Was muss der Hausarzt bei Leberzirrhose beachten? Dr. P. Meyer-Herbon Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie Kantonsspital St.

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1 Was muss der Hausarzt bei Leberzirrhose beachten? Dr. P. Meyer-Herbon Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie Kantonsspital St. Gallen

2 Übersicht Definition der Leberzirrhose Epidemiologie und Prognose Komplikationen und deren Management Indikationen für Lebertransplantationsabklärungen Zusammenfassung

3 Definition Leberzirrhose = Endstadium chronischer Lebererkrankungen mit Funktionseinbusse bis hin zum kompletten Funktionsverlust Pathopic Uni Basel Normale Leber Mikronoduläre Zirrhose

4 Definition Leberzirrhose = Endstadium chronischer Lebererkrankungen mit Funktionseinbusse bis hin zum kompletten Funktionsverlust Pathopic Uni Basel Normale Leber Mikronoduläre Zirrhose

5 Einmal Zirrhose immer Zirrhose? Wanless et al., 2000, Arch Pathol Lab Med

6 Einmal Zirrhose immer Zirrhose? NEIN Wanless et al., 2000, Arch Pathol Lab Med

7 Epidemiologie Häufigste Ursachen in der Schweiz: Übergewicht/Adipositas (NAFLD/NASH) 1:5 Alkohol (ASH) 1:75 Virushepatitiden (Hepatitis C < B) 1:100 bzw. 1:300 Hämochromatose 1:400 seltenere: medikamentös-toxisch 1: alpha-1-at-mangel 1: Autoimmunhepatitis (AIH) 1: PBC / PSC primär biliäre / sklerosierende Cholangitis 1: M. Wilson 1:

8 Klinische Einteilung Kompensierte Leberzirrhose Dekompensierte Leberzirrhose D Amico et al., 2006, Hepatology

9 Klinische Einteilung Kompensierte Leberzirrhose 5-7% pro Jahr Dekompensierte Leberzirrhose D Amico et al., 2006, Hepatology

10 Prognose Mortalität / Jahr D Amico et al., 2006, Hepatology

11 Prognose Mortalität / Jahr D Amico et al., 2006, Hepatology

12 Prognose Mortalität / Jahr D Amico et al., 2006, Hepatology

13 Prognose Mortalität / Jahr D Amico et al., 2006, Hepatology

14 Prognose Mortalität / Jahr Medianes Überleben: >12 Jahre Medianes Überleben: ca. 2 Jahre D Amico et al., 2006, Hepatology

15 Portale Hypertonie

16 Portale Hypertonie Komplikationen / Klinik Konzept des «portal hypertension fever» durch Prävention / Senkung des HVPG-Anstiegs -> Prävention / Senkung von Komplikationen der portalen HT Modifziert n. Bosch et al., 2018, Hepatol Int

17 Portale Hypertonie Komplikationen / Klinik Portpulmonales Syndrom Zirrhotische Kardiomyopathie Hepatorenales Syndrom Hepatopulmonales Syndrom Konzept des «portal hypertension fever» durch Prävention / Senkung des HVPG-Anstiegs -> Prävention / Senkung von Komplikationen der portalen HT Modifziert n. Bosch et al., 2018, Hepatol Int

18 Aszites - Ursachen Zirrhotisch: 75%-85% Nicht-zirrhotisch: prähepatisch: posthepatisch: maligner Aszites 10% (Peritonealkarzinose / Malignom-/Lymphomassoziiert) Pfortaderthrombose abdom. lymphatische Verletz./ Obstruktion Darmperforation Pankreatitis, Niereninsuffizienz Peritonealtuberkulose Herzinsuffizienz (v.a. bei pulmonaler HT, konstriktiver Perikarditis) Budd Chiari Syndrom, Striktur/Webs der V. cava inferior (IVC) Moore et al., 2013, WJH

19 Aszites Muss punktiert werden? Ja, immer wenn: Erst-/Neudiagnose Bei Auftreten von Komplikationen Notwendigkeit von Hospitalisation EASL Guideline 2017

20 Aszites - Diagnostik Welche Parameter bestimmen: Aszites-Blutkulturen (ca. 5-10ml pro Flasche) EDTA-Röhrchen (Zellzahl, -differenzierung: z.a. spontan bakterielle Peritonitis SBP) Serumröhrchen (Albumin für Serum-Aszites-Albumin-Gradient SAAG, ggf. Amylase, LDH, Triglyceride, Bilirubin, Tuberkulosediagnostik) Zytologie (maligne Zellen?)

21 Aszites Spontan bakterielle Peritonitis (SBP) Diagnose: Neutrophile Granulozyten im Aszites >250/mm 3 (= 0.25 G/l) +/- positive Asziteskultur Erreger: Therapie: 40% Kultur-negativ, v.a. E.coli, Klebsiella, Strept. spec., Enterokokken, (nosokomial: oft gram-positive) z.b. Ceftriaxon 2g i.v. + Albumin 1.5g/kg KG/d f. 5d wenn unkompliziert: Cipro 500mg 2/d für 7d Prophylaxe: Rezidiv innert 1 Jahres: 30-68% Norfloxacin 400mg/d als Dauerprophylaxe EASL Guideline 2017 Moore et al., 2013, WJH

22 Aszites Befundinterpretation - SBP = SBP G/l

23 Aszites Einteilung und Therapie Grad 1 (mild): Deutsche Hochdruckliga e.v. DHL Salzrestriktion: max. 4-6g/d (= mmol/d) (entspricht normaler Kost ohne zusätzliches Salz, Cave: Fertigmahlzeiten) Grad 2 (moderat): Ziel: Gewichtsabnahme von 0.5-1kg/d Salzrestriktion und Diuretika Start: Aldactone 100mg (Steigerung alle 3-5d bis max. 400mg/d) fehlendes Ansprechen: plus Furosemid 40mg/d (max. 160mg/d) o.plus Torasemid 10mg/d (max. 40mg/d) Grad 3 (grossvolumig): Parazentese (+Salzrestriktion und Diuretika) EASL Guideline 2017 Moore et al., 2013, WJH

24 Aszites Achtung Diuretika-/UAW: Flüssigkeitsrestriktion: Large Volume Paracentese: Wöchentliche Laborkontrollen! designed by Rocketpixel - Freepik.com Elyte-Störung, hepatische Enzephalopathie Niereninsuffizienz / Parazentese induziertes zirkulatorische Dysfunktion (PICD) Indikation nur bei Hyponatriämie (sicher, wenn Na <125mmol/l) nach Möglichkeit: INR <1.5, Tc > G/l KI: DIC Gabe von Humanalbumin 20% (=20g pro 100ml) pro 2l Aszites EASL Guideline 2017 Moore et al., 2013, WJH

25 Aszites Therapie-refraktär / Alternativen - TIPS Schematische Illustration eines transjugulären intrahepatischen portosystemischen Stent-Shunts und einer Shunt Angiographie Rössle et al., 2010, Gut

26 Aszites Therapie-refraktär / Alternativen alfapump Aspiration von Aszites via Katheter (blau) und Transport in die Harnblase via subkutanem Katheter(gelb). Stirnimann et al., 2017, Ther Adv Gastroenterol

27 Aszites Therapie-refraktär / Alternativen PleurX Narayanan et al., 2014, J Palliat Med Reinglas et al., 2016, Can J Gastroenterol

28 Varizenscreening Wann endoskopisch screenen: FibroScan > 20 kpa und Tc <150 G/l oder wenn bei Diagnosestellung Dekompensation Warum screenen: Häufigkeit Varizenblutung: Risikostratifizierung -> hohe Mortalität der Varizenblutung je nach Grösse der Varizen (je grösser, je höher Blutungsrisiko) insgesamt 25-35% bei Zirrhotikern Rezidivrisiko / Jahr: 60% Baveno VI Consensus, 2015, Hepatology

29 Varizenscreening Klinisch signifik. portale Hypertonie: (Clinically significant portal hypertension = CSPH) HVPG >10mmHg Entwicklung von Varizen: nach Diagnosestellung: jährlich 7-8% neu Mortalität der Varizenblutung: früher Overall: 30-50% (1-J.: 70%) Heute: < 20% 6-Wochen Mortalität (CHILD A 0%- C 15-35%) Rajoriya et al., 2014 WHG Garcia-Tsao et al., 2010 NEJM

30 Varizenscreening ED Leberzirrhose FibroScan <20kPa und Tc > 150 G/l FibroScan >20kPa und Tc < 150 G/l keine Screening Endoskopie notwendig keine Varizen kleine Varizen Endoskopie mittlere Varizen grosse Varizen * Bei Dekompensation jährlich Wdh. alle 2-3 Jahre* Wdh. alle 1-2 Jahre* Baveno VI Consensus, Hepatology, 2015

31 Varizenscreening - Einteilung Grad 1 Grad 2 Grad 3 Kleine Varizen <5mm Grosse Varizen >5mm Garcia-Tsao et al., 2010, NEJM

32 Varizenscreening - Einteilung 7% / Jahr 7% / Jahr Grad 1 Grad 2 Grad 3 Kleine Varizen <5mm Blutungsrisiko/ Jahr: 5% Grosse Varizen >5mm Blutungsrisiko / Jahr: 15% Garcia-Tsao et al., 2010, NEJM

33 Varizen - Therapiealgorithmus ED Leberzirrhose FibroScan >20kPa und Tc < 150 G/l Endoskopie keine Varizen kleine Varizen keine Therapie (ggf. NSBB) Baveno VI Consensus, Hepatology, 2015

34 Varizen - Therapiealgorithmus ED Leberzirrhose FibroScan >20kPa und Tc < 150 G/l Endoskopie mittlere Varizen grosse Varizen NSBB u./o. endoskopische Bandligatur (EBL) Baveno VI Consensus, Hepatology, 2015

35 Varizenscreening Endoskopische Bandligatur (EBL) EBL intial alle 2-4 Wochen, dann Kontrollen nach 1, 6, 12 Monaten Riemann et al., Gastroenterologie, 2008 Endoskopiebilder.de

36 Varizen - medikamentöse Therapie Nicht selektive Betablocker (NSBB): Propranolol < Carvedilol (bessere Senkung HVPG) Startdosis Propranolol: LA 80mg/d (max. 2x160mg/d) Startdosis Carvedilol: 6.25mg/d (max. 12.5mg/d) Ziel: Hf-Absinken um 20-25% oder 50-55/min Garcia-Tsao et al., 2010, NEJM Bosch et al., 2016, Hepatology

37 Portale Hypertonie - Therapieziel NSBB-Response -> Reduktion HVPG >20% vom Baselinewert oder <12 mmhg reduziert Risiko einer Varizenblutung etc. Responder Responder Responder Non-Responder Non-Responder Non-Responder Varizenblutung Aszites Overall Survival Monate Abraldes et al., 2003, Hepatology

38 Diverse Medikamente bei Zirrhose Analgetika: PPI: Sedativa: Statine: Keine Gabe von: Opiate und NSAR Tramadol (in niedrigen Dosen), Paracetamol (bis max. 2g/d) nur bei vorhandener Indikation, Infektionsrisiko steigt Cave: Benzos (nur kurzwirksame: Lorazepam = Temesta, Oxazepam = Seresta ), Hydroxyzine (Atarax 25mg), Trazodone (Trittico mg) Generell Einsatz möglich, Benefit Zirrhose Ge et al., 2016, NEJM

39 HCC-Screening Risiko für HCC / Jahr: 1-8% Warum? Wen? Womit? Ziel: Früherkennung HCC -> Behandlungsmöglichkeiten / Survival besser alle Patienten mit Leberzirrhose und chronisch aktive Hepatitis B Abdomensonographie + α-fetoprotein (Kombination: Sensitivität ~80% und Spezifität von ~90%) Pathopic Uni Basel Zeitintervall? alle 6 Monate EASL Guideline, 2018, Hepatology Zhang et al., 2004, J Cancer Res Clin Oncol

40 Wann für Lebertransplantation abklären? Gründe für Lebertransplantation in Europa ( ) Others: Budd-Chiari, Bening liver tumours or polycystic diseases, Parasitic diseases, Other liver diseases EASL Guideline, 2015, Hepatology

41 Wann für Lebertransplantation abklären? Prognostische Scores? (abklären, wenn:) Früher: v.a. CHILD B > 7 Pkt. MELD > 14 (Model of end stage liver disease) MELD-Score Mortalität n. 3 Monaten: > 40: 71% 30-39: 53% 20-29: 20% 10-19: 6% < 9: 2% Merion et al., 2005 Am J Transplant Wiesner et al., 2003, Gastroenterol Malinchoc et al., 2000, Hepatology

42 Wann für Lebertransplantation abklären? Bei welchen Indikationen? (erste) Dekompensation HCC (kurativ) und andere Zuteilung abhängig von: Dringlichkeit (akut/superurgent vs. chronisch) MELD MELD-Exceptions: z.b. HCC EASL Guideline, 2015, Hepatology Merion et al., 2005 Am J Transplant

43 Zusammenfassung - Auslöser der Leberzirrhose behandeln - Aszites punktieren und behandeln - Varizenscreening je nach FibroScan und Tc-Zahl - Jede Medikation bezüglich Hepatotoxizität überprüfen - Proteinreiche Ernährung / Ernährungsberatung / Eiweissdrinks - HCC Screening alle 6 Monate (Sono plus AFP) -> rettet Leben - Abklärung Transplantation -> wenn MELD >14 / erste Dekompensation - Impfung Hepatitis A/B (z.b. Twinrix) sowie jährliche Influenza

44 Vielen Dank für die Aufmerksamkeit

45 Aszites und Betablocker: Absetzen oder nicht? designed by Rocketpixel - Freepik.com

46 Betablocker absetzen/reduzieren: Ja, wenn/bei designed by Rocketpixel - Freepik.com «Window-Hypothese» Vorhandensein einer SBP (anderen Infektionen/Sepsis) Arterieller Hypotonie (<90 mmhg) Refraktärer Aszites Kreatinin >133 umol/l Hyponatriämie (<120 mmol/l) Alkoholische Hepatitis (ASH) Mandorfer et al., 2017, Hepatology Ge et al., 2016, NEJM De Franchis et al., 2015, Hepatology

47 Ernährung Malnutrition: Tägliche Proteinzufuhr: 20-60% der Patienten g/kg KG pro Tag Spätmahlzeit empfohlen Ggf. Ernährungsberatung Proteindrinks Ge et al., 2016, NEJM

48 Aszites Therapie-refraktär - Definitionen Diuretika-resistent Diuretikaintractable Behandlungsdauer Mangelndes Ansprechen Frühe Rekurrenz Diuretika-induzierte Komplikationen Keine Mobilisation oder rasche Rekurrenz (trotz Salzrestriktion/ Diuretika) Keine Mobilisation / rasche Rekurrenz, da Diuretikainduzierte Komplikationen (bevor Steigerung auf effektive Dosis) Diuretika-Maximaldosis für mind. 1 Woche Gewichtsverlust <800g innert 4d, Na Urin < Na Input Rekurrenz II-III innert 4 Wochen NI (Krea >177umol/l), hepat. Enzephalopathie (HE), Hyponatriämie <125 mmol/l, Hypo-/Hyperkaliämie Modified with permission from Moore et al., Hepatology 2003

49 Aszites Einteilung Aszitesgraduierung Definition Behandlung Grad 1 Milder Aszites, nur mit Sono diagnostizierbar Grad 2 Moderater Aszites m. symmetrischer Distension des Abdomens Keine Behandlung / (Salzrestriktion) Salzrestriktion u. Diuretika Grad 3 Grossvolumiger Aszites Grossvolumige Parazentese, Salzrestriktion und Diuretika (ausser bei refraktärem Aszites) Analog EASL Guideline 2017

50 Aszites Befundinterpretation Positive Aszites-Blutkulturen = Bakteraszites (wenn Neutrophile <250/mm 3 = <0.25G/l = <0.25 x 10 9 /l) = Spontan bakterielle Peritonitis (SBP) (wenn Neutrophile >250/mm 3 = >0.25G/l = >0.25 x 109/l) Zelldifferenzierung (EDTA) Neutrophile Lc >250/mm 3 = SBP (siehe oben) Chemiebefunde SAAG <11g/l SAAG >11g/l Zytologie -> entzündlich, Pankreatitis, Lymphfisteln, Malignome -> portale Hypertonie (97% Sensitivität) Runyon et al., 1992, Ann Intern Med -> maligne Zellen mit ggf. Rückschluss auf Primarius

51 HCC-Screening 1: CHILD A, 2: Performance Status, 3: CHILD A, MELD <10, keine höhergradige portale HT, ausreichend Restparenchym 4: stage migration strategy, 5: 1st Line: Sorafenib, dann Regorafenib EASL Guideline, 2018, Hepatology

52 HCC-Screening 30-40% kurativ EASL Guideline, 2012, Hepatology

53 Hepatorenales Syndrom = Niereninsuffizienz mit Kreatinin (> 133 umol/l) bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung ohne andere Ursache Absenz eines Schocks Keine Hypovolämie nach Volumentrial (plus Albumingabe über 2d 1g/kg/d bis max. und nach Absetzen der Diuretika) Keine nephrotoxischen Substanzen Keine vorhandene parenchymale Nierenerkrankung EASL Guideline 2017 Moore et al., 2013, WJH

54 Hepatorenales Syndrom Einteilung Definition HRS Typ 1 HRS Typ 2 Rascher Kreatininanstieg >100% vom Baseline Wert auf > 221umol/l Langsamer Kreatininanstieg zw umol/l Zeitraum Innert 2 Wochen Längerer Zeitraum Therapie Gutes Monitoring, Volumentrial, Diuretikastopp, Albumingabe (d1: 1g/kg KG pro d, max. 100mg/d, ab d2: 20-40mg/d), Terlipressin (1-2mg i.v. alle 6h), Lebertransplantation Terlipressin? TIPS? Abklärung für Lebertransplantation EASL Guideline 2017 Moore et al., 2013, WJH

55 Pathophysiologie - Portale Hypertonie (PH) Garcia-Tsao et al., 2017, Hepatology

56 PH - Treatment Garcia-Tsao et al., 2017, Hepatology

57 Portale Hypertonie - Komplikationen

58 Prävalenz NAFLD (%) 18. Deutscher Lebertag 20. November 2017 NAFL die häufigste Lebererkrankung Prävalenz (Häufigkeit) in den entsprechenden Ländern Metaanalyse von 729 Studien, 86 eingeschlossen ,54 23,71 24,13 27,37 30, , Overall Africa Europe N. America Asia S. America Younossi 59 et al. (2016) Hepatology. 64(1):73-84.

59 18. Deutscher Lebertag 20. November 2017 Die nicht-alkoholische Fettleber Erkrankungsspektrum mit vielen Facetten Schuppan und Schattenberg (2013) J Gastroenterol Hepatol 28 Suppl 1,

60 18. Deutscher Lebertag 20. November 2017 HCC-Screening Früherkennung beeinflusst Überleben Japan Spanien UK Hong Kong Überleben: 47 Monate 26 Monate 20 Monate 7 Monate Entdeckt durch Überwachung: 80% 35% 15% <10% Johnson P et al., EASL 2014, abs. O110 7

61 Hepat. Enzephalopathie (HE)- Pathogenese Jalan et al., IJBCB, 2003

62 Hepat. Enzephalopathie (HE) Jalan et al., IJBCB, 2003

63 Hepat. Enzephalopathie (HE) - Graduierung (Früh-)Symptome: minimale HE (mhe) Grad I: Grad II: neuropsychiatrisch (Schlafstörungen, Konzentrationsstörungen, etc.) leicht verlangsamt, Müdigkeit, Reizbarkeit, Dysphorie, gestörte Feinmotorik verstärkte Müdigkeit, Apathie, Lethargie Jalan et al., 2003, IJBCB Vilstrup et al., 2014, Hepatology

64 Hepatische Enzephalopathie- interdis. Jalan et al., IJBCB, 2003