InnovationsLOTSE Von der Idee zum Medizinprodukt

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1 InnovationsLOTSE Von der Idee zum Medizinprodukt Reinraumfertigung Ein Reinraum ist ein zur Umwelt abgegrenzter Bereich. Für ihn gelten besondere Umgebungsbedingungen, die für die Fertigung von Medizinprodukten notwendig sind. Die Behörden stellen besondere Anforderungen an die Herstellungsumgebungen derartiger Produkte. So müssen beispielsweise medizinische Implantate besonders rein sein, um nach der Implantation beim Patienten keine Infektion zu verursachen. Die im Reinraum gefertigten Produkte sollen deshalb vor Kontaminationen geschützt werden etwa vor Bakterien. Als definierte Umgebungsbedingungen sind die Partikelkonzentration in der Luft, aber auch die Raumtemperatur und -feuchtigkeit anzusehen. Die Gestaltung des Raumes ist abhängig von den Produkt- und Sicherheitsanforderungen und wird darüber hinaus von den Notwendigkeiten des Produzenten bestimmt. Relevante Links EG-GMP-Leitfaden Der EG-GMP-Leitfaden zur Herstellung von Arzneimitteln. 93/42/EWG Die Richtlinie 93/42/EWG über Medizinprodukte kurz: Medizinprodukte-Richtlinie regelt im europäischen Wirtschaftsraum die Leistungsfähigkeit von Medizinprodukten.

2 98/79/EG Die Richtlinie 98/79/EG über In-vitro-Diagnostika kurz: die IVD-Richtlinie regelt im europäischen Wirtschaftsraum die Leistungsfähigkeit von In-Vitro-Diagnostika. 90/385/EWG Die Richtlinie 90/385/EWG gilt für aktive implantierbare medizinische Geräte. DIN EN ISO X Hier können Sie die Normteile der Reihe DIN EN ISO X Reinräume und zugehörige Reinraumbereiche kostenpflichtig herunterladen. Die Grundlage für die Notwendigkeit der Fertigung eines Medizinproduktes unter Reinraumbedingungen stellt das Medizinproduktegesetz (MPG) dar, wobei dieses auf die grundlegenden Anforderungen der Richtlinien 93/42/EWG, 90/385/EWG sowie 98/79/EG verweist ( 7 MPG). So wird im Anhang I der Richtlinie 93/42/EWG vorgegeben, dass Produkte und Herstellungsverfahren derart ausgelegt sein müssen, sodass das Infektionsrisiko für Patient, Anwender und Dritte ausgeschlossen werden kann oder auf ein Minimum reduziert wird. Außerdem müssen sterile Produkte unter angemessenen überwachten Bedingungen, etwa Umgebungsbedingungen, hergestellt sein (Anhang I Abs. 8.1 und 8.5 der Richtlinie 93/42/EWG). Die Fertigung im Reinraum ist nicht speziell vorgeschrieben. Dennoch können die hohen Anforderungen an das Endprodukt meist nur unter Reinraumbedingungen erfüllt werden. Hersteller können davon ausgehen, dass sie die Bestimmungen des Medizinproduktegesetzes einhalten ( 8 Abs. 1 MPG), wenn sie aktuelle harmonisierte Normen oder die ihnen gleichgestellten Monografien des Europäischen Arzneibuches oder der Gemeinsamen Technischen Spezifikationen anwenden. Für die Herstellung von keimarmen oder steril zur Anwendung kommenden Medizinprodukten unter Reinraumbedingungen kann die Normenreihe DIN EN ISO bis DIN EN ISO und der EG-GMP-Leitfaden (GMP: Good Manufacturing

3 Practice) herangezogen werden. Falls in begründeten Fällen von den genannten Werken abgewichen wird, müssen anderweitige Lösungen, die dem Niveau der Spezifikation zumindest gleichwertig sind, gewählt und belegt werden ( 8 Abs. 2 MPG). Zielsetzung der Reinraumfertigung Im Reinraum soll das Produkt vor Verunreinigungen, insbesondere durch Partikel und Keime, geschützt werden. Diese kommen mit dem Medizinprodukt meist durch die Produktionsbedingungen, über die Luft oder durch Menschen und Maschinen in Kontakt. Die größte Gefahr zur Kontamination in der Reinraumfertigung geht von den Mitarbeitern aus, die in der Produktion beschäftigt sind. Es ist nicht zwingend erforderlich, Medizinprodukte und pharmazeutische Verpackungen zu sterilisieren. Im Falle einer keimfreien Produktion kann auf diesen zusätzlichen Prozessschritt verzichtet werden. Die Bauteile müssen allerdings tatsächlich keimfrei sein. Um das nachzuweisen, wird untersucht, ob sich auf den Produkten Bakterien angesiedelt haben. Eine solche Besiedlung darf eine bestimmte Obergrenze nicht überschreiten. Ansonsten können nach der Sterilisation abgetötete Keime auf dem Produkt zurückbleiben, die ebenfalls Entzündungen im Körper verursachen können. Die Reinraumfertigung ist dann eine Vorbedingung für eine wirkungsvolle Sterilisation. DIN EN ISO X und EG-GMP- Leitfaden Um ein besseres Verständnis der Reinraumklassendefinition zu erlangen, sollen die Partikelgrößen und deren Vorkommen in der Umwelt anschaulich gegenübergestellt werden. Die Normenreihe DIN EN ISO X berücksichtigt in ihrer Klassifizierung der Reinräume lediglich die Anzahl und die Größe der Partikel. Der EG-GMP-Leitfaden, der

4 primär für die Herstellung von Arzneimitteln entworfen wurde, beschäftigt sich zusätzlich mit der bakteriellen Belastung, den sogenannten koloniebildenden Einheiten, kurz KBE. Um primär die Patientensicherheit zu gewährleisten, ist bei sterilen Medizinprodukten und Pharmazeutika die Abwesenheit beziehungsweise die Minimierung der Anzahl von KBEs und Partikeln von großer Bedeutung. Im Teil I der DIN EN ISO werden die Raumklassen anhand der Luftreinheit mittels Partikelgröße und -anzahl eingeteilt (1): Grenzwerte für Partikel je m3 Klasse 0,1 µm 0,2 µm 0,3 µm 0,5 µm 1,0 µm 5,0 ISO 1 10 ISO ISO ISO ISO ISO ISO ISO ISO Die Klassifizierung nach dem EG-GMP-Leitfaden sollte in Übereinstimmung mit der Norm DIN EN ISO erfolgen. Der EG-GMP-Leitfaden berücksichtigt dabei auch

5 die Kontamination mit Mikroorganismen, Partikeln und Pyrogenen im Ruhe- und im Betriebszustand: Luftprobe: Max. erlaubte Zahl von Partikel/m 3 Empfohlene Grenzwerte für die mikrobiologische Kontamination Luftprobe: KBE/m³ Ruhezustand Betriebszustand Betriebszustand Klasse 0,5 µm 5,0 µm 0,5 µm 5,0 µm A <1 B C D Nicht festgelegt Nicht festgelegt 200 Anmerkung zur Tabelle: Ruhezustand - Betrieb der Produktionsausrüstung in Abwesenheit des Personals; Grenzwerte sollte nach 15 bis 20 Minuten (Richtwert) nach Abzug des Personals erreicht werden; Betriebszustand - Betrieb der Produktionsausrüstung in der vorgesehenen Art mit der festgelegten Personenzahl. Die EG-GMP-Klassen lassen sich auch in Beziehung zu den ISO-Klassen setzen. Dabei dürfen die empfohlenen Grenzwerte für die koloniebildenden Einheiten nicht außer Acht gelassen werden. Die nachstehende Tabelle zeigt die Zusammenhänge der GMP- mit den ISO-Klassen sowie deren Einsatzbereiche nach dem GMP-Leitfaden:

6 GMP- ISO- Bemerkung Einsatzbereiche Klasse Klasse A 4,8 Im Ruhezustand für Partikelgrößen von 0,5 µm Arbeitsvorgänge mit hohem Risiko Herstellung aseptischer Verbindungen B 5 Im Ruhezustand für Partikelgrößen von 0,5 µm und 5 µm Aseptische Zubereitung und Abfüllung Hintergrundumgebung für Klasse A C 7 oder Im Ruhe- & Sterile Produkte 8 Betriebszustand für Partikelgrößen von 0,5 µm und 5 µm D 8 Im Ruhezustand für Partikelgrößen von 0,5 µm und 5 µm Sterile Produkte Für Medizinprodukte ist der EG-GMP-Leitfaden nicht bindend, sollte aber vor allem bei sterilen Medizinprodukten zusätzlich zur DIN EN ISO berücksichtigt werden, da sich Auditoren an den EG-GMP- Leitfaden als Stand der Technik orientieren. (2) Einige wichtige Normen und Anhänge des EG-GMP- Leitfadens:

7 DIN EN ISO : Reinräume und zugehörige Reinraumbereiche Teil 1: Klassifizierung der Luftreinheit (ISO :1999) DIN EN ISO : Reinräume und zugehörige Reinraumbereiche Teil 2: Überwachung zum Nachweis der Reinraumleistung bezüglich Luftreinheit anhand der Partikelkonzentration (ISO/DIS :2014) Leitfaden der Guten Herstellungspraxis Teil I Anhang 1 zum EG-Leitfaden der Guten Herstellungspraxis: Herstellung steriler Arzneimittel Anhang 20 zum EG-Leitfaden der Guten Herstellungspraxis: Qualitäts-Risikomanagement Wahl der Produktionsumgebung: Was ist bei Reinraumplanung und Realisierung zu berücksichtigen? Die Wahl der Mindestreinraumklasse hängt ab von dem Produkt, das darin hergestellt und verpackt werden soll. Um die richtige Klasse zu finden, muss zunächst eine Risikobewertung des zu fertigenden Produktes durchgeführt werden. Aus dieser Risikobewertung ist zu ermitteln, inwieweit das Produkt mit Partikeln, Pyrogenen und Mikroorganismen belastet sein darf. Für Produkte, die als steril in Verkehr gebracht werden und die beispielsweise in einer Reinraumklasse ISO 7 produziert und verpackt werden, kann im Nachgang eine Sterilisation erforderlich werden. Einzig die Fertigung und Verpackung im Reinraum kann eine Partikelarmut gewährleisten. Die Sterilisation dient dazu, noch vorhandene KBEs zu reduzieren. Sie dient nicht der Reduktion von Partikeln oder Pyrogenen auf dem Produkt. Reinräume können als eigenständige Räume konzipiert werden. Kleiner dimensionierte Lösungen sind Isolatoren. Es folgt ein Auszug aus verschiedenen Varianten der einzelnen Kategorien (1):

8 Lüftungssystem Turbulenzarme Verdrängungsströmung (Laminar Flow): Das Lüftungssystem ist derart gestaltet, dass aus den Deckenauslässen der Luftstrom schichtweise austritt. Die verdrängte Luft wird in Bodennähe abgesaugt. Turbulente Mischströmung: Hierbei vermischt sich die eingelassene Luft mit der bereits vorhandenen Raumluft. Es kommt zur Verdünnung. Druckkonzept Nach außen hin Druckabfall: Bei Öffnung der Reinraumhülle strömt die Luft zunächst aus dem System hinaus. Das Produkt wird weitestgehend, selbst bei Fehlern in der Raumhülle, geschützt. Nach außen hin Druckanstieg: Durch den Unterdruck in der Reinraumkabine strömt bei Beschädigung der Hülle Luft in das System hinein und vermeidet somit das Ausströmen von Stoffen in die Umwelt (beispielsweise im Falle toxischer Stoffe). Raumkonzept Raum-in-Raum-Konzept: In einem großflächigen Reinraum werden kleine Reinräume, sogenannte Reinraumboxen, installiert, die eine niedrigere Reinraumklasse aufweisen können. Schleusensystem: Zum Reinraum hin werden absteigend klassifizierte Reinraumschleusen vorinstalliert, sodass eine schrittweise Steigerung der Reinheit zum zentralen Reinraum realisiert wird. Schleusen werden in der Regel getrennt für Material und Menschen gestaltet. Materialschleusen können als Sterilisatoren bzw. Dekontaminationsräume realisiert werden. Produktionsmittel Externe Aufstellung der Produktionsmittel: Die Gerätschaften werden nur zum Teil im Reinraum

9 betrieben. Beispielsweise wird eine Spritzgussmaschine derart in der Reinraumhülle installiert, dass die hergestellten Teile in den Reinraum hineinproduziert werden und der übrige Teil der Maschine sich (inklusive Beladung und Belüftung/Kühlung des Systems) außerhalb des Reinraums befindet. Interne Aufstellung der Produktionsmittel: Die Gerätschaften werden direkt im Reinraum betrieben. Die Reinraumklasse und die Größe sowie Gestaltung der Umgebung eines Reinraumes haben direkten Einfluss auf die Investitions-, Betriebs-, Wartungs- und Unterhaltskosten (1). Es empfiehlt sich, einen Reinraumausstatter zur Konzeption eines individuellen Reinraums heranzuziehen. Weiterhin können GMP-Berater bei der Zertifizierung nach dem EG-GMP-Leitfaden helfen. Vor allem für sterile Medizinprodukte ist die EG-GMP- Zertifizierung neben der ISO-Zertifizierung von Vorteil, da gegenwärtig noch immer diskutiert wird, ob sterile Medizinprodukte als Arzneimittel anzusehen sind (2). Die Sicherheit des Menschen steht stets an erster Stelle. Der Mensch im Reinraum Der Mensch ist der wichtigste Faktor für die Kontamination im Reinraum. Er sondert kontinuierlich Partikel und KBEs ab - beim Atmen, beim Gehen, wenn er die Haare offen trägt. Deshalb müssen in Abhängigkeit der gewählten Reinraumklasse Vorkehrungen getroffen werden, mit denen diese Partikelaussendung eingedämmt wird (1): Bekleidungselemente: Overall, Handschuhe, Mundschutz, Schuhüberzieher, Wechselzyklen: täglich wechselnde Reinraumoberbekleidung Textilien: Abriebfestes Filamentgewebe Verhaltensregeln: langsame Bewegungen innerhalb des Reinraums, nicht essen/trinken, Mitarbeiterschulung: Verhalten in Notfällen,

10 Detaillierte Empfehlungen, vor allem zur Bekleidung (Anhang I zum EG-Leitfaden der Guten Herstellungspraxis Herstellung steriler Arzneimittel) können dem EG-Leitfaden der Guten Herstellungspraxis entnommen werden. Auch Maschinen und Herstellungsprozesse können Kontaminationen verursachen. Geeignete Automatisierungen und Fertigungskonzepte sowie eine darauf abgestimmte Raumgestaltung können den Partikelausstoß während des Betriebs reduzieren. Zusammenfassung Die Reinraumfertigung sollte sorgfältig geplant werden, sodass unnötige Kosten bei erreichter notwendiger Produktqualität und sicherheit vermieden werden können. Die Reinraumfertigung ist eine kostintensive Produktionsart, sowohl in der Investition als auch im Unterhalt. Bei der Planung eines Reinraums sollte auf den Rat eines fachkundigen Teams nicht verzichtet werden. Die individuellen Notwendigkeiten lassen keinen generellen Standard zu, sodass das eine zuverlässige und funktionierende Lösung nur unter Berücksichtigung der vorhandenen Gegebenheiten und der Produkt- und Produktionsanforderungen möglich ist. Literaturverzeichnis (1) Bürkle, E., Karlinger, P., Wobbe, H. (2013): Reinraumtechnik in der Spritzgießverarbeitung, München (2) Held-Föhn, E. (): Hygieneanforderungen an die Produktion, ( ) (3) Petek, M., Jungbluth, M., Krampe, E. (2009): Reinraumtechnik in der Medizintechnik. In: Wintermantel, E., Ha, S.: Medizintechnik, Life Science Engineering, Berlin, Heidelberg. S

11 Feedback Merken Die Experten Prof. Michael Wehmöller Ostbayerische Technische Hochschule Karina Schuller

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