Neue Substanzen, neue klinische Daten noch ein update. - Antiangiogenese - Thomas Hawighorst. Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe

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1 Neue Substanzen, neue klinische Daten noch ein update - Antiangiogenese - Thomas Hawighorst Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe COMBATing Breast Cancer 26./

2 Karzinogenese - Angiogenese Versorgung des Tumors mit Nährstoffen und Sauerstoff: 3 2 mm per Diffusion 3 > 2 mm Gewebshypoxie mit Initiierung der Gefäßneubildung Hyperplasie Dysplasie Carcinoma in situ Karzinom modifiziert nach Weinberg Sci Am 1996

3 Angiogenese antiangiogen proangiogen Proangiogene Faktoren Antiangiogene Faktoren Angiogenese VEGF FGF Angiopoietine PDGF Plasminogen- Aktivatoren u.a. Thrombospondin Endostatin Angiostatin Plättchenfaktor 4 16-kDa Prolaktin Fragment u.a.

4 VEGF und Blockade Bevacizumab Marmé, ÄP Onkologie 1_2010

5 Bevacizumab Alguire: Neovascularization is an essential step in tumorigenesis 1945 Greenblatt, Shubick & Ehrmann, Knoth: Angiogenesis is induced by tumor-released growth factors Folkman: Identifies a soluble tumor angiogenic factor that is mitogenic for EC T A F Senger, Dvorak: Identify Vascular Permeability Factor (VPF) VPF = VEGF Ferrara: Identifies Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF = VPF) De Vries: VEGFR-1 (FLT1) Terman: VEGFR-2 (KDR) 1992 Kim, Ferrara: Mab to VEGF inhibits angiogenesis and tumor growth in vivo Ferrara: KO Single allele - embryonic lethality Cobleigh: Bevacizumab Phase I/II dose escalation trial Miller: Bevacizumab + Capecitabine pretreated mbc Miller: Bevacizumab + Paciltaxel 1st line mbc Wirksamkeit im Xenograft-Model Phase I/II- Studien Phase III- Studien

6 Bevacizumab - E Miller et. al. 2007, 357: 2666

7 E2100 Independent Review Gray et al. JCO 27: 2009

8 Bevacizumab: metastasiert E2100 AVADO RIBBON-1 RIBBON-2 Nielsen et. al. Breast Cancer Research 2010

9 Bevacizumab: adjuvant Kombination möglich mit: Chemotherapeutika (Taxane, Anthrazykline) Trastuzumab endokriner Therapie Nielsen et. al. Breast Cancer Research 2010

10 Bevacizumab: adjuvant - Phase III Studien HER2-negativ E5103 Cyclophosphamid + Doxorubicin Paclitaxel +/- Bevacizumab HER2-positiv BETH Adjuvante Cht + Trastuzumab +/- Bevacizumab Triple negativ BEATRICE Adjuvante Cht +/- Bevacizumab

11 Bevacizumab Modifiziert: Heath and Bicknell, Nature Rev. Clin. Oncol. 2009, 6: 395

12 VEGF und Blockade Sorafenib Sunitinib Pazopanib Vatalanib Cediranib Vandetanib AMG 706 Axitinib Marmé, ÄP Onkologie 1_2010

13 Tyrosinkinaseinhibitoren

14 Tyrosinkinaseinhibitoren Nielsen et. al. Breast Cancer Research 2010

15 Tyrosinkinaseinhibitoren Nielsen et. al. Breast Cancer Research 2010

16 Angiogenese: ein komplexer Prozess Ephrin-B2

17 Resistenzmechanismen

18 Adaptive Resistenz Ephrins FGF Zellen aus KM Ang Perizyten Perivakuläre Invasion Modifiziert: Bergers and Hanahan, Nature Rev. Cancer 8, 592, 2008

19 Intrinsische Resistenz Kein Ansprechen Anti-VEGF Therapie Progression Bergers and Hanahan, Nature Rev. Cancer 8, 592, Frühes Tumorstadium: Expression von VEGF Spätes Tumorstadium: Expression vieler pro-angiogener Signalmoleküle 2. Infiltration des Tumors mit inflammatorischen (myeloiden) Zellen 3. Hoher Anteil desmoplastisches Stroma hypovaskularisiert 4. Steigerung der (peri-)vaskulären Invasion im Verlauf der Tumorprogression

20 Genetische Polymorphismen: VEGF VEGF-2578 VEGF-1154 Schneider et al. JCO 26: by American Society of Clinical Oncology

21 Polymorphismen VEGF: Hypertonie Patients Single Nucleotide Polymorphism No. % % of Patients with Grade 3 or 4 Hypertension P VEGF-634 CC GC GG CC v GC + GG.005 VEGF-1498 TT CT CC TT v CC + CT.022 VEGF-2578 AA CA CC CC v CA + AA.16 VEGF-1154 AA GA GG GG v GA + AA.15 P= Schneider et al. JCO 26: by American Society of Clinical Oncology

22 Krebsstammzelle Vaskuläre Niche Self-renewal der Krebsstammzelle Proliferation Differenzierung Blutgefäß Unbegrenztes Tumorwachstum Modifiziert nach Li & Harris, Cancer Cell 2007

23 Krebsstammzelle Vaskuläre Niche Antiangiogene Therapie zerstört vaskuläre Niche und verhindert Self-renewal der Krebsstammzelle Prädominanz differenzierter postmitotischer Zellen Tumorwachstumsstopp und Involution Modifiziert nach Li & Harris, Cancer Cell 2007

24 Ausblick: Antiangiogene Therapie 1. Etablierung von prädiktiven Biomarkern: Ansprechen auf anti-vegf Therapie 2. Hemmung mehrerer pro-angiogener Signalwege: z.b. Hemmung VEGF und FGF Signalweg - Brivanib (BMS ): RTKI VEGF-R2 und FGF-R2 3. Untersuchung antiangiogener Signalwege 4. Frühzeitiger Beginn einer anti-angiogenen Therapie 5. VEGF / VEGFR Modulatoren

25 Biomarker Sessa et al. Nature Clinical Practice Oncology 5: 2008

26 Brivanib: dualer Tyrosinkinaseinhibitor FGFs FGF FGF-R1,2 VEGF VEGF-R2 Brivanib

27 Brivanib: VEGF-R2 und FGF-R1,2 Inhibitor BMS CYP3A4 BMS Präklinisch: Wachstumshemmung, keine Tumorregression, nach Beendigung erneutes Wachstum Wirkungsverstärkung von Cisplatin Phase I: akzeptables NW-Spektrum thromboembolische Komplikationwn Phase II: laufende Studien: Kolorektales Karzinom, HCC Phase III: laufende Studie: Brivanib + Cetuximab vs. Cetuximab Biomarker: Kollagen IV

28 Thrombospondin TSP-1 und TSP-2: endogene Angiogeneseinhibitoren

29 N-TSP2-Fc induziert EC-Apoptose über CD36 Rezeptor auf EC Koch et al. Breast Cancer Res. Treat. 2010

30 N-TSP2-Fc hemmt Tumorwachstum Koch et al. Breast Cancer Res. Treat. 2010

31 N-TSP2-Fc hemmt Metastasierung Koch et al. Breast Cancer Res. Treat. 2010

32 N-TSP2-Fc und Strahlentherapie

33 N-TSP2-Fc und Strahlentherapie

34 Ephrine und Eph Rezeptoren Reverse Signaling Bidirectional Signaling Forward Signaling

35 Ephrin-B2 VEGF-induzierte Angiogenese Nature 2010, 465: 483 Nature 2010, 465: 487

36 Ephrin-B2 VEGF-induzierte Angiogenese wildtype Efnb2 KO Nature 2010, 465: 483 Nature 2010, 465: 487

37 Fazit Antiangiogenesetherapie Moderate Effekte auf das progressionsfreie Überleben Bislang kein Einfluss auf das Gesamtüberleben Etablierung von Biomarkern Weitere Aufklärung der Angiogenesemechanismen

38 Danksagung Frauenklinik der Georg-August Universität Göttingen Prof. Dr. Günter Emons Prof. Dr. Carsten Gründker Renate Dietrich Karl Frontzek Fadi Hussein Institut für Biochemie der Universität zu Köln Prof. Dr. Manuel Koch Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!