Prof. Dr. Ahmed Madisch Gastroenterologie, Interventionelle Endoskopie, Diabetologie, Akutgeriatrie KRH Klinikum Siloah Hannover

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1 Prof. Dr. Ahmed Madisch Gastroenterologie, Interventionelle Endoskopie, Diabetologie, Akutgeriatrie KRH Klinikum Siloah Hannover

2 Transparenzerklärung Hiermit lege ich offen, dass ich von folgenden Firmen finanzielle Unterstützung erhalten habe, die sich auf Vorträge, die Teilnahme an Advisory Boards, allgemeine Beratung, ungebundene Forschungsunterstützung oder sonstige medizinischwissenschaftliche Leistungen bezieht: Almirall Astellas Falk Pharma OmniaMed Norgine Schwabe Reckitt Benckiser Allergan

3 Leberzirrhose in Deutschland Leberzirrhose (gesamt) ,7% der Erwachsenen Tod durch Leberzirrhose pro Jahr Dekompensation bei Erstdiagnose* 75% 2,2% aller Todesfälle Viel seltener als aus Autopsiestudien zu erwarten Leberzirrhose unterdiagnostiziert Screening auf stumme Zirrhosen wünschenswert *Gesundheitsberichterstattung des Bundes 2011, Jepsen et al, Hepatology 2010

4 Leberzirrhose: Ursachenspektrum Fremdstoffe/Arzneimittel Alkohol Methotrexat Amiodaron Isoniazid andere Infektionen Hepatitis B, C und D Autoimmunerkrankungen autoimmune Hepatitis primär sklerosierende Cholangitis (PSC) primäre biliäre Zirrhose (PBC) Cholestase Gallengangsatresie Stoffwechselerkrankungen chronische Hämochromatose Cholangitis/Cholestase Morbus Wilson PSC/PBC α1-antitrypsin-mangel Ischäm. sklerosierende Glykogenose IV Cholangitis Galaktosämie Tyrosinose Mukoviszidose Abetalipoproteinämie erythropoetische Porphyrie NASH Venöse Abflussstörung Rechtsherzinsuffizienz Pericarditis constrictiva Budd-Chiari-Syndrom Idiopathisch / Andere intestinaler Bypass kryptogene Zirrhose Venenverschlusskrankheit

5 Entwicklung von Leberzirrhose und Komplikationen Progression ohne Therapie Variabler Verlauf, abhängig von Ätiologie (HBV, HCV), Individual- (Alter, Geschlecht, Genetik) und Umweltfaktoren (Alkohol, Rauchen) Chronische Lebererkrankung Leberfibrose Kompensierte Leberzirrhose HCC Reversion durch Therapie Reversion durch Therapie 1-7% / Jahr Dekompensierte Leberzirrhose (zb Ikterus, Aszites, Ösophagusvarizenblutung) HCC Manns, Hepatology 2010; Chen, Gastroenterology 2011

6 Therapie der Leberzirrhose allgemeine Maßnahmen ätiologiespezifische Therapie Behandlung der Komplikationen Ultima ratio: Lebertransplantation

7 Behandlung der Grunderkrankung reduziert HCC-Risiko sowie leber- und nicht leberbezogene Mortalität Lee MH et al. J Infect Dis 2012; 206:

8 Komplikationen der Leberzirrhose Portale Hypertension Ösophagusvarizen ca. 50% bei Erstdiagnose Aszites im Verlauf bei 60-70% spontan bakterielle Peritonitis 15-20% im Verlauf bei Aszites hepatorenales Syndrom Spätstadium hepatische Enzephalopathie latent bei bis zu 70% hepatogener Diabetes mellitus 20-30% Malnutrition, Kachexie 10-30% hepatopulmonales Syndrom 4-29% hepatozelluläres Karzinom ca. 2-5% / Jahr, variabel

9 Aszites

10 Ascitestherapie bei Leberzirrhose: Allgemeinmaßnahmen Eiweißreiche Ernährung (1,2 1,5 g pro kg KG) Ausreichend kalorische Ernährung (25 Kcal pro kg KG Nicht-Eiweiß-Energie) Kochsalzrestriktion: Effekt bei gutem Ansprechen auf Diuretika nicht belegt Refraktärer / schwierig zu behandelnder Ascites: Kochsalzrestriktion auf max. 5 g/tag Na >125 mmol/l: keine Flüssigkeitsrestriktion Na <125 mmol/l: Flüssigkeitsrestriktion auf 1,5 l/tag Gerbes et al, Z Gastroenterol 2011 (S3-Leitlinie der DGVS)

11 Stufentherapie bei Ascites Allgemeinmaßnahmen 90% 35% 10-15% Aldosteronantagonist Spironolacton: mg/d Schleifendiuretika Furosemid: mg/d (Xipamid: mg/d) Cave: Na + / K + Cave: K + Cave: Kreatinin / Kreatinin Parazentese 4-6 l Aszites + Albumingabe 8-10 g i.v./l Punktat Cave: RR / Hypalbuminämie TIPSS LTX Cave: HE

12 TIPSS T ransjugulärer I ntrahepatischer P ortosystemischer S tentgestützer S hunt

13 Ösophagusvarizen

14 Ösophagus- und Fundusvarizen im Verlauf bis zu 90% der Patienten mit Leberzirrhose bei Erstdiagnose ca. 50% der Patienten betroffen 20-40% der Varizen bluten irgendwann Letalität der ersten Blutung ca % Rezidivblutung bei 2/3 der Patienten innerhalb eines Jahres 30% der Todesfälle bei Leberzirrhose durch obere GI-Blutung

15 Strategie bei Ösophagus Strategie bei Ösophagusvarizen Ösophagusvarizen Medikamente Endoskopie interventionell keine Kontrolle nach Monaten geringgradig (nichtselektive -Blocker) Kontrolle nach Monaten hochgradig nichtselektive -Blocker Blutungsrisiko Ligatur Z.n. Varizenblutung nichtselektive -Blocker Ligatur (TIPS) de Franchis R, J Hepatol

16 HCC

17 Malek et al. DÄB 2014 HCC-Risiko

18 Calle et al. NEJM 2003 Metabolisches Syndrom und HCC

19 HCC: NASH der neue Risikofaktor (Dyson et al., J. of Hepatology 2014;60: )

20 HCC Früherkennung Sonographie und AFP-Bestimmung alle 6 Monate Zirrhose Chron Virushepatitis NASH DGVS S-3 Leitlinie HCC Greten et al. 2013

21 Hepatische Enzephalopathie

22 Hepatische Enzephalopathie Definition & Folgen Definition: Neuropsychiatrische Komplikation von Patienten mit akuten oder chronischen Leberkrankheiten Beeinträchtigungen von Bewusstsein Gedächtnis und Kognition Motorischen Fähigkeiten Persönlichkeit Lebensqualität Sauerbruch et al, Dt Ärztebl 2013

23 Hepatische Enzephalopathie HE entwickelt sich bei 50-70% der Zirrhotiker Fahruntauglichkeit Stürzen reduzierter QoL 50% haben eine Progression von mhe in eine klinisch manifeste HE HE ist ein prognostisch ungünstiges Zeichen: 1-JÜR 42% 3-JÜR 23% ohne OLT Patienten im hepatischen Koma Mortalität 80%» Bajaj Jet al. World J Gastroenterol 2008» Yen C et al. Hapeto-Gastroenterol 1990» Bustamante J et al. J Hepatol 1999» Schuppan D et al. Lancet 2008

24 HE: schlechte Prognose im Verlauf Jepsen et al, Hepatology 2010

25 Ammoniak Veränderte Neurotransmitter Hirn- Ödem Glutamin Astrozytenschwellung Blut-Hirn-Schranke Entzündung nach Tapper et al., Mayo Reviews April 2015

26 Hepatische Enzephalopathie Diagnostische Methoden Das Wichtigste: Daran denken!!! Es gibt keinen diagnostischen Goldstandard

27 Hepatische Enzephalopathie Diagnostische Methoden Klinische Scores z.b. West Haven Kriterien Neuropsychometrische Tests ( Papier/Bleistift ) z.b. Psychometrischer HE-Score Neurophysiologische Tests z.b. Kritische Flimmerfrequenz z.b. EEG Bildgebung des Gehirns MRT CT Prakash & Mullen Nat Rev Gastro Hepatol 2011

28 Papier- und Bleistift-Tests 2 Ferenci P et al. Hepatology 2002

29 Diagnostik - Kritische Flimmerfrequenz Retinale Gliazellen unterliegen bei hepatischer Enzephalopathie den gleichen Einflüssen wie cerebrale Gliazellen. Es werden zunächst Lichtblitze mit einer Frequenz von 60 Hz ausgesandt, pro Sekunde wird die Frequenz um 0,1 Hz gesenkt. Es wird die Frequenz bestimmt, ab der Lichtblitze erkannt werden können. CFF unter 39 Hz diagnostisch für HE Hohe Sensitivität und Spezifität 2 Kircheis G et al, Hepatology 2002

30 Hepatische Enzephalopathie: Empirische Therapieoptionen Ernährung: Eiweißreich (1,2-1,5 g pro kg KG), bevorzugt pflanzlich Hyperkalorisch (40 kcal pro kg/kg) Lactulose (oral / rektal) Antibiotika Rifaximin Neomycin, Paromomycin, Metronidazol, Vancomycin (in Ausnahmefällen) Ornithin-Aspartat i.v.

31 Warum Rezidivprophylaxe? Die HE ist mit reduzierter Lebensqualität assoziiert. Jeder Schub der HE / chronische HE führt zu progredientem Verlust kognitiver Fähigkeiten. Die HE ist mit einer erhöhten Mortalität assoziiert Therapieziele bei HE: Verhinderung von erneuten Episoden Verbesserung der Lebensqualität Reduktion der Mortalität

32 R A N D O M Medikamentöse Prävention des HE-Rezidivs RCT; 299 Patienten mit 2 HE-Episoden in den letzten 6 Monaten Rifaximin 2 x 550 mg vs. Placebo für 6 Monate Lactulose erlaubt (91% in beiden Armen) Ausschluss: u.a. SBP, Blutung mit Transfusions-Bedarf, Niereninsuffizienz, Elektrolyt-Imbalance Primärer Endpunkt: Zeit bis HE-Rezidiv Bass et al, N Engl J Med 2010

33 Medikamentöse Prävention des HE-Rezidivs ARR: 24% RRR: 58% NNT 4 p< Bass et al, N Engl J Med 2010

34 Medikamentöse Prävention des HE-Rezidivs ARR: 12% RRR: 48% NNT 9 p<0.04 Bass et al, N Engl J Med 2010

35 Management der HE mit Rifaximin Systematische Review und Metaanalyse 19 RCTs mit Patienten Akuttherapie manifeste und minimale HE, Rezidivprophylaxe (nach manifester HE) Akuttherapie: RR 0,59 (0,46-0,76) Mortalität: RR 0,68 (0,48-0,97) Rezidivprophylaxe: RR 1,32 (1,06-1,97) Mortalität -32% Kimer et al, Aliment Pharmacol Ther 2014

36 Bakterielle Translokation Wiest et al., J Hep 2014

37 Zirrhose-Mikrobiom Qin et al., Nature 2014

38 Modifikation des Mikrobioms Bajaj JS et al., Plos One 2013 Mikrobiom Verschiebung - weniger Reduktion der Gesamtmenge Veränderung der Stoffwechselaktivität

39 Rezidivprophylaxe der HE Wie ist die Evidenz? L-Ornithin-L-Aspartat Keine Langzeitdaten verfügbar Lactulose Rezidivraten halbiert keine Daten zur Lebensqualität und Mortalität Therapie nur bei Nebenwirkungen wirksam Probiotika (z.b. VSL#3) In der Primärprävention wirksam Rifaximin Rezidivraten halbiert Hospitalisierung kosteneffektiv Verbesserung der Lebensqualität Senkung der Mortalität (Sekundäreffekte)

40 Leberzirrhose Hepatische Enzephalopathie Algorithmus Manifeste HE NEIN Minimale HE JA Screening Lebensqualität Ereignisse? (z.b. Stürze, Unfall) Therapie Keine kognitive Störung NEIN JA Therapie Rezidivprophylaxe Überprüfung alle 6 Mo. Reevaluation (4 Wochen) Labenz, UEGW 2014 (oral presentation)

41 Zusammenfassung Klinische Verlaufskontrollen bei chronischen Lebererkrankung Progress Komplikationen der Leberzirrhose HCC Bei Vorliegen einer Leberzirrhose klinische Verlaufskontrollen alle 6 Monaten Körperliche Untersuchung (HE...) Labor inkl. AFP Sonographie (HCC...) Gastroskopie je nach Ausgangsbefund alle Monate

42 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit