Implantatbeschichtung zur Infektprophylaxe - ein Überblick -

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1 Implantatbeschichtung zur Infektprophylaxe - ein Überblick - M. Diefenbeck, Schön Klinik Hamburg Eilbek Seite 1

2 Periprothetische Infektionen von Totalendoprothesen Hüfte: 0,3 0,6 % 1,2 Knie: ca. 1% 1,2,3 1) Phillips JE et al, J Bone Joint Surg Br 2006; 88: ) Pulido L et al, Clin Orthop 2008; 466: ) Jämsen E et al, Acta Orthop 2009; 80: Implantat-assoziierte Infektionen nach Osteosynthesen Elektive Eingriffe: 0,1 1,7 % 4 Geschlossene Frakturen: 1 5 % 5 Offene Frakturen: 2,7 43 % 6 4) Smektala R et al., Chirurg ) Bhandari M et al., J Orthop Trauma ) Carsenti-Etesse H et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1999 Seite 2

3 The proportions of infections, aseptic loosening, instability, and pain for all reasons for revision knee replacements in in Denmark. Source: the Danish Knee Arthroplasty Register, Annual Report 2009 (available online at Jämsen E et al, Prevention of deep infection in joint replacment surgery. Acta Ortho 2010; 81: Seite 3

4 Seite 4

5 Race for the Surface Wettlauf um die Oberfläche (Gristina A G, 1987, Science 237: ) Bakterien gegen körpereigene Zellen (Immunabwehr, Fibroblasten, Osteoblasten) ZIEL START Seite 5

6 Race for the Surface Wettlauf um die Oberfläche (Gristina A G, 1987, Science 237: ) Bakterien gegen körpereigene Zellen (Immunabwehr, Fibroblasten, Osteoblasten) Ziel: Implantatoberfläche ZIEL START Seite 6

7 Race for the Surface Wettlauf um die Oberfläche (Gristina A G, 1987, Science 237: ) Bakterien gegen körpereigene Zellen (Immunabwehr, Fibroblasten, Osteoblasten) Ziel: Implantatoberfläche Gewinnen die körpereigenen Zellen: Integration des Materials ZIEL START Seite 7

8 Race for the Surface Wettlauf um die Oberfläche (Gristina A G, 1987, Science 237: ) Bakterien gegen körpereigene Zellen (Immunabwehr, Fibroblasten, Osteoblasten) Ziel: Implantatoberfläche Gewinnen die körpereigenen Zellen: Integration des Materials ZIEL Gewinnen die Bakterien: START Seite 8

9 Race for the Surface Wettlauf um die Oberfläche (Gristina A G, 1987, Science 237: ) Bakterien gegen körpereigene Zellen (Immunabwehr, Fibroblasten, Osteoblasten) Ziel: Implantatoberfläche Gewinnen die körpereigenen Zellen: Integration des Materials ZIEL Gewinnen die Bakterien: START Infektion Seite 9

10 Entstehung von Biofilm 1.Schritt: Konditionierende Oberflächenbenetzung mit Fibronektin, Fibrogen und Laminin Habash M, Reid G. Microbial Biofilms: their development and significance for medical device-related infections. J Clin Pharnmacol, 1999; 39: Seite 10

11 2. Schritt: Initiale Anheftung der Erreger an den konditionierenden Film über elektrostatische Kräfte oder Rezeptor-vermittelte Anlagerung Habash M, Reid G. Microbial Biofilms: their development and significance for medical device-related infections. J Clin Pharnmacol, 1999; 39: Seite 11

12 3. Schritt: Bakterienwachstum und Kolonisation, Produktion von Polysacchariden zur festen Verankerung auf der Oberfläche Habash M, Reid G. Microbial Biofilms: their development and significance for medical device-related infections. J Clin Pharnmacol, 1999; 39: Geipel U, Herrmann M. Das Infizierte Implantat. Teil 1: Bakteriologie Orthopäde. 2004; 33; Seite 12

13 4. Schritt: Ausbildung des endgültigen Biofilms aus Polysaccarieden, Aminosäuren, etc.= Glykokalix Eigenes Mikrobiotop (Microenvironment) city of microbs Schutz von Immunabwehr (zellulär) Schutz vor antimikrobiellen Substanzen nicht ablösbar Antibiotika nicht wirksam Habash M, Reid G. Microbial Biofilms: their development and significance for medical device-related infections. J Clin Pharnmacol, 1999; 39: Seite 13

14 Prophylaxe bisher: iv Antibiotikaprophylaxe single shot Cephalosporine Gillespie WJ, Walenkamp G. Antibiotic prophylaxis for surgery for proximal femoral and other closed long bone fractures. Cochrane Database of Systematic Reviews 2001, Issue 1 Gentamicin im Knochenzement Engesaeter LB, Lie SA, Espehaug B et al. Antibiotic prophylaxis in total hip arthroplasty: effects of antibiotic prophylaxis systemically and in bone cement on the revision rate of 22,170 primary hip replacements followed 0-14 years in the Norwegian Arthroplasty Register. Acta Orthop Scand 2003; 74: Gentamicin-Kollagen Diefenbeck M, Mückley T, Hofmann G O Prophylaxis and treatment of implant-related infections by local application of antibiotics Injury 2006; 37: S95 S104 Seite 14

15 naheliegende Idee: Beschichtung der Implantate mit antimikrobiellen Substanzen? 2012? Seite 15

16 1994 Colling CA et al. Pin tract infections: silver vs. uncoated pins Orthopedics 17: Tiermodell, Silber Metall-Ionen 1998 Darouiche RO et al. Anti-infective efficiancy of antiseptic-coated intramedullary nails. J Bone Joint Surg Am 1998; 80: Tiermodell, Chlorhexidin Antiseptikum 2003 Lucke M et al. Gentamicin coating of metallic implants reduces implant related osteomyelitis in rats. J Biomed Mater Res 67B: Tiermodell, Gentamicin PLLA Antibiotikum 2010 Khalilpour P et al Ag/SiOxCy plasma polymer coating for antimicrobial protection of fracture fixation devices J Biomed Mater Res 94 B: Tiermodell, Nanosilber Metall-Ionen Seite 16

17 Ausflug ins Forschungslabor Universitätsklinikum Jena Seite 17

18 Klinik für Unfall-, Hand- und Wiederherstellungschirurgie Klinik für Unfall-, Hand- und Wiederherstellungschirurgie Friedrich Schiller Universität Jena Beschichtung von Titanimplantaten zur Infektprophylaxe Diefenbeck M 1, Mückley T 1, Schrader C 2, Schmidt J 2, Zankovich S 3, Bossert J 3, Jandt KD 3, Faucon M 4, Finger U 4 1)Klinik für Unfall-, Hand- und Wiederherstellungschirurgie, Universitätsklinikum Jena 2)Innovent e. V., Jena 3) Institut für Materialwissenschaften und Werkstofftechnologie, Friedrich Schiller Universität Jena 4)Königsee Implantate GmbH

19 Klinik für Unfall-, Hand- und Wiederherstellungschirurgie Friedrich Schiller Universität Jena Titanoberfläche zur Verbesserung der Osteointegration Plasmachemische Oxidation (PCO) [Innovent e. V.] Luft plasmachemische Oxidation Ausschnitt vergrößert Titanlegierung (TiAl6V4) wenige Atomlagen einer passivierenden Titanoxidschicht passivierende Titanoxidschicht bis in den μm- Bereich poröse Deckschicht mit eingelagerten Elektrolytbestandteilen Schrader C, Finger U, Henning A et al. Galvanotechnik 2011; 102:

20 Klinik für Unfall-, Hand- und Wiederherstellungschirurgie Friedrich Schiller Universität Jena Plasmachemische Oxidation (PCO) [Innovent e. V.] Schrader C, Finger U, Henning A et al. Galvanotechnik 2011; 102:

21 Klinik für Unfall-, Hand- und Wiederherstellungschirurgie Friedrich Schiller Universität Jena Plasmachemische Oxidation (PCO) [Innovent e. V.] plasma chemical oxidation (PCO) mirco-arc oxidation (MAO) Schrader C, Finger U, Henning A et al. Galvanotechnik 2011; 102:

22 Klinik für Unfall-, Hand- und Wiederherstellungschirurgie Friedrich Schiller Universität Jena Rasterelektronenmikroskopie (REM) der Titanoberfläche makro-porös Kalzium, Phosphor bioaktives TiOB glatte Oberfläche Glaskugel-gestrahlt bioinertes TiOB TiOB Schichtdicke 5 µm Schrader C, Finger U, Henning A et al. Galvanotechnik 2011; 102:

23 Klinik für Unfall-, Hand- und Wiederherstellungschirurgie Friedrich Schiller Universität Jena

24 Klinik für Unfall-, Hand- und Wiederherstellungschirurgie Friedrich Schiller Universität Jena Tauchverfahren ( dip-coating) in Gentamicin Gentamicin Kombination von Osteointegration und Infektprophylaxe

25 Klinik für Unfall-, Hand- und Wiederherstellungschirurgie Friedrich Schiller Universität Jena Vorversuche in-vitro: Bakterizide Wirkung und Zytotoxizität Agar-Diffusionstest (Staph. au) Zytotoxizität an MC3T3 Zellen bioaktiv TiOB bioaktiv TiOB plus Gentamicin bioaktiv TiOB bioaktiv TiOB plus Gentamicin

26 Klinik für Unfall-, Hand- und Wiederherstellungschirurgie Friedrich Schiller Universität Jena Tiermodell - Sprague Dawley Ratten (Gruppe je 5 Tiere) - Inokulation von 10µl Staph. aureus 10 4 in Markraum - Implantation von Titanstiften in Tibiamarkraum bds. - Standzeiten: 4 Wochen Mikrobiologie: - Abstriche Eintrittspunkt, Ausrollen des Implantats Radiologie: Histologie: - Infektzeichen? - Masson-Goldner-Färbung ohne Implantat

27 Operative Ergebnisse Klinik für Unfall-, Hand- und Wiederherstellungschirurgie Friedrich Schiller Universität Jena

28 Operative Ergebnisse Klinik für Unfall-, Hand- und Wiederherstellungschirurgie Friedrich Schiller Universität Jena 77 Tiere operiert; 154 Implantate eingebracht Letalität: 0% (kein Tier vorzeitig verstorben) Implantatfehllage: 0% Wundheilungsstörungen: 0%

29 Klinik für Unfall-, Hand- und Wiederherstellungschirurgie Friedrich Schiller Universität Jena Entnahme Abstrich und Entfernung Implantat

30 Klinik für Unfall-, Hand- und Wiederherstellungschirurgie Friedrich Schiller Universität Jena Mikrobiologie: Negativkontrolle Titan ohne Bakterien (Drähte) auf Agar ausgerollt: alle negativ n=10

31 Klinik für Unfall-, Hand- und Wiederherstellungschirurgie Friedrich Schiller Universität Jena Mikrobiologie: Positivkontrolle Titan mit Bakterien (Drähte) auf Agar ausgerollt: alle positiv n=10

32 Klinik für Unfall-, Hand- und Wiederherstellungschirurgie Friedrich Schiller Universität Jena Ergebnisse Mikrobiologie: Implantate auf Agar ausgerollt TiOB bioinert mit Gentamicin 10 / 10 negativ TiOB bioaktiv mit Gentamicin 9 / 10 negativ

33 Klinik für Unfall-, Hand- und Wiederherstellungschirurgie Friedrich Schiller Universität Jena Ergebnisse Mikrobiologie: Implantate auf Agar ausgerollt Titan Erregerfreie Implantate Titan Staph. au TiOB bioinert Gentamicin TiOB bioaktiv Gentamicin unveröffentliche Daten

34 Klinik für Unfall-, Hand- und Wiederherstellungschirurgie Friedrich Schiller Universität Jena Ergebnisse Radiologie: Titan ohne Staph. au (Negativkontrolle) Titan mit Staph. au (Positivkontrolle) bioinert TiOB Gentamicin mit Staph. au bioaktiv TiOB Gentamicin mit Staph. au unveröffentliche Daten

35 Klinik für Unfall-, Hand- und Wiederherstellungschirurgie Zugabe von Silber in Elektrolyt Friedrich Schiller Universität Jena Silber

36 Klinik für Unfall-, Hand- und Wiederherstellungschirurgie Friedrich Schiller Universität Jena Mikrobiologie: TiOB Silber bioinert Silber bioaktiv Silber

37 Klinik für Unfall-, Hand- und Wiederherstellungschirurgie Friedrich Schiller Universität Jena Ergebnisse Mikrobiologie: Implantate auf Agar ausgerollt Titan Titan Staph. au Erregerfreie Implantate TiOB bioinert Gentamicin TiOB bioaktiv Gentamicin TiOB bioinert Silber TiOB bioaktiv Silber

38 Klinik für Unfall-, Hand- und Wiederherstellungschirurgie Friedrich Schiller Universität Jena Ergebnisse Radiologie: Titan ohne Staph. au (Negativkontrolle) Titan mit Staph. au (Positivkontrolle) bioaktiv TiOB Gentamicin mit Staph. au bioaktiv TiOB Silber mit Staph. au unveröffentliche Daten

39 Klinik für Unfall-, Hand- und Wiederherstellungschirurgie Friedrich Schiller Universität Jena Zusammenfassung Forschungsarbeit Tiermodell liefert valide Ergebnisse Gentamicin-Beschichtung bietet gute Infektprophylaxe (bei Gentamicin-sensiblen Erreger) Silber in PCO-Technik erzielte keine Infektprophylaxe

40 Klinische Realität (ohne Anspruch auf Vollständigkeit) Synthes Expert Tibianagel PROtect: Marknagel für Tibiafrakturen Beschichtet mit Gentamicin gebunden über Polylactid (PDLLA) Lucke M et al. Gentamicin coating of metallic implants reduces implant-related osteomyelitis in rats. Bone 32 (2003): Fuchs T et al. The use of gentamicin-coated nails in the tibia: preliminary results of a prospective study. Arch Orthop Trauma Surg (2011) Seite 40

41 Klinische Realität (ohne Anspruch auf Vollständigkeit) Implantcast Mega-Prothesen (MUTARS) auf Wunsch Silber beschichtet (galvanisch) Hardes J et al. Lack of toxicological side-effects in silver-coated megaprostheses in humans. Biomaterials 2007; 28: Hardes J et al. Reduction of periprosthetic infection with silver-coated megaprostheses in patients with bone sarcoma. J Surg onco 2010;101: Seite 41

42 Klinische Realität (ohne Anspruch auf Vollständigkeit) Heraeus-medical AntibiotiCoat für Implantat-Hersteller Hydrophobe Fettsäuren plus Antibiotika / Antiseptika Kittinger C et al. Antimicrobial activity of gentamicin palmitate against high concentrations of Staphylococcus aureus. J Mater Sci Mater Med. 2011; 22: Seite 42

43 Nahe Zukunft? (ohne Anspruch auf Vollständigkeit) Biomet Deutschland Rifampicin-Fosfomycin Beschichtung auf Endoprothesen Alt V et al. Wirksamkeit einer Rifampicin-Fosfomycin-Beschichtung für zementfreie Endoprothesen gegen Methicillin-sensiblen St. aureus (MSSA) und Methicillin-resistenten St. aureus (MRSA) Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Biomaterialien 2011 Biomet Satelliten Symposium EBJIS, Heidelberg, 2010 Seite 43

44 Klinische Realität (ohne Anspruch auf Vollständigkeit) Wundauflagen mit Silber Smith and Nephew Acticoat TM Coloplast SeaSorb Ag Calciumalginat und Carboxymethylcellulose (CMC) Seite 44

45 Klinische Realität (ohne Anspruch auf Vollständigkeit) Ethicon VICRYL* Plus Beschichtetes Nahtmaterial (Triclosan) Seite 45

46 Und sonst in der Welt? Seite 46

47 Entstehung von Resistenzen? Seite 47

48 Entstehung von Resistenzen? Gibt es Resistenzen gegen: A) Gentamicin? Seite 48

49 Entstehung von Resistenzen? Gibt es Resistenzen gegen: A) Gentamicin? B) Silber? Seite 49

50 Entstehung von Resistenzen? Gibt es Resistenzen gegen: A) Gentamicin? B) Silber? C) Chlorhexidine? Seite 50

51 Gentamicin-Resistenz bekanntes klinisches Phänomen EINGEGANGENES MATERIAL: Knochen Pfannenlager rechte Hüfte GEWÜNSCHTE UNTERSUCHUNG: Pathogene Keime und Resistenz KULTUR/KEIMIDENTIFIZIERUNG: 1. Enterobacter cloacae ANTIBIOGRAMM: 1. Penicillin R Ampicillin S Oxacillin R Cefazolin R Cefuroxim R Imipenem S Ofloxacin S Ciprofloxacin S Levofloxacin S Gentamicin R Erythromycin R Clindamycin R Vancomycin S Teicoplanin S Rifampicin R Linezolid S Seite 51

52 Silber-Resistenz 1960er: Silber-Sulphadiazine Lotion für Brandwunden 1975: Erster Bericht über Silber-resistente Bakterien Percival SL et al. Bacterial resistance to silver in wound care. J hosp Infect 2005; 60: 1-7 Seite 52

53 Wirkmechanismus von AG + : Denaturierung von Proteinen Störung der DNA-Replikation Beschädigung der Bakterienmembran und dadurch Zelltod Resistenz-Mechanismen: Efflux-Systeme (Ionen-Pumpen) Änderung von Membraneigenschaften (Fehlen von Membran-Porinen) Gespeichert auf Plasmiden (Pseudomonas stuzeri, Citobacter spp), also übertragbar Resistenz-Zunahme denkbar, aktuell jedoch kaum Hinweise auf eine Zunahme von silber-resistenten Erregern Percival SL et al. Bacterial resistance to silver in wound care. J hosp Infect 2005; 60: 1-7 Seite 53

54 Weitere Biocide-Resistenzen Vergleichbare Resistenzmechanismen bestehen für Triclosan 1, Chlorhexanide 2, und verm. alle weiteren Biocide 1) Suller MT, Russel AD. Triclosan and antibiotic resistance in Staph. aureus. J Antimicrob Chemother 2000; 46: ) Yamamoto T et al. Antiseptic and antibiotic resistance plasmid in Staph. aureus that possesses ability to confer chlorhexidine and acrinol resistence. Antimicrob Agents Chemother 1988; 32: Seite 54

55 Resistenzentstehung: Dauer der Anwendung: Kurzfristig! subinhibitorische Konzentration: Resistenzentstehung 1 Schichten sollten sich innerhalb von wenigen Tagen vollständig resorbieren 1) Neut D et al. Residual gentamicin-release from antibiotic-loaded polymethylmethacrylate beads after 5 years of implantation. Biomaterials 2003; 24: Seite 55

56 Seite 56

57 Zusammenfassung: Beschichtete Implantate sind klinische Realität Klinische Studien zur Effezienz stehen noch aus Weitere Forschung ist im Gange (Kombinierte Oberflächen: Osteointegration plus Infektprophylaxe) Resistenzentwicklung??? Seite 57

58 Vielen Dank! Seite 58