Next-Generation Studiendesign und neue Behandlungsplattformen: Molekulare Entscheidungshilfen für die individualisierte Systemtherapie

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1 Next-Generation Studiendesign und neue Behandlungsplattformen: Molekulare Entscheidungshilfen für die individualisierte Systemtherapie PD Dr. med. Stefan Kasper Innere Klinik (Tumorforschung) Westdeutsches Tumorzentrum Universitätsklinikum Essen

2 Offenlegung potentieller Interessenkonflikte 1. Anstellungsverhältnis oder Führungsposition keine 2. Beratungstätigkeit Amgen, Bayer, Baxalta/Shire, BMS, Celgene, Lilly, Merck, MSD, Roche, Sanofi 3. Aktienbesitz keine 4. Honorare Amgen, Lilly, Merck, Sanofi 5. Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen Merck, Celgene 6. Gutachtertätigkeit keine 7. Andere finanzielle Beziehungen Amgen, Bayer, Lilly, Merck, Roche, Sanofi

3 Precision Medicine klassische klinische Studie Molekulare Therapie Marker positiv Randomisation Testung molekularer Marker Kontrollarm Marker negativ Ausschluss Anzahl der zu screenende Patienten in Abhängigkeit der Prävalenz des Biomarkers Hohe Anzahl an Screenfailures mod. nach Coyle et al, Nat Rev Clin Oncol. (2009)

4 WTZ Precision Oncology Program Stadium III und IV Studien geeignete Patienten Wiesweg M et al., Eur J Cancer; 49:

5 N=1298 WTZ Precision Oncology Program Stadium III und IV Studien geeignete Patienten ADC Lunge N=771 SCC Lunge N=131 Mamma -Ca N=147 CRC N=249 Magen- Ca Pankrea ticobiliär ALK HER2/neu ROS1 PD-1, PD-L1 p-erk PTEN HR HER2/neu PTEN p-akt S473 p-erk p-erk p-akt S473 PTEN MLH1 MSH2 HER2/neu in Planung klinische Datenbank etabliert* Wiesweg M et al., Eur J Cancer; 49:

6 N=1298 WTZ Precision Oncology Program Stadium III und IV Studien geeignete Patienten ADC Lunge N=771 SCC Lunge N=131 Mamma -Ca N=147 CRC N=249 Magen- Ca Pankrea ticobiliär ALK HER2/neu ROS1 PD-1, PD-L1 p-erk PTEN HR HER2/neu PTEN p-akt S473 p-erk p-erk p-akt S473 PTEN MLH1 MSH2 HER2/neu in Planung klinische Datenbank etabliert* Next generation sequencing (NGS) WTZ Tumorpanel u.a. EGFR, KRAS, NRAS, BRAF, PIK3CA, RET, ERBB2, MET, FGFR1, FGFR2, KIT, TP53, PDGFRalpha,.. Wiesweg M et al., Eur J Cancer; 49:

7 N=1298 WTZ Precision Oncology Program Stadium III und IV Studien geeignete Patienten ADC Lunge N=771 SCC Lunge N=131 Mamma -Ca N=147 CRC N=249 Magen- Ca Pankrea ticobiliär ALK HER2/neu ROS1 PD-1, PD-L1 p-erk PTEN HR HER2/neu PTEN p-akt S473 p-erk p-erk p-akt S473 PTEN MLH1 MSH2 HER2/neu in Planung klinische Datenbank etabliert* Next generation sequencing (NGS) WTZ Tumorpanel u.a. EGFR, KRAS, NRAS, BRAF, PIK3CA, RET, ERBB2, MET, FGFR1, FGFR2, KIT, TP53, PDGFRalpha,.. Klinische Tumordokumentation Wiesweg M et al., Eur J Cancer; 49:

8 Prognostische Bedeutung der RAS/BRAF Mutation- OS C. Cremolini et al. Lancet Oncol 2015;16:

9 BRAF Inhibition aktiviert alternative Signalwege Cetuximab Panitumumab BYL BRAF Vemurafenib Dabrafenib Encorafenib Trametinib Überleben Proliferation Angiogenese Metastasierung Anti-Apoptose

10 Vemurafenib und Cetuximab in BRAF mutierten mcrc Hyman DM et al. N Engl J Med 2015;373:

11 Resistenzmechanismen gegenüber anti-egfr Antikörpern Genetische Alterationen des EGFR Signalweges (KRAS, NRAS, BRAF) Misale S et al., Nature 2012, Bettegowda C et al., Sci Transl Med 2014, Diaz LA Jret al., Nature 2012, Misale S et al., Sci Transl Med 2014 Aktivierung paralleler Rezeptortyrosinkinasen (HER2/neu, cmet) Yonesaka K et al., Sci Transl Med 2011, Bardelli A et al., Cancer Discov. 2013, Mohan S et al., PLOS Gentet 2014 Mutationen der extrazellulären Domäne des EGFR Montagut S et al., Nature Med 2012, Morelli MP et al., Ann Oncol 2015, Arena S et al., Sci Transl Med 2016, Braig F et al., Oncotarget 2015

12 HER2/neu Amplifikation negativ prädiktiv für anti-egfr Therapie PFS anti-egfr basierte Therapie in 2 nd /3 rd line PFS nicht-anti-egfr basierte Therapie in 1 st line Median: 2.9 vs. 8.1 m (p<0.001) Median: 9.7 vs m (p=0.848) Percent survival HER2-amp HER2NA Percent survival HER2-amp HER2NA A B Months Months HER2NA = not HER2-amp mod. Raghav S et al. ASCO 2016, Abstract No. 3517

13 A Multi-Center Study of Biomarker-Driven Therapy in Metastatic Colorectal Cancer Modul-trial post-induction Arnold et al., WCGC 2015 and ECC 2015

14 MODUL-Trial adaptives Design Möglichkeit Vergleichsarme zu entfernen, wenn suffiziente Effektivitäts-Daten vorhanden Möglichkeit neue Vergleichsarme zu ergänzen Schmoll et al., Ann Oncol (2014) 25 (suppl 4): iv209.

15 Anti-angiogene Angriffspunkte PlGF-2 PlGF-1 Aflibercept VEGF-A VEGF-A VEGF-A VEGF-B Bevacizumab Ramucirumab Regorafenib P P Sunitinib Sorafenib P P Apatinib P P VEGFR-1 VEGFR-2 VEGFR-3 Kasper et al., EJC, 2014

16 PERMAD-Trial - Personalized marker-driven early switch to aflibercept in patients with metastatic colorectal cancer A run in marker determination phase followed by a markerdriven randomized part. Coordinating Investigator: Thomas Seufferlein Trial coordinators: Alex Stein, Thomas Ettrich Sponsor: University of Ulm EudraCT Nr:

17 Angiogenese bei Tumorprogression - Mehr als VEGF-A FGFs Angiopoietins Ephrins bfgf bfgf bfgf VEGF bfgf VEGF TGFb-1 VEGF TGFb-1 VEGF TGFb-1 VEGF TGFb-1 PlGF PlGF PlGF VEGF = vascular endothelial growth factor bfgf = basic fibroblast growth factor PlGF = Placental Growth Factor TGFb-1 = transforming growth factor b-1 PD-ECGF = platelet-derived endothelial cell growth factor PD-ECGF PD-ECGF Pleiotrophin 1. Bergers, G., Hanahan, D. Modes of resistance to anti-angiogenic therapy. Nat Rev Cancer 8, (2008). 2. Folkman. Cancer: Principles and Practice of Oncology, 7th ed. (2005).

18 Stetiger Anstieg von PlGF bis zur Progression unter FOLFIRI + Bevacizumab Ein Resistenzmechanismus? Adapted from Kopetz et al., JCO Lieu et al, PLoS One, 2013

19 PERMAD-Fragestellung Hat ein früher Wechsel der anti-angiogenen Substanz (Bevacizumab Aflibercept) vor radiologischer Progression einen Vorteil? Kann diese Entscheidung auf der Basis eines Biomarker-Profils getroffen werden?

20 PERMAD-Studiendesign LKP Seufferlein, Ulm Marker-switch R FOLFOX+ Bevacizumab FOLFOX+ Aflibercept FOLFIRI+ Aflibercept FOLFIRI+ Aflibercept FOLFOX +Bevacizumab Kein Marker-switch Radiologisch PD FOLFOX+ Bevacizumab FOLFIRI+ Aflibercept

21 Run-in Phase mit konventionellem Wechsel der Chemotherapie zusammen mit anti-angiogener Substanz PD PD Biological Chemo Bevacizumab FOLFOX Aflibercept FOLFIRI Conventional switch of Chemo and Biological at timepoint of PD n=50 1st-line 2nd-line Assessment of CAF every 2 weeks and RECIST every 8 weeks

22 Randomisierter Teil mit marker-driven Wechsel der antiangiogenen Substanz und Fortführung der Chemotherapie Patients with marker change and at least SD (RECIST) PD PD Biological Chemo Bevacizumab FOLFOX Aflibercept FOLFIRI Conventional switch of Chemo and Biological at timepoint of PD A R n=150 n=86 Biological Chemo Bevacizumab FOLFOX Aflibercept FOLFIRI marker-driven early switch of Biological and Conventional switch of Chemo at timepoint of PD B 1st-line 2nd-line Assessment of CAF every 2/4 and RECIST every 8 weeks

23 Zusammenfassung Präemptives molekulares Profiling zur frühzeitigen Identifikation von Patienten für molekular stratifizierte Therapiestudien an großen onkologischen Zentren etabliert Screening Plattformen mit assoziierten Studien etabliert und gut rekrutierend auch an kleineren Zentren und Praxen BRAF und HER2/neu vielversprechende Marker für laufende Studien Erste blutbasierte Marker-Studien implementiert

24 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit PD Dr. Stefan Kasper Innere Klinik (Tumorforschung) Westdeutsches Tumorzentrum Universitätsklinikum Essen Stefan

25 Fragen (1 Richtig) Claudiximab (IMAB362) in Kombination mit Epirubicin, Oxaliplatin und 5-FU ist aufgrund der positiven randomisierten FAST-Studie neuer Standard in der Erstlinientherapie des metastasierten Adenokarzinoms des Magens und des GE-Übergangs. Claudiximab (IMAB362) zeigte in der randomisierten Phase II-Studie (FAST) insbesondere bei Patienten mit hoher Expression von CLDN18.2 (IHC2+/3+) gute Wirksamkeit in Kombination mit dem EOX-Protokoll. Durch präemptive molekulare Screening-Plattformen gelingt es normalerweise den größten Teil der Patienten (>50%) in klinische biomarker-driven Studien einzuschließen. Die Ergebnisse klassischer randomisierte Phase II Studien werden eigentlich fast immer in den anschließenden Phase III Studien bestätigt. In der MODUL-Studie wird eine Kombination von FOLFOXIRI +/- Cetuximab bei Patienten mit BRAF mutiertem metastasierten Kolorektalkarzinom geprüft.

26 Fragen (1 Richtig) Claudiximab (IMAB362) in Kombination mit Epirubicin, Oxaliplatin und 5-FU ist aufgrund der positiven randomisierten FAST-Studie neuer Standard in der Erstlinientherapie des metastasierten Adenokarzinoms des Magens und des GE-Übergangs. Claudiximab (IMAB362) zeigte in der randomisierten Phase II-Studie (FAST) insbesondere bei Patienten mit hoher Expression von CLDN18.2 (IHC2+/3+) gute Wirksamkeit in Kombination mit dem EOX-Protokoll. Durch präemptive molekulare Screening-Plattformen gelingt es normalerweise den größten Teil der Patienten (>50%) in klinische biomarker-driven Studien einzuschließen. Die Ergebnisse klassischer randomisierte Phase II Studien werden eigentlich fast immer in den anschließenden Phase III Studien bestätigt. In der MODUL-Studie wird eine Kombination von FOLFOXIRI +/- Cetuximab bei Patienten mit BRAF mutiertem metastasierten Kolorektalkarzinom geprüft.

27 Fragen (2 Falsch) Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom mit Mutationen im BRAF Onkogen (V600) haben eine deutlich schlechtere Prognose. BRAF Inhibitoren in Kombination mit anderen zielgerichteten Substanzen, z.b. EGFR-Antikörpern, zeigen vielversprechende Ergebnisse bei Patienten mit BRAF mutiertem Kolorektalkarzinom. Aufgrund etablierter blutbasierter Biomarker können Patienten frühzeitig identifiziert werden, die von einer bestimmten anti-angiogenen Therapie profitieren. Eine Überexpression bzw. Amplifikation von HER2/neu scheint ein neuer negativer prädiktiver Marker für die Wirksamkeit von anti-egfr Antikörpern zu sein. In der HERACLES Studie wurde die Wirksamkeit von Trastuzumab und Pertuzumab bei Patienten mit Kolorektalkarzinom, die eine Überexpression bzw. Amplifikation von HER2/neu aufwiesen, geprüft.

28 Fragen (2 Falsch) Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom mit Mutationen im BRAF Onkogen (V600) haben eine deutlich schlechtere Prognose. BRAF Inhibitoren in Kombination mit anderen zielgerichteten Substanzen, z.b. EGFR-Antikörpern, zeigen vielversprechende Ergebnisse bei Patienten mit BRAF mutiertem Kolorektalkarzinom. Aufgrund etablierter blutbasierter Biomarker können Patienten frühzeitig identifiziert werden, die von einer bestimmten anti-angiogenen Therapie profitieren. Eine Überexpression bzw. Amplifikation von HER2/neu scheint ein neuer negativer prädiktiver Marker für die Wirksamkeit von anti-egfr Antikörpern zu sein. In der HERACLES Studie wurde die Wirksamkeit von Trastuzumab und Pertuzumab bei Patienten mit Kolorektalkarzinom, die eine Überexpression bzw. Amplifikation von HER2/neu aufwiesen, geprüft.