraniosynostose, die alle Schädelnähte betreffen kann, eine geistige Retardierung, die bei nahezu allen Betroffenen vorkommt und radiologische Abnormitäten an den Gelenken von Atlas und Dens (58). Genetisch ist das Gen SKI betroffen, welches sich auf dem Chromosom 1 befindet (71). Stickler Syndrom Das Stickler Syndrom ist eine autosomal dominante Krankheit verschiedener Kollagene. Dabei können verschiedene Gene betroffen sein. Das Gen COL2A1 kodiert für fibrilläres Kollagen Typ 2, das Gen COL11A1 für die alpha1-kette des fibrillären Kollagens Typ 6 und das COL11A2 für die alpha2-kette des fibrillären Kollagens Typ 6. Durch diese Variationen an betroffenen Genen kommt es auch zu verschiedenen phänotypischen Ausprägungen des Syndroms. Betroffene Organsysteme sind die Augen, das Gehör, orofasziale Veränderungen und das Skelettsystem (72,73). Homocystinurie Bei der Homocystinurie handelt es sich um eine Erkrankung bzw. Krankheit, die sowohl genetisch bedingt sein kann als auch erworben auftritt. Dabei kommt es zu einem Anstieg von Homocystein und Methionin in Blutplasma und Urin. Dieses kann verschiedene Auswirkungen haben. Für die Homocystinurie gelten als Hauptkriterien eine Ektopia lentis, Myopie, Dolichostenomelie, Osteoporose, mentale Retardierung und arterielle und venöse Thrombembolien (74,75). Aneurysma-Osteoarthritis Syndrom (AOS) Beim AOS handelt es sich um eine autosomal dominante Krankheit, die das Gen SMAD3 auf Chromosom 15 betrifft. Dieses kodiert für ein Protein im TGF-β Signalweg. Zu den Symptomen des AOS gehören arterielle Aneurysmen, Gefäßschlängelungen und Dissektionen in Verbindung mit einer früh einsetzenden Osteoarthrose (49,50). Es ist auch unter dem Namen Loeys-Dietz-Syndrom Typ 3 bekannt (51). 16

31 Familial thoracic aortic aneurysm and dissection (FTAAG) Beim FTAAG handelt es sich um eine Krankheit mit primär autosomal dominantem Verhalten. Thorakale Aneurysmata bzw. Dissektionen treten isoliert auf. Die Ausprägungen des FTAAG sind verschieden, wie auch die betroffenen Gene (76,77) Kardiovaskuläre Therapie Wir unterscheiden medikamentöse und chirurgische Therapiemöglichkeiten, die durch Life- Style Veränderungen ergänzt werden. Wichtig ist, den PatientInnen die Bedeutsamkeit dieser Therapien zu vermitteln. Sie dienen der Vermeidung bzw. der Verminderung von Problemen, allen voran einer Aortendissektion. Die Symptome einer solchen sollten den PatientInnen zudem auch näher gebracht werden, um im Notfall richtig zu reagieren und keine Zeit zu verlieren (78). Endokarditisprophylaxe wird nicht nur nach einer Operation bei PatientInnen mit MFS empfohlen (79,80) Medikamentöse Therapie Die medikamentöse Therapie dient in erster Linie dazu, die Zunahme des Durchmessers der Aortenwurzel zu verlangsamen bzw. zu stoppen. Dies ist wichtig, um der gefährlichen Komplikation einer Ruptur vorzubeugen. Eine randomisierte Studie aus dem Jahr 1994 zeigte bei einer Therapie mit dem Beta-Blocker Propranolol eine Verringerung der Dilatationsrate und weniger aortale Komplikationen bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen (81). Eine andere Studie mit einem Beobachtungszeitraum von vier Jahren (publiziert 1999) zeigte bei einer Behandlung mit Beta-Blockern bzw. mit Calcium-Kanalblockern eine geringere Zuwachsrate des Aortendurchmessers gegenüber der Kontrollgruppe. Auch auf kardiovaskuläre Endpunkte wie eine Operation, Herzinsuffizienz oder Tod bezogen zeigten die PatientInnen in allen Altersgruppen mit einer medikamentösen Therapie einen Benefit (82). 17

32 Der protektive Effekt von Beta-Blockern wurde darauf zurückgeführt, dass diese negativ chronotrop wirken und dadurch die hämodynamische Belastung abnimmt. Außerdem wirken Beta-Blocker negativ inotrop, was zu einer Volumens- und Drucksenkung in der Aorta führt (78). Eine Metaanalyse aus dem Jahr 2015 von Pitcher et al. zeigte jedoch nur in einer von zehn Studien mit Beta-Blockern einen signifikanten Effekt auf den Aortenwurzeldurchmesser (83). Yetman et al. zeigten, dass auch eine Therapie mit einem ACE-Hemmer, in ihrem Fall Enalapril, gegenüber Beta-Blockern wie Propranolol oder Atenolol zu einer geringeren Zunahme des Aortenwurzeldurchmesser führte (84). Ein Team um Habashi et al. führte Experimente an Marfan-Maus-Modellen mit dem AT2- Typ1 Inhibitors Losartan (AT1-Rezeptor-Antagonist) durch. In ihrem 2006 publizierten Artikel beschrieben sie einen positiven Effekt auf die Aorta in diesen Mäusen (85). Eine Studie von 2008 mit einer kleinen Gruppe von Kindern mit MFS beschrieb einen signifikant positiven Effekt von Losartan auf den Aortenwurzeldurchmesser. Dabei zeigte sich eine deutliche Verringerung des Zuwachses des Aortenwurzeldurchmessers von 3,54 ± 2,87 mm auf 0,46 ± 0,62 mm pro Jahr (86). Der Effekt der AT1-Rezeptor-Antagonisten wurde damit erklärt, dass eine Blockade der AT1-Rezeptoren einerseits zu einer Abnahme des Blutdruckes beiträgt und andererseits zu einer Verminderung der Plasmakonzentration von TGF-β führt (87). Eine randomisierte Studie aus den USA verglich bei Kindern und jungen Erwachsenen (6 Monate bis 25 Jahre) den Effekt von Losartan gegenüber Atenolol auf die Zunahme des Aortenwurzeldurchmessers. Die Autoren beobachteten innerhalb von drei Jahren keinen signifikanten Unterschied zwischen den beiden Gruppen (88) wurde eine Studie publiziert, die darauf aufmerksam machte, dass die Art der Mutation im FBN-1 Gen eine Rolle bei der Wirksamkeit von Losartan spielt. Das Team um Franken et al. zeigte, dass PatientInnen mit haploinsuffizienten FBN-1 Mutationen besser auf eine Therapie mit Losartan ansprechen als PatientInnen mit dominant negativen FBN-1 Mutationen (16). 18

33 Ein weiterer Effekt von Losartan ist die Verbesserung einer biventrikulären Dysfunktion, wie sie auch bei MFS-PatientInnen auftreten kann. Auch hier zeigte sich ein Unterschied in der Gruppe von PatientInnen mit haploinsuffizienter Mutation, welche besser auf diesen Effekt reagierten, gegenüber denen mit dominant negativer Mutation (89). Eine Meta-Analyse aus dem Jahr 2016, die sechs Studien zu Therapien mit Losartan verglich, kam zu dem Ergebnis, dass die Dilatationsrate der Aorta zwar abnahm, sich im Outcome jedoch kein Benefit darstellen ließ (90). Verschiedene Studien und zwei Meta-Analysen zur Therapie mit Beta-Blockern kamen ebenfalls, den Benefit betreffend, zu unterschiedlichen Ergebnissen (90). Aktuell läuft in Großbritannien noch bis 2018 eine randomisierte, placebo-kontrollierte Doppelblindstudie, welche den Effekt von Irbesartan auf eine Aortenwurzeldilatation bei PatientInnen mit MFS testet (91). Einen etwas anderen Ansatz verfolgte eine Gruppe in Mexiko. Sie beschäftigte sich mit oxydativem Stress bei MFS-PatientInnen. Oxydativer Stress ist bei MFS-PatientInnen, wie auch bei vielen anderen kardiovaskulären Erkrankungen, ein Risiko für die Endothelzellen der Gefäße. Sie tragen bei MFS-PatientInnen zu einer Aortendissektion bei. Soto et al. haben daraufhin den bereits positiv bekannten Effekt einer Infusion mit Hibiscus sabdariffa Linne bei PatientInnen mit MFS getestet. Auch bei ihnen zeigte sich eine positive Wirkung in Form der Abnahme von oxydativem Stress im Blut (92). Es zeigt sich, dass es also verschiedene Ansätze für medikamentöse Therapien gibt, aber noch keinen, welcher für alle MFS-PatientInnen gleichermaßen gut wirkt. Folglich sollte die medikamentöse Therapie individuell für die PatientInnen gestaltet werden (93) Chirurgische Therapie Die chirurgischen Therapien sind dann notwendig, wenn die Gefahr einer Ruptur besteht oder im Notfall eine Ruptur gerade passiert ist. Das folgende Kapitel beschränkt sich auf die operativen Möglichkeiten an der Aortenwurzel. Aber auch andere Abschnitte der Aorta können betroffen sein. 19

34 Das Timing spielt eine entscheidende Rolle, sollte es nicht bis zu einem Notfall kommen. Es gibt in der Literatur dabei verschiedene Operationskriterien, gemessen an dem Durchmesser der Aortenwurzel. Ein Kriterium ist etwa das Erreichen eines Durchmessers von > 5 cm bei Erwachsenen (94,95). Ab diesem wird eine Operation prophylaktisch angestrebt, da bereits ab einem Durchmesser von > 6 cm ein vierfach erhöhtes Risiko für MFS-PatientInnen besteht, eine Ruptur zu erleiden (94). Bei einem Durchmesser < 5 cm, wird eine Operation auch dann empfohlen, wenn der Durchmesser eine Wachstumsrate von > 1 cm pro Jahr hat; ebenso bei familiärer Disposition für frühzeitige Rupturen, bei einer schweren Aorteninsuffizienz oder vor einer geplanten Schwangerschaft (78). In einem Artikel von Ammash et al. wurde die Wachstumsrate von > 1 cm pro Jahr für Kinder angegeben, während für Erwachsene eine Zunahme von > 5% pro Jahr als Marke für eine elektive Operation herangezogen werden sollte. Auch sahen die Autoren allein Symptome einer Aortendilatation schon als Operationsindikation an (96). Nach den Guidelines zum Management von Herzklappenerkrankungen 2012 der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie, wurde bei MFS-PatientInnen mit Risikofaktoren, wie familiären Dissektionen oder eine stetiges Wachstum des Aortenwurzeldurchmessers von > 2 mm pro Jahr, eine elektive Operation bereits ab einem Durchmesser von > 4,5 cm empfohlen (97,98). Derzeit liegt die Empfehlung bei > 5cm. Beim chirurgischen Ersatz der Aortenwurzel haben sich zwei Methoden etabliert; einerseits der totale Wurzelersatz mit Ersatz der Aortenklappe, andererseits der klappenerhaltende Wurzelersatz. Bei der sogenannten Bentall-Operation handelt es sich um einen totalen Wurzelersatz nach Hugh Bentall und Antony de Bono. Bei dieser erfolgt der Austausch der Aortenklappe und der Aortenwurzel mittels eines klappentragenden Conduits. Die Koronarostien werden dabei aus der Aortenwurzel als Knöpfe herausgetrennt und etwas mobilisiert. Sie werden nach dem Einnähen des Conduits in die Neo-Aortenwurzel reimplantiert (78,99). Derzeit handelt es sich bei dem klappentragenden Conduit meist um eine Rohrprothese aus Dacron mit einer zweiflügligen mechanischen Klappe (97,100). 20

35 Bei Notoperation wird die Bentall-Technik bevorzugt. Ein Nachteil dieser Operation bzw. dieses Conduits ist die anschließend lebenslang notwendige Antikoagulation. Dies kann jedoch problematisch werden für PatientInnen, welche eine Antikoagulation schlecht vertragen oder deren Wirkung nicht ausreichend ist, sowie Frauen, welche noch schwanger werden möchten (96,100). Homografts stellen eine Alternative dar, sind jedoch in der Menge weit weniger leicht verfügbar und haben zudem eine begrenzte Lebensdauer. Neue Möglichkeiten bieten Bioprothesen in der Bentall-Technik (Abbildung 8 A) (101). Beim klappenerhaltenden Aortenwurzelersatz haben sich zwei Techniken etabliert, die nach Magdi Yacoub und die nach Tirone David. Ihre Indikation ist ab einem Aortenwurzeldurchmesser von > 5 cm gegeben (96). Sie haben den Vorteil, dass durch den Verzicht auf einen mechanischen Klappenersatz auf eine Antikoagulation verzichtet werden kann (97). Dieses ist für PatientInnen interessant, wie z.b. für Kinder unter 10 Jahren oder Frauen, die eine Schwangerschaft noch nicht ausschließen können (78). Das Grundprinzip dieser beiden Techniken ist gleich. Es wird die Aortenwurzel oberhalb des Annulus durchtrennt, wobei die Kommissuren der Aortenklappe erhalten bleiben. Die Techniken unterscheiden sich in der Art, wie die proximale Anastomose der neuen Prothese an den Aortenring erfolgt. Die Yacoub-Operation wird auch als remodeling-technik bezeichnet (78). Dabei werden die Kommissuren an der Prothese ausgeschnitten und der Aortenanulus durch die Prothese modelliert (Abbildung 8 B). Dabei ist eine optimale Adaptation der Taschenklappen möglich. Die Koronarostien werden wie bei der Bentall-Operation in die Prothese reimplantiert (102). Die David-Operation wird als Reimplantations-Technik bezeichnet (78,100). Sie unterscheidet sich von der Yacoub-Operation insofern, dass die Prothese an den Kommissuren nicht ausgeschnitten wird, sondern die Kommissuren werden von innen an die Prothese angenäht (Abbildung 8 C) (100). Dadurch stabilisiert diese den Aortenanulus zusätzlich (102). 21

36 A B C Abbildung 8: Chirurgische Techniken A) Bentall-Technik mit Bioprothese B) Yacoub-Technik C) David-Technik Das Outcome nach Operationen ist bei elektiven Eingriffen deutlich besser als bei Notfalloperationen. Für den elektiven totalen Aortenwurzelersatz gaben Gott et al. eine 30- Tage-Sterblichkeit von 1.5% an. Bei einer dringlichen Operationsindikation lag sie mit 2,6% deutlich höher, bei einer Notoperation war sie in seiner Studienpopulation mit 11,7% am höchsten. Gesamt betrachtet zeigte sich eine 30-Tage-Sterblichkeit von 3,3%, bei 675 MFS- PatientInnen. Die Gesamtüberlebensrate lag in dieser Studie aus dem Jahr 1999 bei 93% im ersten Jahr, bei 84% nach fünf Jahren und immerhin noch bei 75% nach zehn Jahren (94). Im selben Jahr wurde von Birks et al. eine ähnliche Untersuchung zur klappenerhaltenden Operation publiziert. Hier lag die Gesamtüberlebensrate am Ende des ersten Jahres bei 93,2%, nach fünf Jahren bei 87,3% und bei 84,3% nach 10 Jahren. Die 30-Tage-Sterblichkeit der gesamten Studienpopulation wurde mit 4,9% angegeben (103). In einer Studie von David et al. aus dem Jahr 2009 zeigte sich bei MFS-PatientInnen eine Überlebensrate von 87,2% nach 15 Jahren, gegenüber einer normalen Population mit 95,6% nach 15 Jahren (104) wurde eine Studie von Cattaneo et al. herausgegeben, die den totalen Wurzelersatz mit dem klappenerhaltenden Wurzelersatz bei einer kleinen Gruppe von Kindern mit MFS verglich. Diese Gruppe umfasste 50 PatientInnen, die sowohl bei der Bentall-Technik, als auch bei einer klappenerhaltenden Operation eine 30-Tage-Sterblichkeit von 0% hatte und auch nach zehn Jahren noch eine Überlebensrate von 100% (105). 22

37 Auch eine weitere Studie, publiziert 2013, von Coselli et al. verglich die Techniken bei PatientInnen mit MFS. Bei einer Gesamtanzahl von 288 PatientInnen unterzogen sich 76% einer klappenerhaltenden Operation. Handelte es sich jedoch um eine Notoperation, so wurde bei 67% ein totaler Aortenwurzelersatz vorgenommen. Die 30-Tage-Sterblichkeit betrug gesamt 0,6%, 1% bei der totalen und 0,4% bei der klappenerhaltenden Operation. Die Überlebenswahrscheinlichkeit nach einem Jahr betrug gesamt 98%, 97% bei der totalen und 98% bei der klappenerhaltenden Operation (106). Diese Daten zeigen, dass ein Überleben von MFS-PatientInnen nach einer Operation, sowohl mit dem totalen Wurzelersatz als auch mit der klappenerhaltenden Operation, sehr wahrscheinlich ist Life-Style Änderungen Zu den Life-Style Änderungen zählen die Vermeidung bzw. Verringerung von hämodynamischem Stress (107). Auch sollten Stöße gegen den Thorax so gut wie möglich vermieden werden. Deshalb sollten MFS-PatientInnen auf Kontaktsportarten und Basketball verzichten. Zu vermeiden sind isometrische Übungen wie Sit-ups und Push-ups, aber auch schweres Heben, da sich der Blutdruck bei anhaltender Muskelkontraktion deutlich erhöht (78,79). Ein Blutdruckanstieg führt zu einer erhöhten hämodynamischen Belastung für die Aorta, im Sinne eines erhöhten Wandstresses auf die geschwächte Aortenwand. Dynamische sportliche Betätigungen wie Schwimmen und Radfahren mit moderatem Anstieg des Pulses sind empfehlenswert (80). Für den Sport wird Erwachsenen eine maximale Zielfrequenz von 150 Schlägen pro Minute vorgeschlagen. 23

38 Gentherapie Bei jeder genetischen Krankheit stellt sich die Frage einer gentechnischen Therapiemöglichkeit. Eine solche existiert derzeit für das MFS nicht. Jedoch sind einige Autoren zuversichtlich, dass es in diesem Jahrhundert noch dazu kommen könnte (108). Über erste Versuche mit snrnas wurde bereits 1997 von Robert Montgomery berichtet (109). Es bleibt abzuwarten, wie sich die Möglichkeiten der Gentherapie entwickeln werden Schwangerschaft und Marfan-Syndrom Eine Schwangerschaft ist bei manchen MFS-Patientinnen möglich (96). Zu bedenken ist neben dem eigenen Risiko auch die 50%-ige Wahrscheinlichkeit, dass das Kind von einem MFS betroffen ist (78). Zu dem Risiko, welches eine Schwangerschaft immer mit sich bringt, kommt bei MFS- Patientinnen noch das Risiko der Aortendissektion bzw. -ruptur hinzu. Dieses Risiko nimmt im Laufe der Schwangerschaft zu und besteht vorwiegend im letzten Trimenon und in den ersten 6 Monaten postpartal. Eine Studie aus dem Jahr 2016 von Roman et al. beschrieb mit den Daten aus dem "National Registry of Genetically Triggered Thoracic Aortic Aneurysms and Cardiovascular Conditions (GenTEC)" eine schwangerschaftsassoziierte aortale Kompliaktionsrate von 10,6%. Das Risiko für eine Aortendissektion wurde dort als achtfach erhöht angegeben, besonders in der postpartalen Phase. Interessant war, dass bis zur Schwangerschaft nur 42% der Patientinnen von ihrem MFS wussten (110). Auch eine weitere Studie aus 2016 von Kuperstein et al. aus Israel gab eine postpartale Aortendissektionsrate von 6,5% an. Die Autoren stellten zudem fest, dass eine Zunahme des Aortendurchmessers während der Schwangerschaft signifikant mit einer späteren Aortendissektion assoziiert war (111). Dabei ist das Risiko auch abhängig vom Aortendurchmesser selbst. So gaben Naud et al. in ihrem Case Report eine Komplikationsrate von 1% für Patientinnen mit einem Durchmesser von < 40 mm an. Diese stieg auf 10% bei Patientinnen mit einem Durchmesser von > 40 mm (112,113). In den aktuellen "Guidelines on the management of cardiovascular diseases during pregnancy" der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie wird zudem ab einem Durchmesser von > 45 mm geraten, den Patientinnen in dieser Situation von einer Schwangerschaft abzuraten (113). 24

39 Häufig wird den Schwangeren zu einem Kaiserschnitt geraten, um den hämodynamischen Druckschwankungen während einer vaginalen Geburt zu entgehen. Wann ein solcher jedoch bei Zunahme des Aortendurchmessers sinnvoll ist, ist derzeit noch unklar. Ein Kaiserschnitt wird um die vollendete 37. Schwangerschaftswoche angestrebt, sollte er nicht vorher notwendig werden. Wichtig bleibt eine regelmäßige echokardiographische Kontrolle der Aorta, um eine Veränderung frühzeitig zu erfassen. Roman et al. gaben zusätzlich noch die Empfehlung, auch die Aorta descendens peripartal in die Untersuchungen mit einzubeziehen (110) Prognose Vor der Zeit der offenen Herzchirurgie lag die Lebenserwartung von MFS-PatientInnen aufgrund von Aortenrupturen bei ca. 45 Jahren (114). Eine Studie von Silverman et al. verglich die Lebenserwartungen für MFS-PatientInnen aus den Jahren 1972 und Dabei stellten die Autoren fest, dass die Lebenserwartung im Mittel von 32 Jahren auf 41 Jahre gestiegen war und der Median von 48 Jahren auf sogar 72 Jahre, dies entsprach damals der Normalbevölkerung. Zusammengenommen stieg die Lebenserwartung von 1972 auf 1993 also um > 25%. Dazu beigetragen hat auch der allgemeine Zuwachs der Lebenserwartung in diesen Jahren (115). Nichtsdestotrotz kam es durch die diagnostischen, sowie medikamentösen und chirurgischen Therapiemöglichkeiten zu einer Zunahme der Lebenserwartung bei MFS-PatientInnen. Die Lebenszeit des/der einzelnen MFS-PatientIn bleibt jedoch individuell sehr verschieden. 25

40 2 Material und Methoden 2.1 Studiendesign Bei dieser Arbeit handelte es sich um eine retrospektive Datenanalyse von MFS- PatientInnen. Die benötigten Daten wurden aus dem Klinikinformationssystem (KIS) openmedocs sowie den physischen Unterlagen der kinderkardiologischen Ambulanz der Universitätsklinik für Kinder- und Jugendheilkunde der Medizinischen Universität Graz entnommen. Ziel war es, die Frage zu klären, ob es einen Zusammenhang zwischen dem Aortenwurzeldurchmesser bezogen auf die Körperoberfläche und einem erhöhten Risiko für eine Aortenruptur gibt. Dieses ist von Interesse, um einen objektiven optimalen Zeitpunkt für einen Therapiebeginn oder eine Therapieänderung zu finden bzw. den richtigen Zeitpunkt für eine Operation zu erkennen. Zusätzlich wurden Distensibilität und Stiffness Index β der A.asc. und A.desc. betrachtet. Hierfür lag ein Ethikvotum der Ethikkommision der Medizinischen Universität Graz unter der Kennung ex 15/16 vor. 2.2 Studienkollektiv Das Studienkollektiv bestand aus 173 PatientInnen, welche mit dem Verdacht auf MFS vom bis bzw. mit der Diagnose MFS vom bis zum an der kinderkardiologischen Ambulanz der Universitätsklinik für Kinder- und Jugendheilkunde der Medizinischen Universität Graz untersucht wurden. Die Ausschlusskriterien waren wie folgt: - Schwangerschaft - PatientInnen mit Aortenklappenersatz, Aortenwurzelersatz und Aorta ascendens Ersatz - alle PatientInnen, bei denen ein MFS zu dem Zeitpunkt weder bestätigt noch ausgeschlossen werden konnte Es verblieben 26 eingeschlossene PatientInnen mit MFS, sowie 104 PatientInnen in der Kontrollgruppe (siehe Abbildung 9). 26

41 Abbildung 9: Studienkollektiv AKE: Aortenklappenersatz, AoWurzel-Ersatz: Aortenwurzelersatz; A.asc.Ersatz: Aorta ascendens Ersatz Für die Berechnungen der aortalen Distensibilität und des Stiffness Index β wurden alle PatientInnen mit MFS eingeschlossen, die im Zeitraum vom bis für eine echokardiographische Untersuchung an der kinderkardiologischen Ambulanz der Universitätsklinik für Kinder- und Jugendheilkunde der Medizinischen Universität Graz waren. Um Distensibilitätswerte und Werte des Stiffness Indexes β im Verlauf besser betrachten zu können, wurden zudem Vorwerte bei 5 MFS-PatientInnen, die sich nun in Graz in Behandlung befinden, von Behandlungen am Department für Kinder- und Jugendheilkunde der Medizinischen Universität Innsbruck hinzugenommen. Für die Clusteranalyse wurden die Messwerte der jeweiligen ersten Untersuchungen, an der kinderkardiologischen Ambulanz der Universitätsklinik für Kinder- und Jugendheilkunde der Medizinischen Universität Graz, von Distensibilität und Stiffness Indexes β im Zeitraum vom bis herangezogen. 27

42 2.3 Statistische Verfahren und Darstellungen Die statistische Auswertung und daraus erstellte Darstellungen erfolgten mit dem Programm Microsoft Excel 2007 und 2016 (Microsoft Corporations), sowie dem Grafikprogramm yed Graph Editor 3.16 (yworks). Die Erhebung der Aortendistensibilität der A.asc. und A.desc. und des Stiffness Indexes β erfolgte mit dem Programm Aortica 3.1 (Baumgartner). Die Cluster-Analyse wurde mittels IBM SPSS Statistics 24 (IBM Corporation 2016) durchgeführt. Zu den statistischen Verfahren zählten die deskriptive Statistik (Mittelwert und Standardabweichung), Korrelationskoeffizient, Mann-Whitney U-Test, Wilcoxon-Test, Regressionsanalyse und Clusteranalyse. Die Clusteranalyse erfolgte mittels Ward-Methode, unter Verwendung des Intervallmaßes der quadrierten euklidischen Distanz, mit den Distensibilitätswerten der A.asc. und A.desc. als Variablen. In der Clusteranalyse wurde die Signifikanz mittels Chi-Quadrat-Test getestet. Die statistische Signifikanz wurde mit p < 0,05 angenommen, p < 0,001 wurde als hoch signifikant angenommen. 2.4 Merkmal der Gruppe der MFS-PatientInnen In der Gruppe der eingeschlossenen MFS-PatientInnen mit 26 Personen trugen am Ende des Beobachtungszeitraums 8 (31 %) PatientInnen eine Brille/ Kontaktlinsen wegen Myopie, 7 (27 %) hatten eine Ektopia lentis, 14 (54 %) hatten einen Mitralklappenprolaps, 14 (54 %) eine Mitralinsuffizienz (MINS), 4 (15 %) davon hämodynamisch relevant (mindestens Grad II; siehe Abbildung 9). 2 (8 %) hatten eine Aorteninsuffizienz. Bei 15 (58 %) PatientInnen war eine genetische Mutation bekannt. Mitralinsuffizienz nicht relevante Insuffizienz 38% Keine Insuffizienz 46% Andere 16% III 12% II 4% Abbildung 10: MINS 28

43 Nach der Normwerttabelle für den Aortenwurzeldurchmesser für Kinder und Jugendliche nach Kampmann et al. (116) und der für Erwachsene nach Vasan et al. (117) fanden sich beim Erstbesuch in der Kontrollgruppe bei 6 von 104 Personen (6 %) eine Dilatation, bei den MFS-PatientInnen bei 24 von 26 (92 %) (siehe Abbildung 11). nicht dilatiert 8% MFS Kontrollgruppe dilatiert 6% dilatiert 92% nicht dilatiert 94% Abbildung 11: Verteilung Aortenwurzeldilatation bei MFS und Kontrollgruppe Beim letzten Besuch der MFS-PatientInnen nahmen 13 (50 %) einen AT2-Typ1- Antagonisten (Losartan oder Candesartan) mit einer durchschnittlichen Dosis von 0,81 mg/kg/die ein. Einen Beta-Blocker nahmen 9 (35 %) der PatientInnen ein, mit einer durchschnittlichen Dosis von 0,38 mg/kg/die. Insgesamt nahmen 16 (62 %) PatientInnen AT2-Typ1-Antagonisten und/oder Betablocker. Davon nahmen 9 PatientInnen (35% aller PatientInnen) diese als Monotherapie ein, 6 PatientInnen (23 % aller PatientInnen) als Kombinationstherapie. Von den 10 (38%) der MFS-PatientInnen, die keine Medikamente beim Letztbesuch nahmen, lagen bei 3 (12%) keine Indikation vor (keine dilatierte Aortenwurzel), 7 (27%) der MFS-PatientInnen waren noncompliant bei bestehender Indikation. 29

44 Der Systemscore (siehe Kapitel Seite 7-8) der MFS-PatientInnen lag bei der Datenerhebung bei 5,0 ± 2,5 (n=26) (Mittelwert ± Standardabweichung = M ± SD). Der Median lag bei 5,5, die erste Quartille (Q1) bei 3, die dritte Quartile (Q3) bei 7 (siehe Abbildung 12) Systemscore Abbildung 12: Systemscore MFS Eine MFS-Patientin verstarb während des Beobachtungszeitraums, nach einer Aortenwurzelersatzoperation, bei einem Aortenwurzeldurchmesser von 48 mm, am 8. postoperativen Tag an einer hämorrhagischen Pneumonie. 3 Ergebnisse Resultate 3.1 Studienkollektiv Insgesamt fanden sich 173 PatientInnen mit der Diagnose MFS oder dem Verdacht eines MFS, die in der kinderkardiologischen Ambulanz der Universitätsklinik für Kinder- und Jugendheilkunde der Medizinischen Universität Graz untersucht wurden. Darunter waren 106 PatientInnen ohne MFS, 23, bei denen ein MFS weder bestätigt noch ausgeschlossen werden konnte und 44 mit MFS. Unter den MFS-PatientInnen waren eine Patientin mit einer Schwangerschaft und 17 PatientInnen mit entweder einem Aortenklappenersatz, einem Aortenwurzelersatz oder einem Aorta ascendens- Ersatz. 30

45 Bei den PatientInnen bei denen MFS ausgeschlossen werden konnte, handelte es sich nicht immer um absolut gesunde Personen. Bei Ihnen wurde nur ein MFS ausgeschlossen. Das Symptom, das zu diesem Verdacht führte, blieb bestehen. Diese Gruppe wird des Weiteren als Kontrollgruppe bezeichnet. Bei Ihnen fielen zwei unter die Ausschlusskriterien. So blieben eingeschlossen 104 Probanden ohne MFS als Kontrollgruppe und 26 MFS- PatientInnen. Von den 26 MFS-PatientInnen waren 14 mehr als einmal zu einer Untersuchung an der kinderkardiologischen Ambulanz der Universitätsklinik für Kinder- und Jugendheilkunde der Medizinischen Universität Graz. Insgesamt wurden von 19 MFS-PatientInnen (auch solchen die nur einmal untersucht wurden), M-Mode-Bilder in der echokardiographischen Untersuchung gemacht und die Distensibilität und der Stiffness Index β bestimmt. In die Cluster-Analyse wurden 15 von ihnen eingeschlossen. Der Ausschluss der vier anderen erfolgte wegen schlechter Bildqualität und wegen Werten, die jenseits der doppelten Standardabweichung lagen und somit als Fehlberechnung eingeschätzt wurden. Der Verlauf von Distensibilität und Stiffness Index β wurde anhand von 10 MFS- PatientInnen dargestellt, von denen bei 5 PatientInnen Vorwerte des Departments für Kinder- und Jugendheilkunde der Medizinischen Universität Innsbruck hinzugezogen wurden. 3.2 Vergleich MFS-PatientInnen und Kontrollgruppe In diesem Kapitel wurden die verschiedenen Parameter der Gruppe der MFS-PatientInnen mit denen der Kontrollgruppe verglichen. Für beide Gruppen wurden jeweils die Werte des ersten Besuches für die Berechnungen herangezogen Altersverteilung Die Altersverteilung beim ersten Besuch der Abteilung lag bei MFS-PatientInnen im Mittelwert bei 18,1 ± 11,0 Jahren, bei der Kontrollgruppe bei 13,1 ± 5,8 Jahren (siehe Tabelle 2). In beiden Gruppen kamen die PatientInnen bzw. die Probanden im Alter von Jahren am häufigsten (siehe Abbildung 13). Es zeigte sich dabei kein signifikanter Unterschied. 31

46 Altersverteilung Erstbesuch Jahre Jahre Jahre Jahre Jahre MFS Kein MFS Abbildung 13: Altersverteilung erster Besuch Der Median im Alter beim Erstbesuch lag in der Gruppe der MFS-PatientInnen bei 17,0 Jahren, die erste Quartile bei 12,0 Jahren und die dritte Quartile bei 24,3 Jahren. In der Kontrollgruppe lag der Median bei 14,0 Jahren (Q1 = 10,8 Jahre; Q3 = 15,3 Jahre) (siehe Abbildung 14). Jahre Alter Erstbesuch MFS-PatientInnen n.s. Kontrollgruppe Abbildung 14: Erstbesuch Altersverteilung MFS-PatientInnen / Kontrollgruppe 32

47 3.2.2 Geschlechterverteilung Von den 26 eingeschlossenen MFS-PatientInnen waren 11 männlich und 15 weiblich. In der Kontrollgruppe waren 62 Probanden männlich und 42 weiblich (siehe Abbildung 15; Tabelle 2). PatientInnenkollektiv (n=26) 57,69% 42,31% männlich weiblich Kontrollgruppe (n=104) männlich 40,38% 59,62% weiblich A B Abbildung 15: Geschlechterverteilung A) PatientInnen-Kollektiv B) Kontrollgruppe Körperverhältnisse Das Verhältnis von Oberlänge zu Unterlänge ist ein Anhaltspunkt der revidierten Genter Nosologie. Hier zeigte sich in der Gruppe der MFS-PatientInnen beim Erstbesuch ein Mittelwert von 0,9 ± 0,2 (n=12) und in der Kontrollgruppe ein Wert von 0,9 ± 0,1 (n=32). Sie zeigten keinen signifikanten Unterschied zueinander (siehe Tabelle 2). Der Median lag in der Gruppe der MFS-PatientInnen bei 0,9 (Q1 = 0,84; Q3 = 0,96). Bei 5 der 12 MFS-PatientInnen (42%) war der Wert pathologisch. In der Kontrollgruppe lag der Median bei 0,9 (Q1 = 0,85; Q3 = 0,96) (siehe Abbildung 16). Bei 8 der 32 MFS-PatientInnen (25%) war der Wert pathologisch. 33

48 1,40 Oberlänge/Unterlänge 1,30 1,20 1,10 1,00 0,90 0,80 Abbildung 16: 0,70 MFS-PatientInnen n.s. Kontrollgruppe Oberlänge/Unterlänge bei MFS-PatientInnen / Kontrollgruppe Ebenso ist das Verhältnis von Armspannweite zu Körperlänge ein Anhaltspunkt für das MFS. Bei den MFS-PatientInnen betrug dieser Wert bei Erstbesuch 1,0 ± 0,1 (n=15) und in der Kontrollgruppe 1,0 ± 0,1 (n=33) (siehe Tabelle 2). Sie zeigten einen signifikanten Unterschied von p = 0,044 zueinander. Bei 4 der 15 MFS-PatientInnen (27%) waren pathologische Werte > 1,05 bekannt, in der Kontrollgruppe bei 3 von 33 (9%). Der Median lag in der Gruppe der MFS-PatientInnen bei 1,03 (Q1 = 1,00; Q3 = 1,06). In der Kontrollgruppe lag der Median bei 1,01 (Q1 = 0,99; Q3 = 1,02) (siehe Abbildung 17). 1,35 Armspannweite/Körperlänge 1,30 1,25 1,20 1,15 1,10 1,05 1,00 Abbildung 17: 0,95 0,90 MFS-PatientInnen p < 0,05 Kontrollgruppe Armspannweite/ Körperlänge bei MFS-PatientInnen / Kontrollgruppe 34

49 3.2.4 Aortale Parameter Der Durchmesser der Aortenwurzel in der Gruppe der MFS-PatientInnen betrug 32,7 ± 7,1 mm (n=26) und 24,9 ± 4,9 mm (n=57) in der Kontrollgruppe (M ± SD). Dieser Unterschied war mit einem p-wert von 0,034 signifikant (siehe Tabelle 2). Der Median lag in der Gruppe der MFS-PatientInnen bei 34,5 mm (Q1 = 27,3 mm; Q3 = 37,8 mm). In der Kontrollgruppe lag der Median bei 24,0 mm (Q1 = 21,3 mm; Q3 = 28,0 mm) (siehe Abbildung 18). Beim Durchmesser der Aorta ascendens zeigte sich kein signifikanter Unterschied. Dort lagen die Durchmesser bei 22,8 ± 5,6 mm (n=22) für die MFS-PatientInnen und 20,9 ± 4,2 mm (n=50) für die Kontrollgruppe (M ± SD) (siehe Tabelle 2). Der Median lag in der Gruppe der MFS-PatientInnen bei 23,2 mm (Q1 = 19,2 mm; Q3 = 26,8 mm). In der Kontrollgruppe lag der Median bei 20,5 mm (Q1 = 19,0 mm; Q3 = 23,0 mm) (siehe Abbildung 18). 45 Durchmesser mm p < 0,05 n.s. MFS-PatientInnen Kontrollgruppe MFS-PatientInnen Kontrollgruppe Aortenwurzel A.asc. Abbildung 18: Aortenwurzel und A.asc. bei MFS-PatientInnen / Kontrollgruppe 35

50 Der Durchmesser der Aortenwurzel bezogen auf die Körperoberfläche (nach DuBois) war bei der Gruppe der MFS-PatientInnen mit 22,3 ± 4,4 mm/m² (n=26) berechnet worden. Bei der Kontrollgruppe waren es 16,6 ± 5,2 mm/m² (n=49) (M ± SD). Damit war der Unterschied zwischen der Gruppe der MFS-PatientInnen und der Kontrollgruppe hochsignifikant (p<0,001) (siehe Tabelle 2). Der Median lag in der Gruppe der MFS-PatientInnen bei 21,5 mm/m² (Q1 = 19,5 mm/m²; Q3 = 23,2 mm/m²). In der Kontrollgruppe lag der Median bei 15,2 mm/m² (Q1 = 14,0 mm/m²; Q3 = 17,2 mm/m²) (siehe Abbildung 19). Der Durchmesser der Aorta ascendens bezogen auf die Körperoberfläche zeigte einen signifikanten Unterschied: 16,3 ± 3,2 mm/m² (n=26) in der Gruppe der MFS-PatientInnen gegenüber 14,0 ± 4,4 mm/m² (n=47) in der Kontrollgruppe (p=0,012) (M ± SD) (siehe Tabelle 2). Der Median lag in der Gruppe der MFS-PatientInnen bei 15,4 mm/m² (Q1 = 13,9 mm/m²; Q3 = 18,0 mm/m²). In der Kontrollgruppe lag der Median bei 12,2 mm/m² (Q1 = 11,4 mm/m²; Q3 = 15,1 mm/m²) (siehe Abbildung 19). 40 Durchmesser / Körperoberfläche p < 0,001 p < 0,05 MFS-PatientInnen Kontrollgruppe MFS-PatientInnen Kontrollgruppe Aortenwurzel A.asc. Abbildung 19: Durchmesser Aortenwurzel und A.asc. bezogen auf Körperoberfläche bei MFS-PatientInnen / Kontrollgruppe 36

51 In der Gruppe der MFS-PatientInnen errechnete sich zwischen dem Durchmesser der Aortenwurzel und der Körperoberfläche ein Korrelationskoeffizient von 0,90. Es zeigte sich eine hohe Korrelation. In der Kontrollgruppe lag ein mäßiger Korrelationskoeffizient von 0,76 vor. Die Regression zwischen Durchmesser der Aortenwurzel und der Körperoberfläche errechnete sich für die Gruppe der MFS-PatientInnen mit 13,72 x + 11,88 und R² = 0,81, in der Kontrollgruppe mit 7,60 x + 12,50 und R² = 0,57 (siehe Abbildung 20) y = 13,72x + 11,881 R² = 0,8106 Aortenwurzeldiameter [mm] y = 7,5996x + 12,5 R² = 0,5743 MFS Kein MFS Linear (MFS) Linear (Kein MFS) 10 0,2 0,7 1,2 1,7 2,2 Körperoberfläche [m²] Abbildung 20: Lineare Regression Aortenwurzeldurchmesser / Körperoberfläche bei MFS-PatientInnen / Kontrollgruppe 37

52 3.2.5 Vergleiche im Überblick Neben den bereits beschriebenen Parametern war auch die Herzfrequenz in der Gruppe der MFS-PatientInnen signifikant unterschiedlich zur Kontrollgruppe ohne MFS (Mann- Whitney U-Test; siehe Tabelle 2). MFS-PatientInnen Kontrollgruppe p Anzahl Alter 18,1 ± 11,0 (26) 13,1 ± 5,8 (104) NS 0-9 Jahre Jahre Jahre Jahre Jahre 1 0 Gewicht 50,4 ± 24,0 (23) 51,5 ± 19,5 (82) NS Größe 167,3 ± 27,5 (23) 167,0 ± 29,2 (82) NS KÖF (DuBois) 1,6 ± 0,5 (22) 1,6 ± 0,4,0 (81) NS Puls 68,4 ± 14,6 (19) 75,7 ± 17,8 (81) 0,048 Systolischer Blutdruck 108,7 ± 18,0 (21) 113,5 ± 10,4 (86) NS Diastolischer Blutdruck 64 ± 9,8 (21) 64,5 ± 8,0 (86) NS Oberlänge/Unterlänge 0,9 ± 0,2 (12) 0,9 ± 0,1 (32) NS Armspannweite/Körperlänge 1,0 ± 0,1 (15) 1,0 ± 0,1 (33) 0,044 Aortenwurzel Diameter 32,7 ± 7,1 (26) 24,7 ± 5,2 (58) 0,034 Diameter/KÖF 22,3 ± 4,4 (26) 16,9 ± 5,6 (50) < 0,001 Aorta ascendens Diameter 22,8 ± 5,6 (22) 20,9 ± 4,2 (50) NS Diameter/KÖF 16,3 ± 3,2 (26) 14,0 ± 4,4 (47) 0,012 Tabelle 2: Vergleich MFS-PatientInnen zur Kontrollgruppe [Mittelwert ± Standardabweichung (Anzahl)]; p: Signifikanz; NS: nicht signifikant 38

53 3.3 Vergleiche innerhalb der Gruppe der MFS-PatientInnen Vergleich Erstbesuch Letztbesuch Innerhalb der Gruppe der MFS-PatientInnen wurde der erste Besuch mit dem letzten verglichen. Dabei handelte es sich um insgesamt 14 PatientInnen der 26 MFS-PatientInnen, die mehr als einmal im Zeitraum vom bis an der kinderkardiologischen Ambulanz der Universitätsklinik für Kinder- und Jugendheilkunde der Medizinischen Universität Graz untersucht wurden. Die Abstände zwischen dem ersten und dem letzten Besuch variierten stark zwischen 0,2 und 13 Jahre. Das Alter der PatientInnen betrug bei Erstbesuch 14,4 ± 9,7 Jahre (n=14) und bei Letztbesuch 19,7 ± 10,7 Jahre (n=14) (M ± SD) (siehe Tabelle 3). Der Median im Alter beim Erstbesuch lag bei 14,0 Jahren (Q1 = 9,0 Jahre; Q3 = 18,0 Jahre). Beim Letztbesuch lag der Median bei 17,0 Jahren (Q1 = 13,3 Jahre; Q3 = 28,0 Jahre) (siehe Abbildung 21). 45 Alter Erstbesuch p < 0,001 Letztbesuch Abbildung 21: Alter MFS-PatientInnen, Erst- und Letztbesuch 39

54 Die Körpergröße nahm von 165,3 ± 29,2 cm (n=12) beim Erstbesuch auf 171,0 ± 34,2 cm (n=11) nicht signifikant zu (M ± SD) (siehe Tabelle 3). Der Median in der Körpergröße beim Erstbesuch lag bei 175,8 cm (Q1 = 162,0 cm; Q3 = 182,8 cm).beim Letztbesuch lag der Median bei 180,5 cm (Q1 = 170,0 cm; Q3 = 189,0 cm) (siehe Abbildung 22). 210 Körpergröße cm Erstbesuch n.s Letztbesuch Abbildung 22: Körpergröße MFS- PatientInnen, Erst- /Letztbesuch 40

55 Das Gewicht stieg von 41,6 ± 21,4 kg (n=12) auf 56,8 ± 24,0 kg (n=11) signifikant an (p < 0,05) (M ± SD) (siehe Tabelle 3). Der Median beim Gewicht bei Erstbesuch lag bei 41,0 kg (Q1 = 31,2 kg; Q3 = 41,0 kg). Beim Letztbesuch lag der Median bei 63,0 kg (Q1 = 42,1 kg; Q3 = 69,0 kg) (siehe Abbildung 23). 100 Gewicht kg Erstbesuch p < 0,05 Letztbesuch Abbildung 23: Körpergewicht MFS- PatientInnen, Erst- /Letztbesuch 41

56 Die Körperoberfläche wurde nach der DuBois-Formel berechnen. Die Werte des Erstbesuchs nahmen von 1,4 ± 0,4 m² (n=11) bis zum Letztbesuchs auf 1,7 ± 0,5 m² (n=14) signifikant zu (p < 0,05) (M ± SD) (siehe Tabelle 3). Der Median in der Körperoberfläche beim Erstbesuch lag bei 1,46 m² (Q1 = 1,30 m²; Q3 = 1,83 m²). Beim Letztbesuch lag der Median bei 1,88 m² (Q1 = 1,51 m²; Q3 = 1,92 m²) (siehe Abbildung 24). Körperoberfläche 2,3 2 1,7 kg*cm 1,4 1,1 0,8 0,5 0,2 Erstbesuch p < 0,05 Letztbesuch Abbildung 24: Körperoberfläche MFS- PatientInnen, Erst- / Letztbesuch 42

57 Bei den aortalen Parametern gab es keinen signifikanten Zuwachs des Durchmessers der Aortenwurzel von 31,4 ± 6,8 mm (n=14) auf 36,2 ± 7,0 mm (n=14) und des Durchmessers der Aorta ascendens von 21,9 ± 5,6 mm (n=14) auf 25,5 ± 4,4 mm (n=11) (M ± SD) (siehe Tabelle 3). Der Median des Aortenwurzeldurchmessers bei Erstbesuch lag bei 32,0 mm (Q1 = 28,3 mm; Q3 = 36,8 mm). Bei Letztbesuch lag der Median bei 34,5 mm (Q1 = 32,3 mm; Q3 = 41,0 mm). Der Median des Durchmessers der Aorta ascendens bei Erstbesuch lag bei 21,5 mm (Q1 = 19,0 mm; Q3 = 25,5 mm). Bei Letztbesuch lag der Median bei 25,0 mm (Q1 = 22,5 mm; Q3 = 28,5 mm) (siehe Abbildung 25). 50 Durchmesser mm n.s. Erstbesuch Letztbesuch Erstbesuch Letztbesuch n.s. Aortenwurzel A. asc. Abbildung 25: Durchmesser Aortenwurzel und Aorta ascendens bei Erstbesuch und Letztbesuch 43

58 Der Durchmesser der Aortenwurzel bezogen auf die Körperoberfläche (nach DuBois) wurde beim Erstbesuch mit 23,2 ± 5,2 mm/m² (n=11) berechnet. Beim Letztbesuch war er signifikant größer 24,6 ± 14,2 mm/m² (n=14) (M ± SD) (siehe Tabelle 3). Der Durchmesser der Aorta ascendens bezogen auf die Körperoberfläche sank von 16,4 ± 3,0 mm/m² (n=11) bei Erstbesuch auf 14,6 ± 5,6 mm/m² (n=4) in der letzten Untersuchung, ebenfalls signifikant (M ± SD) (siehe Tabelle 3). Der Median des Aortenwurzeldurchmessers bezogen auf die Körperoberfläche bei Erstbesuch lag bei 22,2 mm/m² (Q1 = 20,1 mm/m²; Q3 = 23,6 mm/m²). Bei Letztbesuch lag der Median bei 21,0 mm/m² (Q1 = 19,3 mm/m²; Q3 = 23,0 mm/m²). Der Median des Durchmessers der Aorta ascendens bezogen auf die Körperoberfläche bei Erstbesuch lag bei 15,9 mm/m² (Q1 = 14,2 mm/m²; Q3 = 18,1 mm/m²). Bei Letztbesuch lag der Median bei 14,4 mm/m² (Q1 = 13,7 mm/m²; Q3 = 16,0 mm/m²) (siehe Abbildung 26). 44

59 75 Durchmesser/Körperoberfläche Erstbesuch p < 0,05 Letztbesuch Erstbesuch p < 0,05 Letztbesuch Aortenwurzel A.asc. Abbildung 26: Durchmesser Aortenwurzel und A.asc. bezogen auf die Körperoberfläche 45

60 Das Verhältnis von Oberlänge zu Unterlänge betrug bei Erstbesuch 0,9 ± 0,1 (n=5) und 1,1 ± 0,7 (n=7) beim Letztbesuch. Das Verhältnis von Armspannweite zu Körpergröße änderte sich von 1,1 ± 0,1 (n=7) auf 1,0 ± 0,0 (n=6) (M ± SD) (siehe Tabelle 3). Der Median von Oberlänge/Unterlänge bei Erstbesuch lag bei 0,86 (Q1 = 0,85; Q3 = 0,88). Bei Letztbesuch lag der Median bei 0,94 (Q1 = 0,90; Q3 = 0,96). Der Median von Armspannweite/ Körpergröße bei Erstbesuch lag bei 1,02 (Q1 = 1,00; Q3 = 1,07). Bei Letztbesuch lag der Median bei 1,03 (Q1 = 0,98; Q3 = 1,04) (siehe Abbildung 27). 2,2 Körperverhältnisse 2,1 2 1,9 1,8 1,7 1,6 1,5 1,4 1,3 1,2 1,1 1 0,9 0,8 0,7 Erstbesuch n.s. Letztbesuch Erstbesuch n.s. Letztbesuch Oberlänge/Unterlänge Armspannweite/Körpergröße Abbildung 27: Oberlänge/Unterlänge und Armspannweite/Körperlänge bei Erstbesuch und Letztbesuch 46

61 Betrachtete man die Parameter PatientInnen-bezogen, also verglich den Wert des Erstbesuches mit dem des Letztbesuches jedes/jeder PatientIn direkt miteinander, so zeigten sich signifikante Unterschiede im Alter, dem Gewicht, der Körperoberfläche und dem Verhältnis von Aortenwurzeldurchmesser bzw. A.asc. zu Körperoberfläche (Wilcoxon-Test; siehe Tabelle 3). Erstbesuch Letztbesuch p Alter 14,4 ± 9,7 (14) 19,7 ± 10,7 (14) < 0,001 (14) Gewicht 41,6 ± 21,4 (12) 56,8 ± 24 (13) < 0,05 (11) Größe 165,3 ± 29,2 (12) 171 ± 34,2 (13) NS (11) KÖF (DuBois) 1,4 ± 0,4 (11) 1,7 ± 0,5 (14) < 0,05 (11) Puls 68,9 ± 17,4 (9) 74,1 ± 26,1 (12) NS (8) Systolischer Blutdruck 114,7 ± 21,1 (10) 113,7 ± 11,9 (12) NS (8) Diastolischer Blutdruck 66,1 ± 9,4 (10) 67,8 ± 6,7 (12) NS (8) Oberlänge/Unterlänge 0,9 ± 0,1 (5) 1,1 ± 0,4 (7) < 0,001 (4) Armspannweite/Körperlänge 1,1 ± 0,1 (7) 1,0 ± 0,0 (6) NS (4) Aortenwurzel Diameter 31,4 ± 6,8 (14) 36,2 ± 7,0 (14) NS (13) Diameter/KÖF 23,2 ± 5,2 (11) 24,6 ± 14,2 (14) < 0,05 (10) Aorta ascendens Diameter 21,9 ± 5,6 (14) 25,5 ± 4,4 (11) NS (11) Diameter/KÖF 16,4 ± 3,0 (11) 14,6 ± 5,6 (4) < 0,05 (9) Tabelle 3: Vergleich MFS-PatientInnen Erstbesuch - Letztbesuch [Mittelwert ± Standardabweichung (Anzahl)]; p: Signifikanz; NS: nicht signifikant 47

62 Von den 14 MFS-PatientInnen die mindestens zweimal in der Ambulanz für pädiatrische Kardiologie zur Untersuchung waren, hatten beim letzten Besuch 10 PatientInnen eine medikamentöse Therapie (6 Monotherapie, 4 Kombitherapie), 4 keine. Ein/Eine PatientIn ohne Medikation wurde aus dieser Graphik wegen fehlender Werte herausgenommen. Bei den übrigen 13 MFS-PatientInnen lag nach Angabe des Aortenwurzeldurchmessers eine Dilatation vor. 6 der 10 MFS-PatientInnen, die im Lauf der Behandlung eine medikamentöse Therapie erhielten, waren beim Erstbesuch Kinder unter 18 Jahre. Bei den 3 PatientInnen ohne Medikation war ein/eine PatientIn minderjährig, sowohl beim Erstbesuch als auch beim Letztbesuch. Der zeitliche Unterschied der Messungen variiert stark, bei den therapierten PatientInnen lag er zwischen 0,2 und 13 Jahren (6,3 ± 4,0 Jahre), bei den unbehandelten bei 1 bis 7 Jahre (3,3 ± 0,6 Jahre). Der Unterschied vom Aortenwurzeldurchmesser bezogen auf die KÖF zwischen der Gruppe der medikamentös therapierten Gruppe und der nicht therapierten war nicht signifikant. Es zeigte sich in beiden Fällen eine Abnahme des Aortenwurzeldurchmessers normiert auf die KÖF (siehe Abbildung 28). Dabei war die Abnahme des normierten Aortenwurzeldurchmessers in der Gruppe der medikamentös behandelten Gruppe signifikant (p < 0,05), in der nicht therapierten Gruppe kam es im Verlauf zu keiner signifikanten Abnahme des normierten Aortenwurzeldurchmessers. Verlauf Aortenwurzeldurchmesser/KÖF Erstbesuch keine Medikation (n=3) Letztbesuch Medikation (n=10) [mm/m²] Abbildung 28: Verlauf Mittelwert Aortenwurzel/KÖF mit/ohne Medikation 48

63 3.3.2 Vergleich nach Geschlecht Die MFS-PatientInnen wurden ihrem Geschlecht nach aufgeteilt. Von den 26 eingeschlossenen MFS-PatientInnen waren 15 weiblich und 11 männlich. Bei deren Erstbesuch gab es keine signifikanten Unterschiede in den erhobenen Parametern zwischen der Gruppe der weiblichen MFS-Patientinnen und den männlichen MFS-Patienten (Mann- Whitney U-Test; siehe Tabelle 4). gesamt weiblich männlich p Anzahl Alter 18,1 ± 11,0 (26) 19,9 ± 9,8 (15) 15,5 ± 12,5 (11) NS 0-9 Jahre Jahre Jahre Jahre Jahre Gewicht 50,4 ± 24,0 (23) 55,2 ± 19 (15) 41,5 ± 30,8 (8) NS Größe 167,3 ± 27,5 (23) 169,8 ± 22,1 (15) 162,5 ± 36,9 (8) NS KÖF (DuBois) 1,6 ± 0,5 (22) 1,6 ± 0,4 (15) 1,4 ± 0,6 (7) NS Puls 68,4 ± 14,6 (19) 70,1 ± 13,9 (12) 65,4 ± 16,5 (7) NS Systolischer Blutdruck 108,7 ± 18,0 (21) 107,6 ± 15,4 (14) 111,0 ± 23,7 (7) NS Diastolischer Blutdruck 64 ± 9,8 (21) 63,6 ± 10,1 (14) 64,6 ± 9,9 (7) NS Oberlänge/Unterlänge 0,9 ± 0,2 (12) 0,9 ± 0,1 (7) 1,0 ± 0,2 (5) NS Armspannweite/Körperlänge 1,0 ± 0,1 (15) 1,0 ± 0,0 (10) 1,1 ± 0,1 (5) NS Aortenwurzel Diameter 32,7 ± 7,1 (26) 34,0 ± 6,3 (15) 30,8 ± 8,1 (11) NS Diameter/KÖF 22,3 ± 4,4 (22) 21,4 ± 3,1 (15) 24,3 ± 6,4 (11) NS Aorta ascendens Diameter 22,8 ± 5,6 (22) 24,3 ± 4,8 (13) 20,6 ± 6,2 (9) NS Diameter/KÖF 16,3 ± 3,2 (19) 15,5 ± 2,6 (15) 18,0 ± 4,0 (11) NS Tabelle 4: Vergleich MFS-PatientInnen nach Geschlecht [Mittelwert ± Standardabweichung (Anzahl)]; p: Signifikanz; NS: nicht signifikant 49

64 3.4 Aortendistensibilität, Stiffness Index beta und Cluster-Analyse Distensibilität und Stiffness Index β Bei insgesamt 19 eingeschlossenen MFS-PatientInnen, die im Zeitraum vom bis in der kinderkardiologischen Ambulanz der Universitätsklinik für Kinder- und Jugendheilkunde der Medizinischen Universität Graz echokardiographische untersucht wurden, waren bei 2 PatientInnen keine passenden echokardiographischen Bilder der A asc. für die Auswertung dokumentiert. 5 PatientInnen waren in dem Zeitraum zweimal zur Untersuchung. Bei den Erstmessungen an der kinderkardiologischen Ambulanz der Universitätsklinik für Kinder- und Jugendheilkunde der Medizinischen Universität Graz betrug die Distensibilität der A.asc. 43,3 ± 30,2 kpa -1 * 10-3 (n=17), die der A.desc. 60,4 ± 27,2 kpa -1 * 10-3 (n=19) (M ± SD). Der Stiffness Index β dieser Messungen betrug in der A.asc. 5,9 ± 3,0 (n=17) und in der A.desc. 4,0 ± 1,7 (n=19) (M ± SD). In der A.asc. lag der Median der Distensibilität bei 37,0 kpa -1 * 10-3 (Q1 = 26,0 kpa -1 * 10-3 ; Q3 = 43,0 kpa -1 * 10-3 ). In der A.desc. lag der Median der Distensibilität bei 63,0 kpa -1 * 10-3 (Q1 = 41,0 kpa -1 * 10-3 ; Q3 = 69,5 kpa -1 * 10-3 ) (siehe Abbildung 29). In der A.asc. lag der Median des Stiffness Index β bei 5,1 (Q1 = 4,5; Q3 = 7,0). In der A.desc. lag der Median des Stiffness Index β bei 3,6 (Q1 = 2,8; Q3 = 4,8) (siehe Abbildung 30). 50

65 Distensibilität A.asc. A.des. Abbildung 29: Distensibilität A.asc. und A.desc. Stiffness Index β A.asc. A.des. Abbildung 30: Stiffness Index β A.asc. und A.desc. 51

66 Es zeigten sich keine signifikanten Unterschiede der Distensibilität und des Stiffness Index β bezogen auf die Geschlechterverteilung (Mann-Whitney U-Test; siehe Tabelle 5). gesamt weiblich männlich p Alter 22,2 ± 11,8 (19) 22,5 ± 10,0 (12) 21,6 ± 15,3 (7) NS Aortenwurzel Diameter 34,8 ± 7,6 (18) 34,7 ± 6 (12) 34,8 ± 11 (6) NS Diameter/KÖF 24,2 ± 13,1 (17) 20,9 ± 3,1 (11) 30,3 ± 21,6 (6) NS Distensibilität A.asc. 43,3 ± 30,2 (17) 41,0 ± 20,7 (11) 47,5 ± 45,1 (6) NS A.desc. 60,4 ± 27,2 (19) 66,1 ± 26,6 (12) 50,7 ± 27,4 (7) NS Stiffness Index β A.asc. 5,9 ± 3,0 (17) 5,9 ± 3,3 (11) 6,0 ± 2,6 (6) NS A.desc. 4,0 ± 1,7 (19) 3,6 ± 1,4 (12) 4,7 ± 2,1 (7) NS Tabelle 5: Vergleich Distensibilität und Stiffness-Index nach Geschlechtern [Mittelwert ± Standardabweichung (Anzahl)]; p: Signifikanz; NS: nicht signifikant Beim Vergleich der Erstmessungen mit einer zweiten Messung, ergaben sich bei den 5 PatientInnen keine signifikanten Unterschiede, wobei die Distensibilitätswerte von A.asc. und A.desc. (Wilcoxon-Test) und der Stiffness Index β der A.desc. im Mittelwert abnahmen, der Stiffness Index β der A.asc. nahm zu (Wilcoxon-Test). In der A.asc. lag der Median der Distensibilität bei der ersten Messung bei 33,0 kpa -1 *10-3 (Q1 = 26,0 kpa -1 * 10-3 ; Q3 = 41,0 kpa -1 * 10-3 ). Bei der letzten Messung lag der Median der Distensibilität in der A.asc. bei 31,0 kpa -1 * 10-3 (Q1 = 25,0 kpa -1 * 10-3 ; Q3 = 37,0 kpa -1 * 10-3 ) (siehe Abbildung 31). In der A.desc. lag der Median der Distensibilität bei der ersten Messung bei 40,0 kpa -1 * 10-3 (Q1 = 38,0 kpa -1 * 10-3 ; Q3 = 42,0 kpa -1 * 10-3 ). Bei der letzten Messung lag der Median der Distensibilität in der A.desc. bei 39,0 kpa -1 * 10-3 (Q1 = 33,0 kpa -1 * 10-3 ; Q3 = 49,0 kpa - 1 * 10-3 ) (siehe Abbildung 31). In der A.asc. lag der Median der Stiffness Index β bei der ersten Messung bei 6,1 (Q1 = 4,6; Q3 = 7,0. Bei der letzten Messung lag der Median der Stiffness Index β in der A.asc. bei 7,2 (Q1 = 6,5; Q3 = 7,7) (siehe Abbildung 32). In der A.desc. lag der Median der Stiffness Index β bei der ersten Messung bei 5,1 (Q1 = 4,3; Q3 = 5,6). Bei der letzten Messung lag der Median der Stiffness Index β in der A.desc. bei 5,3 (Q1 3,6; Q3 = 5,3) (siehe Abbildung 32). 52

67 Distensibilität kpa -1 * Erste Messung n.s. Zweite Messung Erste Messung n.s. Zweite Messung A.asc. A.des. Abbildung 31: Distensibilität erste Messung - zweite Messung A.asc. und A.desc. Stiffness Index β 10,00 9,00 8,00 7,00 6,00 5,00 4,00 3,00 2,00 Erste Messung n.s. Zweite Messung Erste Messung n.s. Zweite Messung A.asc A.des. Abbildung 32: Stiffness Index β erste Messung - zweite Messung A.asc. und A.desc. 53

68 Für die graphische Darstellung des Verlaufes von Distensibilität und Stiffness Index β in der A.asc. und A.desc. wurden zu den 5 MFS-PatientInnen, die im Zeitraum vom bis zweimal zu echokardiographischen Untersuchungen an der kinderkardiologischen Ambulanz der Universitätsklinik für Kinder- und Jugendheilkunde der Medizinischen Universität Graz waren, Vorwerte von der Universitätsklinik der Medizinischen Universität Innsbruck der gemeinsamen MFS-PatientInnen hinzugezogen, die im genannten Zeitraum zumindest einmal da waren. Die graphische Darstellung der einzelnen Verläufe der 10 MFS-PatientInnen deutete für die A.asc. einen minimalen Trend zur Abnahme der Distensibilität und Zunahme des Stiffness Index β an (siehe Abbildungen ). Dieser zeigte sich ebenso in der A.desc. (siehe Abbildungen ). Zudem zeigte sich grundsätzlich der gegengleiche Verlauf von Distensibilität und Stiffness Index β. Der Zeitraum der ersten Messung bis zur letzten Messung variierte stark von 2 Monaten bis zu 9 Jahren. 54

69 Distensibilität A.asc kpa -1 * PatientIn 1 PatientIn 2 PatientIn 3 PatientIn 4 PatientIn 5 PatientIn 6 PatientIn 7 PatientIn 8 PatientIn 9 PatientIn 10 Mittelwert Erste Messung Zwischenmessung Letzte Messung Abbildung 33: Verlauf Distensibilität A.asc. 55

70 Stiffness Index β A.asc PatientIn 1 PatientIn 2 PatientIn 3 PatientIn 4 PatientIn 5 PatientIn 6 PatientIn 7 PatientIn 8 PatientIn 9 PatientIn 10 Mittelwert Erste Messung Zwischenmessung Letzte Messung Abbildung 34:Verlauf Stiffness Index β A.asc. 56

71 Distensibilität A.desc kpa -1 * PatientIn 1 PatientIn 2 PatientIn 3 PatientIn 4 PatientIn 5 PatientIn 6 PatientIn 7 PatientIn 8 PatientIn 9 PatientIn 10 Mittelwert Erste Messung Zwischenmessung Letzte Messung Abbildung 35: Verlauf Distensibilität A.desc. 57

72 Stiffness Index β A.desc PatientIn 1 PatientIn 2 PatientIn PatientIn 4 PatientIn 5 PatientIn 6 PatientIn 7 PatientIn 8 PatientIn 9 PatientIn 10 Mittelwert 4 2 Erste Messung Zwischenmessung Zweite Messung Abbildung 36: Verlauf Stiffness Index β A.desc. 58

73 3.4.2 Cluster-Analyse Die Cluster-Analyse erfolgte auf Grundlage der Werte der Distensibilität der A.asc. und der A.desc. Zwei PatientInnen wurden als Ausreißer herausgenommen. Daraus ergaben sich 3 Cluster nach einer Ward-Analyse mit 15 MFS-PatientInnen (siehe Abbildung 37). Abbildung 37: Dendrogramm der Cluster Cluster 1 zeigte erniedrigte Werte in der A.asc. und der A.desc. Cluster 2 zeigte erniedrigte Werte in der A.asc. und normale Werte in der A.desc. Cluster 3 zeigte Normalwerte in beiden Abschnitten. Zugleich zeigte Cluster 1 erhöhte Werte des Stiffness Index β in A.asc. und A.desc, Cluster 2 zeigte einen erhöhten Stiffness Index β in der A.asc. und Normalwerte in der A.desc. und Cluster 3 zeigte einen leicht erniedrigten Wert in der A.asc. und einen Normalwert in der A.desc. (44,118). Für die Durchmesser der Aortenwurzel und der A.asc., sowie für die Durchmesser bezogen auf die Körperoberfläche und für das Alter ergaben sich keine signifikanten Unterschiede in den verschiedenen Clustern (siehe Tabelle 6). 59

74 Tabelle 6: Mittelwert und Standardabweichungen nach Cluster Folgende Symptome der revidierten Genter Nosologie, neben dem Geschlecht zeigten in den 3 Clustern keine signifikanten Unterschiede: Mutationen, Ektopia lentis, Mitralklappenprolaps, Mypopie, Thoraxdeformität, Gesichtsmerkmale, Handgelenkszeichen, Striae, Skoliose, Oberlänge/Unterlänge vermindert und Armspannweite/Körperlänge erhöht (siehe Tabellen 7 bis 18). Tabelle 7: Cluster Geschlecht Tabelle 8: Cluster Mutationen (bekannt: Mutation bekannt, jedoch nicht genau beschrieben; Mutation: genaue Beschreibung der Mutationsstelle) Tabelle 9: Cluster Ektopia lentis 60

75 Tabelle 10: Cluster Mitralklappenprolaps Tabelle 11: Cluster Myopie Tabelle 12: Cluster Thoraxdeformität Tabelle 13: Cluster Gesichtsmerkmale Tabelle 14: Cluster Handgelenkszeichen 61

76 Tabelle 15: Cluster Striae Tabelle 16: Cluster Skoliose Tabelle 17: Cluster Oberlänge/Unterlänge Tabelle 18: Cluster Armspannweite/Körperlänge 62