Rationale antimikrobielle Therapie in der Hausarztpraxis Infektiologie in der Hausarztpraxis

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1 Rationale antimikrobielle Therapie in der Hausarztpraxis Infektiologie in der Hausarztpraxis Dr. med. dipl. chem. ETH Gerhard Eich Leiter Infektiologie, Spitalhygiene, Mikrobiologie Stadtspitäler Triemli & Waid

2 Keimtheorie Louis Pasteur Robert Koch

3 Alexander Fleming: Entdeckung des Penizillin 1928

4 Siegeszug des Penizillins ab 1944 Pneumonie Endokarditis Meningitis Wundinfektionen Lues Gonorrhoe.. Nobelpreis 1945

5 British Medical Journal, 7., 14. und 21. März 1885.

6 Goldenes Zeitalter der Antibiotika

7 US Surgeon General William H. Stewart It is time to close the book on infectious diseases and declare the war against pestilence won. 1969

8 Bakterien vs. Mensch Bakterien Menschen Faktor Anzahl Zellen in 1 Menschen Anzahl «Individuen» auf der Welt x Biomasse (Tonnen) 5x x Generationszeit 30 Minuten 30 Jahre 5x10 5 Existenz auf der Erde (Jahre) 3.5x10 9 4x

9 Woher kommen Resistenzen? de novo Mutationen Natürliche Resistenzen b-laktamasen Efflux-Pumpen Staphylokokken: R gegen Chinolone R gegen Rifampicin Vancomycin-Resistenz van A M. tuberculosis R gegen RIF, INH

10 Resistenzmechanismen sind alt Resistenzen gegen b-laktame, Tetracycline, Glycopeptide im Permafrost D Costa VM, et al. Nature. 2011;477(7365): Resistenzen in Microbiom des Lechuguilla Cave (New Mexico), isoliert während 4 Mio Jahren Bhullar K, et al. PLoS One. 2012;7(4):e34953; 477(7365): Phylogenetische Analysen: b-laktamasen sind >2 Milliarden Jahre alt Hall et al. J Mol Evol 2004; 59: Hall et al. Drug Resist Updat 2004; 7:

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14 Bakterien entstanden vor 3.4 Mia Jahren 3 Milliarden Jahre 1 Milliarden Jahre heute 2 Milliarden Jahre

15 Antibiotika-Verbrauch in den USA % der Antibiotika in Tierzucht eingesetzt. 74% der Antibiotika in Tierzucht als Nahrungszusatz. Antibiotika-Konsum bei Tieren wird bis 2030 um 67% ansteigen. 62% der eingesetzten Antibiotica als «medicaly important» eingestuft. Global trends in antimicrobial use in food animals Van Boeckel TP, et al. PNAS 2015;112(18): NEJM 2013; 369:

16 Antibiotikaverbrauch Antibiotikaresistenz Albrich et al. Emerg Infect Dis 2004; CDC. Antibiotic resistance threats in the USA.2013.

17 Übertragung von Resistenzen zwischen Bakterien

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20 Antibiotika - Verbrauch In der Humanmedizin werden mehr Antibiotika bei A Ambulanten Patienten B stationären Patienten verschrieben?

21 Antibiotika-Verbrauch Vorwiegend für Infektionen der Atemwege: Wise et al. BMJ 1998; 317: «Common cold» Otitis Sinusitis Pharyngitis Akute Bronchitis

22 Common cold Persistierende Symptome nach 7 Tagen: Kein Unterschied AB Placebo Vorteil AB Vorteil Placebo Nebenwirkungen: Vermehrte NW (RR 1.80) Kenealy, Arroll. Cochran Database of Systemic Reviews. 2013

23 Akute Bronchitis Tage bis beschwerdefrei: mit Antibiotikum 0.6 Tage früher Nebenwirkungen: Vermehrte NW (RR 1.22) Smith, Fahey, Smucny, Becker. Cochran Database of Systemic Reviews. 2017

24 Outpatient antibiotic use per country (2002) Filippini et al. Health Policy 2006; 78:

25 Gründe für das Verschreiben von unnötigen AB Falsche Vorstellungen zur Wirksamkeit von Antibiotika Bevölkerungsumfrage für das STAR-Projekt des BAG (2017)

26 Erwartungen des Patienten Patienten suchen Informationen und Beruhigung van Driel et al. Ann Fam Med (2006) 4:494 9 Patienten überschätzen oft die Wirkung von Antibiotika: 1/3 glaubt, AB sein wirksam gegen «common cold» und Grippe Hofmann et al. Eur J Public Health (2014) 24: /3 glaube, dass bei akuter Bronchitis ein AB erforderlich sei Cals et. al. Br J GenPract (2007) 57: Informations-Kampagnien können zu Senkung des AB-Verbrauchs beitragen Huttner et al. Lancet Infect Dis (2010) 10: Effektive symptomatische Behandlung reduziert Druck ein AB zu verschreiben Le Courvoisier et al. Br J Gen Pract (2013) 63:e

27 Rolle des Arztes Ärzte fühlen die Erwartungen der Patienten Britten et al. BMJ (1997) 315: Coenen et al. Br JGenPract (2006) 56: AB verschrieben um Beziehung zum Patienten nicht zu stören Butler et al. BMJ (1998) 317: Hausärzte mit Kommunikationstraining verschreiben weniger Antibiotika (27% vs. 54% Cals et. Al. BMJ (2009) 338:b1374.; Cals et al. Ann Fam Med (2013) 11: Öffentliches Commitment: Poster im Wartzimmer Meeker et al. JAMA Intern Med (2014) 174: Shared Decision Making reduziert AB-Verschreibungen Legare et al. CMAJ (2012) 184:E Butler et al. BMJ (2012) 344:d8173. Coxeter P et al. Cochrane Database Syst Rev 2015;11:CD pmid:

28 Diagnostische Unsicherheit Diagn. Unsicherheit fördert AB-Verbrauch Teixeira et al Int J Antimicrob Agents (2013) 41: Viel beanspruchte HA neigen zu vermehrter AB-Verschreibung Gjelstad et al. J Antimicrob Chemother (2011) 66: Zeitdruck, eine schwere Infektion auszuschliessen Bio-Marker: CRP, Procalcitonin Wacker et al. Lancet Infect Dis (2013) 13: Schütz et al. Cochrane Database Syst Rev (2012) 9:CD Safety-Netting = Strategie im Umgang mit Diagn. Unsicherheit z.b. Verzögerte AB-Einahme: Metaanalyse: AB-Verbrauch 32% vs. 93% Spurling et al. Cochrane DatabaseSystRev (2013) 4:CD

29 AB-Therapie bei akuter Otitis Media (Kinder)

30 Antibiotika-Reduktion: ist das sicher? Kohorten Studie 610 General Practitioners UK Eingeschlossene Patienten: Mio Personenjahre Follow-up Führt zurückhaltender Einsatz von Antibiotika zum einem Anstieg von Komplikationen? Pneumonie Peritonillarabszess Mastoiditis Empyem Meningitis Intrakranialer Abszess Gulliford et al. BMJ 2016;254:i3410.

31 Antibiotika-Reduktion: ist das sicher? Gulliford et al. BMJ 2016;254:i3410.

32 Antibiotika-Reduktion: ist das sicher? Gulliford et al. BMJ 2016;254:i3410.

33 Bronchitis Grünes Sputum ist ein Beweis für eine bakterielle Infektion?

34 Grünes Sputum Lancet 1952;259:12-15 Grüner Farbestoff = Myeloperoxidase (Bestandteil neutrophiler Granulozyten) Erstbeschreibung: Agner, Acta Physiol. Scand 1941; 2: 1-62

35 Akute Bronchitis Bronchitis Normale Bronchien 1. «Erkältung»: Rhinitis Halsweh Abgeschlagenheit Subfebrile Temp (i.a. kein Fieber) 2. Husten +/ Auswurf 1 Woche 3 Wochen 6 Wochen virale Erreger Rhinoviren Coronaviren Adenoviren Metapneumoviren RSV Parainfluenzaviren Influenza bakterielle Erreger Chlamydien Mykoplasmen Bordetella pertussis (Keuchhusten) Amoxizillin vs. Placebo 2000 Patient > 18 Jahre NN to treat: 30 NN to harm: 21 Little et. al. Lancet Infect Dis 2013: 13:

36 Bronchitis: anti-inflammatorische Therapie Spanien, 416 Patienten, > 18 Jahre Drei Gruppen, single blinded, randomisiert: Co-Amoxy 3x625 mg x 10 d Ibuprofen 3x600 mg x 10 d Placebo x 10 d Llor et al. BMJ 2013;347:f5762

37 Ausschluss einer Pneumonie? Die Wahrscheinlichkeit einer Pneumonie beträgt <1% wenn keines der folgenden Vitalzeichen vorliegt: AF > 20/Min HF > 100/Min T > 37.8 C Gilt für jüngere Patienten ohne relevante Comorbidität! Metlay. JAMA 1997; 278: 1440

38 Fall: 28-jähriger Mann, bis anhin immer gesund Aktuell: Fieber 39 Schluckschmerzen Kein Husten Status Tonsille mit Stippchen Geschwollene cervikale LK

39 Procedere? Diagnostik: - Schnelltest - Kultur JA NEIN Antibiotische Therapie? JA NEIN

40 Modifizierte Centor-Kriterien McIsaac, Can Med Assoc J 1998; 158: 75-83

41 Therapieziel a) Prävention des Peritonsillarabszesses b) Prävention des rheumatischen Fiebers c) Prävention der post-streptokokken-glomerulonephritis d) Klin. Besserung/Verkürzung der Erkrankung e) Verminderung der Infektiosität

42 RF veränderte Epidemiologie ca USA: NNT B : 63 Swiss Pediadric Surveillance Unit SPSU Jahresbericht 2016 (BAG-Bulletin 50/2017) Juni 2000 Mai 2010: 24 gesicherte Fälle USA 2001: NNT B 4000 Shulman. CID 2006; 42: Cooper et al. Ann Intern Med 2001; 134: 509

43 Antibiotische Behandlung der Pharyngitis nicht mehr empfohlen Centor-Kriterien Wahrscheinlichkeit positive Rachenkultur 4 Kriterien 56% 3 Kriterien 32% 2 Kriterien 15% 1 Kriterien 6% 0 Kriterien 2% Centor et al. Med Decis Making 1981; 1:

44 Auch hier keine Antibiotika : Akute Diarrhöe Meist selbstlimitiert Symptomreduktion wenige Tage Ausnahmen: Schwere Erkrankung Fieber; >6x Stuhl Blutiger Stuhl Komorbiditäten; >70 Jahre Dauer >7 Tage Reisediarrhöe? Dryden et al. CID 1992; 22:

45 Auch hier keine Antibiotika? Harnwegsinfektionen Asymptomatische Bakteriurie? Symptomatische, unkomplizierte Zystitis??? Randomisiert, doppelblind, non-inferiority. 17 Allgemein-Praktiker in der CH. 253 Frauen mit unkomplizierter Zystitis Diclofenac (n=133) oder Norfloxacin (n=120). Pyelonephritis: Diclofenac 6 Patienten (5%) vs Norfloxacin kein Patient (0%). A. Kronenberg et al. BMJ 2017;359:j4784.

46 Auch hier keine (routinemässige) Antibiotika : Divertikulitis American Gastroenterological Association Institute Guideline on the Management of Acute Diverticulitis Gastroenterology 2015;149:

47 Indikationen für Antibiotikatherapie Rasche Therapie wichtig: Meningitis Schwere Pneumonie Urosepsis Nekrot. Fasziitis Immunsupression Fieber in Aplasie St. n. Splenektomie Arthitis Nur gezielte Antibiotika Endokarditis (?) Fremdkörperinfektion Osteomyelitis Spondylodiszitis Unklares Fieber ohne schwere Sepsis (Primär) keine Antibiotika virale Infektion Kolonisation Asympt. Bakteriurie Sinusitis, Otitis, Bronchitis Tonsillitis/Pharyngitis Unkompl. Divertikulitis

48 Die Therapien werden kürzer Llewelyn. BMJ 2017; 358:j3418. Moussaoui, BMJ 2006; 332: 1355

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50 Abbruch der Therapie möglich? Infektionen, mit denen der Mensch immer gelebt hat Das Immunsystem ist in der Regel in der Lage, die Infektion zu kontrollieren Atemwegsinfektionen, inkl. Pneumonie Urosepsis Gastrointestinale Infektionen Das Immunsystem braucht die vorübergehende Hilfe durch ein Antibiotikum Infektionen, die einen lokalen oder systemischen Immundefekt ausnützen Fieber in Aplasie Osteomyelitis Fremdkörperinfektion Endokarditis Meningitis Das Immunsystem ist nicht in der Lage, die Infektion zu kontrollieren Infektion bis alle Erreger abgetöte

51 Patienten wollen den Behandlungsplan verstehen Sie brauchen eine realistische Erklärung des Krankheitsverlaufes. Krankheiten dauern länger als die meisten Patienten vermuten: «common cold» 10 Tage Tonsillitis/Pharyngitis 4-7 Tage Akute Otitis media 4 Tage Akute Sinusitis 2 Wochen Akute Bronchitis 3 Wochen

52 Risiken der Antibiotika-Therapie Allergie Clostridium difficile Colitis ZNS-Nebenwirkungen Veränderung des Microbioms

53 AB-induzierte ZNS-Nebenwirkungen Bhattacharyya. Neurology 2016; 86:

54 Auswirkungen auf das Microbiom Auswirkungen auf das Microbiom bis über 4 Jahre nachweisbar Jernberg et al. Microbiologe; 2010: 156, Jakobsson et al. Plos One; 5: e9836

55 The Mucosal Firewall Belkaid & Hand. Cell 2014; 157:

56 The Mucosal Firewall Belkaid & Hand. Cell 2014; 157:

57 Microbiom und Gesundheit Autoimmunerkrankungen Stoffwechselstörungen (Diabetes, Adipositas) Chronisch entzündl. Darmerkrankungen Darm-Hirn-Achse: MS, Demenz, Depression

58 Frau F, 65 J PA: JL: av-block I, aktenanamnestisch Dyslipidämie, Hysterektomie 12. bis Israel. Halsschmerzen ab dem von Schmerzen im Schulter- / Nackenbereich Fieber bis 39 C Zuweisung ins Triemli Eintritt: Fieber 39 C, kreislaufinstabil Intensivstation; Intubation Labor: CRP 200 intermittierender kompletter Linksschenkelblock Co-Amoxizillin Fokussuche: Thorax-Röntgen: kein Infiltrat Urinstatus: unauffällig Blutkulturen: kein Wachstum CT-Thorax: Lungenödems (atyp. für Infiltrat)

59 Frau F, 65 J Erweiterte Anamnese: Stammt aus Indonesien, seit Jahrzehnten in der CH, Pflegeberuf Israel-Reise Mai 2018; keine anderen Auslandreisen Keine Tierkontakte Urin: Serologien Lg-/Pneu-Ag HIV Borrelien Hepatitis A, B, C, E Bartonellen Bronchoskopie CMV, EBV Toxoplamose - Bakteriologie Tularämie (F. tularensis) TPPA - Mykobakterien Leptospiren Malaria - Multiplex-PCR resp. Viren Coxiella burnetti Leishmaniose - Pneumocystis jirovecii Brucellen Rickettsien

60 Frau F, 65 J Erweiterte Anamnese: Stammt aus Indonesien, seit Jahrzehnten in der CH, Pflegeberuf Israel-Reise Mai 2018; keine anderen Auslandreisen Keine Tierkontakte Urin: Serologien Lg-/Pneu-Ag HIV Borrelien Hepatitis A, B, C, E Bartonellen Bronchoskopie CMV, EBV Toxoplamose - Bakteriologie Tularämie (F. tularensis) TPPA - Mykobakterien Leptospiren Malaria - Multiplex-PCR resp. Viren Coxiella burnetti Leishmaniose - Pneumocystis jirovecii Brucellen Rickettsien

61 Rheumatisches Fieber Major Kriterien: Karditis: Echokardiographie-Befund wird als nicht typisch für ein rheumatisches Fieber gewertet. Polyarthitis Minor: ASL-O-Titer massiv erhöht BSR >140 mm/h Fieber Kriterien erfüllt mit: 2 Major Kriterien 1 Major und 2 Minor Kriterien

62 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit