Asymmetrische Katalyse mit Metall-Komplexen KILIAN MUÑIZ

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1 DOI: /ciuz Bild oder Spiegelbild? Asymmetrische Katalyse mit Metall-Komplexen KILIAN MUÑIZ Chirale Verbindungen üben nicht nur eine Faszination aus, sie werden in den letzten Jahren auch verstärkt nachgefragt. Dies wird verständlich, wenn man die oftmals unterschiedliche oder gar gegensätzliche Wirkungsweise der beiden Enantiomere einer chiralen Verbindung berücksichtigt [1]. Der Einsatz enantiomerenreiner Verbindungen als Wirkstoffe in der Pharmazie oder im Pflanzenschutz kann darüberhinaus von ökonomischem Interesse sein [2]. Im Zentrum steht in diesen Fällen die gezielte effiziente Darstellung der enantiomerenreinen Zielverbindungen. ABB. 1 BILD UND SPIEGELBILD EINES CHIRALEN MOLEKÜLS In den vergangenen 5 Jahren wurden zwei der Nobelpreise für Chemie für Katalysatorforschung vergeben [3,4]. Die asymmetrische katalytische Synthese nutzt zumeist chirale Metall-Komplexe als Katalysatoren. In einem vorgelagerten Schritt werden ein chiraler Ligand, der die stereochemische Information trägt, und eine Metallquelle zur Reaktion gebracht. Dabei entstehen anorganische oder metallorganische Metall-Ligand-Komplexe, die in den meisten Fällen Präkatalysatoren darstellen und entweder in isolierbarer Form vorgebildet oder direkt unter den Katalysebedingungen in situ generiert werden. In initiierenden Schritten zu Beginn der Katalyse werden die Präkatalysatoren in den eigentlichen Katalysator A überführt. Dieser verfügt meist über freie Koordinationsstellen am Metallzentrum, die von den achiralen Substraten eingenommen werden. Dieser erste Schritt der Katalyse, die Interaktion zwischen Katalysator und Substrat, führt zur Ausbildung eines chiralen Komplexes B, in dem die miteinander reagierenden Komponenten innerhalb der stereochemisch definierten Umgebung des Metallzentrums räumlich bereits korrekt angeordnet sind. Die eigentliche Reaktion verläuft nun also innerhalb der durch den Liganden geprägten chiralen Umgebung. Dies ermöglicht eine enantio-diskriminierende Steuerung der Ausbildung von Bild oder Spiegelbild. Es resultiert ein Metallkomplex C, bei dem das Produkt an das Metall koordiniert ist. Der eigentliche Katalysator A wird nun durch dissoziative Abspaltung des Produkts regeneriert. Damit ist der Katalysezyklus geschlossen, und der Katalysator steht wieder zur Verfügung (Abbildung 2). Chemie in vier Dimensionen Asymmetrische Katalyse bedeutet Chemie in vier Dimensionen [5]: die drei Raumrichtungen und die Zeit. Die Synthese eines Moleküls mit definierter absoluter Konfiguration erfordert, dass der beteiligte Katalysator während der Bildung des chiralen Produktes die drei Dimensionen des Raumes beherrscht. Für eine vollständige Enantioselektion, d. h. das Erreichen von 100 % Enantiomerenüberschuss (ee) im Produkt, ist die Struktur des Liganden im Wechselspiel mit dem Metallzentrum entscheidend. Asymmetrische Katalysen hängen also primär von der Wahl des richtigen chiralen Liganden ab. Darüber hinaus ist die Zeit eine entscheidende Größe, die mit der Umsatzzahl TOF ausgedrückt werden kann. Hohe TOF-Werte entsprechen schnellen kinetischen Abläufen innerhalb des Katalysezyklus. Manche der Reaktionsschritte des Gesamtzyklus können reversibel sein (Abbildung 2); entscheidend für die kinetisch kontrollierte Entstehung der Absolutkonfiguration des Produktes ist der erste irreversible Schritt. Hohe Umsatzfrequenzen können nur erreicht werden, wenn alle beteiligten Metall-Komplexe A, B und C weder sehr instabil, noch sehr stabil und zudem auf einfachem Wege ineinander überführbar sind. Dies erfordert Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim Chem. Unserer Zeit, 2006, 40,

2 ASYMMETRISCHE KATALYSE KATALYSE geringe kinetische Barrieren zwischen den einzelnen beteiligten Komplexen. Um hohe Gesamtumsatzzahlen (TON) zu erreichen, ist es wichtig, dass die Katalyse ohne Produktoder Substratinhibierung abläuft. Häufig führen unerwünschte Nebenprodukte zur teilweisen oder vollständigen Vergiftung des Katalysators. Der ökonomische Vorteil der asymmetrischen Katalyse basiert darauf, dass mit der geringen Menge an asymmetrischer Information des Katalysators große Mengen an chiralen Molekülen erzeugt werden können. Im optimalen Fall werden so mit jedem Katalysator n chirale Moleküle mit 100% ee ohne Bildung von Nebenprodukten erhalten. Prinzipiell sollte sich jede Reaktion, bei der ein Produkt mit einem Chiralitätselement entsteht, asymmetrisch katalysieren lassen. Als am einfachsten hat sich die Umwandlung von prochiralen sp 2 -konfigurierten Substraten erwiesen. Hier muss der Katalysator an der zu transformierenden Gruppe C=X die beiden enantiotopen Seiten unterscheiden. Bildlich gesprochen bedeutet dies, dass die Reaktion von oberhalb oder unterhalb der Ebene erfolgen kann, in der das Substrat liegt (Abbildung 3). Indem man also die Absolutkonfiguration des Katalysators bzw. seines Liganden vorgibt, kann man für gegebene Substratklassen die gewünschte Absolutkonfiguration gezielt bestimmen. Die Umsetzung von Molekülen mit bereits bestehenden Stereozentren erfordert eine effiziente chirale Unterscheidung der beiden Enantiomere der Ausgangsmischung und ist vergleichsweise schwieriger aber nicht unmöglich. ralen Information der koordinierenden Phosphane vorteilhaft sein sollte. Der wenig später von Kagan entwickelte DIOP-Ligand erwies sich als bahnbrechend, da er die Effizienz eines C 2 -symmetrischen chiralen Kohlenstoffrückgrats mit vom Metallzentrum entfernter Stereoinformation als konzeptionell neues Ligandendesign einführte [7c]. Bis heute der erfolgreichste Ligand in der asymmetrischen Katalyse überhaupt ist das perarylierte C 2 -symmetrische Bisphosphin BINAP mit axialer Chiralität, das 1980 von Noyori beschrieben wurde und das für die Hydrierung von N-Acetyl- Dehydroalanin vollständige Seitenselektivität im enantiodiskriminierenden Schritt vollbringt [9]. Allerdings weisen Katalysen mit Bisphosphin-Rhodium- Katalysatoren einige bedeutende Nachteile auf. So ist der exakte Verlauf der asymmetrischen Katalyse nicht immer aus den thermodynamischen Analysen der beteiligten Intermediate verständlich [10] und der notwendige Wechsel ABB. 2 VERLAUF EINER ASYMMETRISCHEN KATALYSE Asymmetrische Katalysen an Beispielen Hydrierungen Seit den 1980er Jahren wurden eine Vielzahl von asymmetrischen Katalysen entwickelt, getestet und optimiert. Es ist daher im Rahmen dieses Kurzaufsatzes kaum möglich, mehr als einige Appetitanreger in Form subjektiv ausgewählter Reaktionen zu präsentieren. Für ausführlichere Darstellungen muss auf entsprechende Monographien verwiesen werden [5,6]. Historisch gesehen setzt die Entwicklung der asymmetrischen Katalyse mit den Arbeiten von Horner [7a] und Knowles [7b] zur enantioselektiven Hydrierung ein. Sie erkannten, dass die Modifikation des zur Hydrierung in homogener Phase etablierten Wilkinson-Katalysators [8] mithilfe von chiralen Liganden eine enantioselektive Reaktionsführung ermöglichen sollte. Während die Hydrierung von 2-Phenylacrylsäure lediglich geringe Enantiomerenüberschüsse lieferte [7a], brachte die Untersuchung von Dehydroaminosäuren den ersten, vor allem auch kommerziell bedeutenden Durchbruch (Abbildung 4). So gelang der US-Firma Monsanto die Produktion der Aminosäure L- DOPA, eines Wirkstoffes gegen Parkinson, über die Hydrierung eines Dehydroaminosäure-Vorläufers [7b]. Als Ligand kam mit DIPAMP ein Bisphosphin mit zwei stereogenen Phosphoratomen zum Einsatz. Knowles und Mitarbeiter gingen davon aus, dass für eine enantioselektive Steuerung durch den Rhodium-Katalysator die Nähe der chi- ABB. 3 ENANTIOTOPE DIFFERENZIERUNG Entscheidend für das stereochemische Ergebnis ist die räumliche Anordnung der Liganden am Metallzentrum. Die Reaktion kann von oberhalb oder unterhalb der Ebene erfolgen, in der die Gruppe C=X liegt. Der Katalysator muss diese beiden enantiotopen Seiten unterscheiden. Chem. Unserer Zeit, 2006, 40, Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim 113

3 ABB. 4 MEILENSTEINE ABB. 5 von Rh(I) auf Rh(III) innerhalb des Katalysezyklus führt zu erheblichen Umsatzbeschränkungen bei nicht-olefinischen Substraten. Gerade für die bedeutende Klasse der prochiralen Ketone sind chirale Rh-Katalysatoren meist vollkommen unbrauchbar. Die heute effizientesten asymmetrischen Katalysen überhaupt sind Hydrierungen auf Basis von Ruthenium-Katalysatoren [11]. Abbildung 5 zeigt die Hydrierung von 2- Keto-Estern und verwandten Derivaten mittels eines BINAP- Ruthenium-Katalysators. Die Reaktion verläuft über ein Ru(II)-Monohydrid 2, das durch Heterolyse eines Wasserstoffmoleküls aus dem vorgefertigten Katalysatorvorläufer 1, einem Rutheniumdichlorid, hervorgeht. Ein solches Rutheniumhydrid 2 kann reversibel mit dem Substrat wechselwirken, wodurch der Chelatkomplex 3 gebildet wird. Eine Protonierung des Sauerstoffs der Ketofunktion erleichtert den intramolekularen Hydridtransfer. Das chirale Produkt wird aus dem entstandenen Hydroxyester-Komplex 4 leicht unter Einwirkung eines Lösemittelmoleküls freigesetzt. Die Reaktion des resultierenden kationischen Ruthenium-Komplexes 5 unter Aufnahme eines Wasserstoffmoleküls zu 2 schließt den Katalysekreislauf. Bei Verwendung eines (R)-BINAP Ruthenium-Komplexes erhält man aus dieser Katalyse das (R)-konfigurierte Produkt in > 99 % ee. Dabei repräsentieren ÜZ R and ÜZ S die beiden diastereomeren Übergangszustände mit den unterschiedlichen stereochemischen Lenkungen bei der Übertragung des Hydrids. Im Übergangszustand ÜZ R, der das (R)-konfigurierte Produkt liefert, erfolgt die Komplexierung des Ketoesters an den chiralen Katalysator so, dass die Wechselwirkungen mit den äquatorial angeordneten Phenylringen des Liganden gering gehalten werden. Im diastereomeren Übergangszustand ÜZ S dagegen resultiert eine signifikante Wechselwirkung zwischen dem Rest R des Substrats und den Phenylringen des Liganden (Abbildung 5). Essentiell für die Ausbildung des konformativ definierten, stereodifferenzierenden Übergangszustands ist die Koordination des Carbonylsauerstoffs an das Rutheniumzentrum. Wird die Reaktion mit 2-substituierten Ausgangsverbindungen durchgeführt, ergibt sich ein Spezialfall der asymmetrischen Katalyse [12]: Die racemische Substratmischung kann nun zwei unterschiedliche diastereomere Übergangszustände ÜZ SR und ÜZ RR bilden. Die Bildung des letzteren ist durch eine starke Wechselwirkung zwischen dem Substituenten an C2 und der Ligandenumgebung am Rutheniumkatalysator erheblich eingeschränkt. Wählt man die Reaktionsbedingungen so, dass eine schnelle Racemisierung im Substrat nicht unterdrückt wird, gelingt eine asymmetrische Reduktion lediglich des einen Enantiomers, das zudem kontinuierlich aus dem anderen nachgebildet wird. Im Idealfall ergibt sich eine Bruttoreaktion, die ein einziges Diastereomer mit 100% ee liefert. Dies ist für den gezeigten Fall der Hydrierung des konfigurationslabilen racemischen 2-Ketolaktons 6, ent-6 zu einem nahezu diastereome- HYDRIERUNG MIT BINAP > Meilensteine asymmetrischer katalytischer Hydrierungen. Der US-Firma Monsanto gelang über die Hydrierung mit DIPAMP als Ligand die Produktion der Aminosäure L- DOPA, eines Wirkstoffes gegen Parkinson. Der DIOP- Ligand vereint ein C 2 -symmetrisches chirales Kohlenstoffrückgrat mit vom Metallzentrum entfernter Stereoinformation. Bis heute erfolgreichster Ligand in der asymmetrischen Katalyse ist das Bisphosphin BINAP. >> Die heute effizientesten asymmetrischen Katalysen sind Hydrierungen auf Basis von Ruthenium-Katalysatoren. Beispiel: Enantioselektive Carbonyl-Hydrierung von 2-Keto-Estern. S = Lösemittel Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim Chem. Unserer Zeit, 2006, 40,

4 ASYMMETRISCHE KATALYSE KATALYSE ABB. 6 DYN. KINETISCHE RACEMATSPALTUNG ABB. 7 renreinen Hydroxylakton 7 mit 94 % ee der Fall (Abbildung 6). Von den industriellen Anwendungen der Hydrierungen hat die stereoselektive Darstellung des Herbizids Metolachlor Aufsehen erregt (Abbildung 7) [13]. Metolachlor, das 1970 entdeckt und seit 1978 in Größenordnungen von mehr als Tonnen pro Jahr unter dem Handelsnamen Dual Magnum verkauft wird, wurde zunächst in racemischer Form eingesetzt. Mit Auslaufen der ursprünglichen Patente Anfang der 1990er Jahre wurde die Suche nach einer enantioselektiven Synthese aktuell. Da bekannt war, dass die Wirksamkeit von Metolachlor auf dem asymmetrischen Kohlenstoffzentrum und nicht auf dem axialen Stereoelement der atropisomeren N-Aryl-Bindung beruht, bot sich als erfolgsversprechender Zugang eine asymmetrische Hydrierung des Imins 8 an. Der Einsatz von Ir(I)-Salzen erlaubt eine effizientere Reaktionsführung, und unter Verwendung des Ferrocens 10 wird ein äußerst aktiver und stabiler Katalysator erzeugt. Obwohl als Cokatalysatoren Iod und Schwefelsäure verwendet werden müssen und das System als solches bislang nicht vollständig verstanden ist [13c], handelt es sich um einen der schnellsten bekannten und damit effizientesten Katalysatoren überhaupt: Das Substrat-Katalysator-Verhältnis liegt bei über einer Million und innerhalb weniger Stunden wird vollständiger Umsatz erzielt. Für die Produktion eines Herbizids ist es da leicht zu verschmerzen, dass in der Synthese der Schlüsselzwischenstufe 9 lediglich ein Enantiomerenüberschuss von 82 % erhalten wird. Höhere Enantiomerenüberschüsse können zwar mit anderen Ligandenstrukturen realisiert werden, jedoch meist zum Preis einer herabgesetzten Reaktivität der resultierenden Katalysatoren. Ein interessantes Beispiel ist der von Bolm beschriebene Sulfoximin-Ligand 11 (Abbildung 7). Der aus ihm hervorgehende Iridium-Katalysator weist als einzige Stereoquelle ein chirales Schwefelatom auf, das in enantioselektiven Hydrierungen von Iminen wie 12 chirale Amine wie 13 mit Enantiomerenüberschüssen von bis zu 96 % erzeugt [14]. Neueste Konzepte für asymmetrische Hydrierungen verfolgen den Aufbau von Katalysatoren, die auf Metall-Substrat-Interaktionen verzichten. Da sich häufig die Spaltung der beteiligten Bindungen zwischen Metall und Produkt besonders langsam vollzieht, verspricht man sich erhebliche Geschwindigkeitssteigerungen, wenn Reaktionen ohne derartige Interaktionen verlaufen können. Ein besonders effizientes Beispiel ist für Ruthenium-Diamin-Chelate gegeben, die in der Lage sind, Wasserstoff innerhalb einer Metall- Amin-Einheit heterolytisch zu spalten und dann in einem konzertierten Prozess auf das Substrat zu übertragen [15]. Abbildung 8 zeigt als Beispiel einen BINAP-Rutheniumdichlorid-Komplex 14, der einen zusätzlichen Diamin-Liganden trägt. Derartige Verbindungen erzeugen in Gegenwart von Base unerreicht schnelle Hydrierkatalysatoren, bei HYDRIERUNGEN: ANWENDUNGEN Ein Spezialfall der asymmetrischen Katalyse: die Dynamische Kinetische Racematspaltung. Iridium-katalysierte asymmetrische Imin-Reduktionen. Oben: zur Herstellung des Herbizids Metolachlor; unten: mit einem Katalysator mit chiralem Schwefelatom. Chem. Unserer Zeit, 2006, 40, Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim 115

5 denen es sich mit größter Wahrscheinlichkeit um die analogen Dihydride 15 handelt. Katalysator 15 kann Gesamtumsatzzahlen von bis zu 2.4 Millionen TON erzielen, wobei anfängliche TOF-Spitzenwerte von 67 s 1 erreicht werden. Mit dem einfachen BINAP/Diphenylethylendiamin-System 14/15 wird für das Standardsubstrat Acetophenon ein Enantiomerenüberschuss von 80 % erhalten. Durch geeignete Diaminliganden kann dieser Wert auf 99 % gesteigert werden, ohne dass die Katalysatoraktivität verloren geht. Die enantiofaciale Differenzierung des Substrats wird kinetisch an der molekularen Oberfläche des chiral-modifizierten RuH 2 -Katalysators vollzogen [15b]. Der abschließende Wasserstofftransfer verläuft über einen sechsgliedrigen Übergangszustand und beinhaltet die gleichzeitige Übertragung eines Protons der Aminogruppe auf den Carbonylsauerstoff und eines Hydrids vom Ruthenium auf den Carbonylkohlenstoff ohne direkte Ruthenium-Keton-Wechselwirkung. Dieses als Metall-Ligand-Bifunktionalität bekannte Prinzip konnte in ersten Ansätzen bereits auf weitere katalytische Reaktionen übertragen werden [16]. Oxidationen Homogene Oxidationen mit Übergangsmetallen weisen gegenüber Hydrierungen eine wesentlich geringere Gesamtreaktivität auf. Zumeist werden hier Katalysatormengen von 1-2 mol% benötigt, um effiziente Katalysen zu erreichen. Als klassisches Beispiel dient vor allem die von K. B. Sharpless entwickelte Reaktion der Titan(IV)-katalysierten Epoxidierung von Allylalkoholen zu Glycidolen [17]. Die hohe asymmetrische Induktion der Reaktion und die Tendenz des Titan(IV)-Katalysators, eventuell im Substrat vorhandene stereochemische Information zu übersteuern, machten das Verfahren zu einem der populärsten Werkzeuge der stereoselektiven Katalyse der 1980er und 1990er Jahre mit unzähligen Einsätzen in der Wirkstoff- und der Naturstofftotalsynthese. Die Sharpless-Epoxidierung ist auf die Substratklasse der Allylalkohole beschränkt; wirklich effiziente asymmetrische Verfahren zu Epoxidierungen unfunktionalisierter Alkene [18] blieben lange Zeit unerreicht. Obwohl im Vergleich zum preiswerten Titan das in der asymmetrischen Dihydroxylierung verwendete Katalysatormetall eine teure Osmiumverbindung ist, hat sich diese Reaktion zu der heute am breitesten anwendbaren und damit bedeutendsten Oxidationskatalyse entwickelt (Abbildung 9) [19]. Die Seitendifferenzierung des prochiralen Alkens wird durch einen an den Osmiumtetroxidkatalysator komplexierten Chinuclidin-Liganden ermöglicht, der Bestandteil der natürlich vorkommenden Cinchona-Alkaloide Chinidin und Chinin ist. Je nach Wahl der Komponente lässt sich der Angriff auf Alkene von oberhalb bzw. unterhalb der Prochiralitätsebene vorhersagen. Als optimal haben sich Liganden erwiesen, an denen zwei durch eine Phthalazineinheit verbrückte Cinchona-Alkaloideinheiten beteiligt sind. Für ABB. 8 METALL-LIGAND-BIFUNKTIONALITÄT ABB. 9 DIHYDROXYLIERUNG Metall-Ligand-bifunktionelle asymmetrische Hydrierung. Der Diaminligand übernimmt eine Doppelrolle: Er bestimmt die chirale Konstitution des Katalysators und ist zudem aktiv am Wasserstofftransfer beteiligt. > Die asymmetrische katalytische Dihydroxylierung nach Sharpless hat sich zur bedeutendsten Oxidationskatalyse entwickelt. Als Katalysator dient eine Osmiumverbindung Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim Chem. Unserer Zeit, 2006, 40,

6 ASYMMETRISCHE KATALYSE KATALYSE das gezeigte Beispiel der Dihydroxylierung von Stilben werden so vollständige Enantiodifferenzierungen erreicht. Der dieser Reaktion zugrundeliegende Katalysezyklus ist in Abbildung 10 gezeigt. Der asymmetrische Katalysator bildet sich in situ durch Koordination des chiralen Cinchona-Liganden an Osmiumtetroxid. Die Oxidation des Olefins liefert ein Osmium(VI)glykolat, das in Gegenwart von Oxidationsmittel, meist Eisenhexacyanoferrat, zum Osmium(VIII)glykolat oxidiert wird. Der Ligand unterstützt die nachfolgende Hydrolyse dieses Osmiumesters zum freien Diol und regeneriert so das katalytisch aktive Osmiumtetroxid. Dieser Erste Katalysezyklus liefert Diole mit hohen bis vollständigen Enantioselektivitäten. Jedoch kann bereits auf der Stufe des intermediären Osmium(VIII)glykolats eine weitere Alkenoxidation auftreten. Da diese in Abwesenheit des chiralen Cinchona-Liganden stattfindet, entstehen Bisglykolate mit lediglich geringen Diastereomerenüberschüssen, deren Hydrolyse Diole mit niedrigen ee ergibt. Dieser Zweite Katalysezyklus sollte daher kinetisch unterdrückt werden, was im optimierten Fall durch die Wahl eines Zweiphasenlösemittelsystems gewährleistet ist. Viele asymmetrische Katalysen verlangen eine irreversible Komplexierung des chiralen Liganden an das Metallzentrum des aktiven Katalysators. Klassisch versucht man daher, jegliche Dissoziation des Liganden vom Metallzentrum zu vermeiden, um das Auftreten einer katalysierten ABB. 10 DIHYDROXYLIERUNG: ZYKLEN ABB. 12 Produktbildung durch einen achiralen Katalysator zu umgehen. In manchen Fällen genügt jedoch auch eine labile Koordination des chiralen Liganden. Dies ist immer dann der Fall, wenn der resultierende Komplex aus Ligand und Metallreagenz eine wesentlich höhere Reaktionsgeschwindigkeit aufweist als das Metallreagenz alleine. Ein solches Phänomen wird als Ligandenbeschleunigte Katalyse [20] bezeichnet und ist am eindrucksvollsten für die asymmetrische Dihydroxylierung von Stilben ermittelt worden. Hier sorgt eine Ligandenbeschleunigung dafür, dass vollständige Enantioselektivität bereits mit Ligandenmengen erreicht wird, die unter denen des Osmiumtetroxids liegen: Dies bedeutet, dass aus einer Mischung aus Stilbenmolekülen, 20 Molekülen Osmiumtetroxid und nur einem Molekül des chiralen Liganden lediglich 400 Stilbenmoleküle von nichtkomplexiertem OsO 4 oxidiert werden. Die restlichen Stilbenmoleküle werden enantioselektiv über den vom OsO 4 /Ligand-Katalysator dominierten Weg dihydroxyliert. Die Effizienz einer Katalyse wie der asymmetrischen Dihydroxylierung wird eindrucksvoll am Beispiel der Perdihydroxylierung von Squalen vermittelt (Abbildung 11). Bei Oxidation aller 6 Doppelbindungen sind insgesamt 36 Stereoisomere möglich. Der OsO 4 /Ligand-Katalysator sorgt bei optimaler Reaktionsführung dafür, dass das Hauptprodukt 17 mit 100 % ee und in 78,9 % Ausbeute gebildet wird. Dies entspricht einer durchschnittlichen Ausbeute RACEMATSPALTUNG DURCH OXIDATION Katalysekreisläufe der Asymmetrischen Dihydroxylierung nach Sharpless. Der Zweite Zyklus, eine unerwünschte Nebenreaktion, muss unterdrückt werden. ABB. 11 DIHYDROXYLIERUNG VON SQUALEN Kinetische Racematspaltung durch aerobe Oxidation. Für das gezeigte Beispiel der Oxidation von 1-Phenylethanol erhält man einen S-Wert von 23, was einem Enantiomerenüberschuss von 98,7 % bei 60 % Umsatz entspricht. Chem. Unserer Zeit, 2006, 40, Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim 117

7 ABB. 13 ASYMMETRISCHE KATALYTISCHE EPOXIDIERUNGEN MIT WASSERSTOFFPEROXID von 98 % je Hydroxylierung [21]. Kein Enzym ist in der Lage, vergleichbare Selektivität zu erzeugen. Bei Oxidationskatalysen werden in der Regel organische Oxidationsreagenzien verwendet, die ein Arbeiten in homogener Phase ermöglichen, jedoch den Nachteil haben, dass ein organisches Nebenprodukt gebildet wird. Ökonomisch und ökologisch besonders attraktiv ist die Verwendung von molekularem Sauerstoff als Oxidationsmittel. Allerdings gelingen effiziente katalytische Reaktionsführungen zumeist nicht, da oft nur ein Sauerstoffatom ins Produkt übertragen wird und häufig Nebenreaktionen zur Katalysatordeaktivierung auftreten. Aerobe Bedingungen eignen sich sehr gut für ein kürzlich etabliertes Verfahren zur Racematspaltung von sekundären Alkoholen [22]. Im Gegensatz zur bereits diskutierten dynamischen kinetischen Racematspaltung, bei der nur ein Produkt mit möglichst hohem Enantiomerenüberschuss erzeugt werden soll, verfolgen kinetische Racematspaltungen das Ziel, gezielt nur ein Enantiomer einer racemischen Mischung zur Reaktion zu bringen. Ein Beispiel neuerer Art ist die Kombination von Palladium(II)-Salzen und dem natürlich vorkommenden Alkaloid ( )-Spartein zu einem chiralen Palladium-Katalysator 18 (Abbildung 12) [22a]. Dieser Katalysator lagert sich in einem reversiblen Schritt an einen sekundären chiralen Alkohol an. Wird dieser Alkohol als Racemat eingesetzt, so besteht die Chance einer chiralen Erkennung und damit einer selektiven Reaktion des Katalysators 18 mit einem der beiden Enantiomeren zum Intermediat 19. Eventuelle Irrtümer des Katalysators fallen auf dieser ersten, reversiblen Stufe nicht ins Gewicht, da der entscheidende irreversible Schritt eine nachfolgende Deprotonierung mit dem chiralen Spartein, das nun zusätzlich als Base wirkt mit großer Präferenz an dem Diastereomer 19 abläuft. Der entstandene Palladium-Alkoxid-Komplex 20 setzt durch β-hydrideliminierung ein Keton frei und liefert den Pd-HCl-Komplex 21. Durch aerobe Reoxidation wird der Palladium(II)-Katalysator 18 regeneriert. Als Bruttoreaktion findet daher die aerobe Oxidation einer der beiden enantiomeren Alkohole zum Keton statt, während der andere enantiomere Alkohol unter den Bedingungen der asymmetrischen Katalyse kinetisch inert bleibt. Wasserstoffperoxid ist ein weiteres Oxidationsmittel, das durch seinen günstigen Preis und seine einfache Verfügbarkeit und Handhabbarkeit besticht. Im optimalen Fall fällt als Nebenprodukt der Oxidation lediglich Wasser an. Insbesondere für die Epoxidierung von Alkenen ist lange Zeit nach geeigneten Katalysatoren zur Verwendung von H 2 O 2 als Oxidationsmittel gesucht worden. Ein erster Durchbruch wurde von Beller beschrieben. In Gegenwart eines aus Pyridindicarbonsäure und einem Pyridin-2,6-dioxazin-Liganden abgeleiteten Ruthenium-Katalysators 22 konnten zahlreiche Styrole mit sehr guter bis exzellenter Selektivität und mit ausgezeichneten Enantiomerenüberschüssen epoxidiert werden (Abbildung 13) [23]. ABB. 15 KATALYTISCHE ASYMMETRISCHE ALLYLISCHE SUBSTITUTION ABB. 16 Dialkylzink-Addition an Benzaldehyd Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim Chem. Unserer Zeit, 2006, 40,

8 ASYMMETRISCHE KATALYSE KATALYSE Ein komplimentäres Epoxidierungssystem wurde von Katsuki vorgestellt. Ausgehend von dimeren Titankomplexen 23 der Liganden 24 konnten zahlreiche Alkene mit unterschiedlichen Geometrien epoxidiert werden [24]. Der genaue Mechanismus der Wasserstoffperoxid-Aktivierung und die Struktur des aktiven Katalysators ist in beiden Fällen bisher unbekannt. Doch ist insbesondere der bereits erreichte Grad an Selektivität für ein bekanntermaßen schwieriges Substrat wie Styrol in beiden Fällen bemerkenswert. a) C-C-Bindungsknüpfung C-C-Bindungsknüpfungen sind elementare Syntheseprozesse zum Aufbau komplexer organischer Moleküle. Es ist daher nicht verwunderlich, dass die erste homogene asymmetrische Katalyse in diese Kategorie fiel: Bei der Untersuchung einer Kupfer-katalysierten Cyclopropanierungsreaktion wurden allerdings nur geringe Enantiomerenüberschüsse von etwa 10% ee erhalten [25]. Unter Verwendung des Kupfer-Katalysators 25, dessen Ligand aus der Aminosäure Phenylalanin leicht zugänglich ist, gelang einer Industriegruppe bei Sumitomo eine asymmetrische Cyclopropanierung zum abgebildeten Cyclopropylester mit 92% ee einem Vorläufer in der industriellen Synthese von Cilastatin [26] (Abbildung 14). Effizientere Katalysatoren für intra- und intermolekulare Reaktionen wurden von Pfaltz entwickelt, der die C 2 - symmetrische Ligandenklassen der Semicorrine 26 und Bis- ABB. 14 ENANTIOSELEKTIVE oxazoline 27 einführte [27]. Mit ihnen gelingen ausgehend von Diazoverbindungen als Carbenvorläufer effiziente Seitendifferenzierungen von Alkenen, wobei die entstehenden Cyclopropane mit hoher Diastereoselektivität und ausgezeichneter Enantioselektivität von bis zu 99% ee gebildet werden. Das Motiv der Bisoxazoline hat sich in einer ganzen Reihe von asymmetrischen Katalysen als effizient erwiesen [27,28]. So können mit ihrer Hilfe eine Reihe von Diels- Alder-Reaktionen asymmetrisch katalysiert werden, die bedeutende Eröffnungszüge in Naturstofftotalsynthesen darstellen. Abbildung 14 zeigt eine hochselektive Diels-Alder- Reaktion mit Cyclopentadien, bei der ein Bisoxazolin-Kupfer-Katalysator durch Zwei-Punkt-Anbindung an das Dienophil eine fast vollständige Seitendifferenzierung des Olefins im Substrat ermöglicht. Als ebenso erfolgreich haben sich Seebachs von Weinsäure abgeleiteten TADDOL-Liganden erwiesen [29]. Das Oxazolin-Motiv fand darüberhinaus Verwendung beim Aufbau einer ganzen Reihe von Liganden des Typs 28 durch Helmchen und Pfaltz [30]. Je nach Variation des Arylrückgrats und der Substituenten R 1, R 2 und R 3 sind stereochemische (planare Chiralität, stereogenes Phosphorzentrum) und sterische Feinabstimmungen möglich. Derartige Liganden eröffnen eine Vielzahl von Einsatzmöglichkeiten in der asymmetrischen Katalyse, wobei die Entwicklung der enantioselektiven allylischen Substitution [31] ein Hauptaugenmerk darstellt. KATALYTISCHE CYCLOPROPANIERUNGEN UND DIELS-ALDER-REAKTIONEN a) eine erste Cu-katalysierte Cyclopropanierung; b) effizientere Katalysen mit Semicorrinen und Bisoxazolinen; c) selektive Diels- Alder-Reaktion. b) c) Chem. Unserer Zeit, 2006, 40, Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim 119

9 Diese Reaktion mit einem Liganden 28 (R 1 = ipr und R 2 = R 3 = Ph) verläuft für Natriumdimethylmalonat als Nucleophil hochenantioselektiv (Abbildung 15, obere Reaktionssequenz). Allerdings ist die Reaktion mechanistisch ein Rätsel, denn die Analyse der Produktabsolutkonfiguration lässt a priori nicht auf den exakten Reaktionsmechanismus schließen. Die Analyse von asymmetrischen Katalyseverläufen sollte sich daher immer auf kinetische Daten stützen. Diese kinetischen Zusammenhänge sind für den vorliegenden Fall komplex, da die beiden diastereomeren Intermediate exo-29 und endo-29 in Lösung in schneller Gleichgewichtseinstellung vorliegen. Das gefundene Überschussenantiomer des Produkts kann jedoch hinsichtlich des Eintritts des Nucleophils an das koordinierte Allylsystem entweder trans zum Phosphoratom des Liganden in exo-29 oder cis im Fall von endo-29 erfolgt sein. Erst moderne 2D- NMR-spektroskopische Untersuchungen durch Reggelin und Helmchen lieferten den Nachweis eines beteiligten intermediären Olefin-Metall-Komplexes 30, der aus einem Angriff auf exo-29 hervorgegangen sein muss [32]. Eine klassische C-C-Verknüpfungsreaktion ist die Dialkylzink-Addition an Aldehyde [33], die einen der Meilensteine in der Entwicklung und im Verständnis asymmetrisch katalysierter C-C-Bindungsknüpfungen repräsentiert. Die Reaktion weist den Vorteil auf, dass sie in Abwesenheit eines Katalysators gar nicht, bzw. nicht selektiv und dass sie nur katalytisch, nicht aber stöchiometrisch abläuft. Dialkylzink-Verbindungen zeigen eine lineare C-Zn-C-Bindungsgeometrie, so dass nur einer der beiden Alkylreste übertragen werden kann. Durch Koordination weiterer Liganden an das Zinkatom wird die lineare Struktur verlassen und die Zink-Alkyl-Bindungen für Transferreaktionen aktiviert. Bis heute sind unzählige Liganden für diese Katalyse entwickelt worden, wobei als Strukturmerkmal zumeist Aminoalkohole mit tertiärer Amineinheit zum Einsatz kommen. Für das bisher bestuntersuchte System wird das in Abbildung 17 gezeigte (2S)-3-exo-Dimethylaminoisoborneol (31) (im folgenden DAIB) als Ligandenvorläufer verwendet. In Gegenwart von enantiomerenreinem DAIB wird so die Methylierung von Benzaldehyd zu einem Produkt mit einem Enantiomerenverhältnis von (S):(R) = 96:4 katalysiert. Die entsprechende Umsetzung mit Diethylzink liefert sogar ein Verhältnis von 99:1. Es wird angenommen, dass ein Übergangszustand durchlaufen wird, wie er in Abbildung 16 gezeigt ist. Ein Diethylzink-Molekül reagiert hierbei in einem vorgelagerten Schritt mit dem Ligandenvorläufer unter Freisetzung von Ethan zu einem Chelatkomplex 32, an den im Anschluss über das Sauerstoffatom ein weiteres Molekül Diethylzink koordiniert. Aufgrund seiner Ligandenumgebung ist das erste Zinkatom als Lewis-saures Zentrum geeignet, den Aldehyd zu koordinieren und so für die Alkylierung zu aktivieren. Aufgrund der räumlichen Anordnung im Übergangszustand erfolgt die Übertragung der Ethylgruppe voll- ABB. 17 NICHT-LINEARER EFFEKT ABB. 18 LIGANDEN Ursache des nicht-linearen Effekts. Kurve 1 zeigt den graphischen Zusammenhang für den gefundenen positiven nicht-linearen Effekt, Gerade 2 gibt den im Regelfall zu beobachtenden linearen Zusammenhang gemäß der Gleichung (1) wieder. Die hier geschilderte Gleichgewichtseinstellung (s. Text) zu einem meso- Komplex 33 erklärt den beobachteten positiven nichtlinearen Effekt als Konsequenz einer chiralen Erkennung. Ferrocenliganden für die asymmetrische katalytische Arylierung von Aldehyden Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim Chem. Unserer Zeit, 2006, 40,

10 ASYMMETRISCHE KATALYSE KATALYSE ständig seitenselektiv und führt somit zu dem nach der Katalyse auch tatsächlich isolierten (S)-konfigurierten 1-Phenylethanol. Interessant ist die Betrachtung von Systemen, in denen nicht-enantiomerenreine Liganden Verwendung finden. In einem solchen Fall eines scalemischen Liganden wird nach dem linearen Zusammenhang ee max = ee Prod. ee Aux 1 = 100 (1) ein Produkt mit entsprechend erniedrigtem Enantiomerenüberschuss erwartet. Ein von der Gleichung abweichendes Verhalten ist in einer ganzen Reihe von Katalysen entdeckt worden. Kagan hat für dieses Phänomen den Namen positiver nicht-linearer Effekt vorgeschlagen, bei dem aus dem Einsatz eines Liganden mit vergleichsweise geringem Enantiomerenüberschuss ein Produkt mit hoher optischer Reinheit resultiert [34]. Das Verständnis des nicht-linearen Verhaltens für das Katalysesystem der asymmetrischen Alkylierung unter Verwendung von Zinkorganylen wurde entscheidend von Noyori entwickelt. Abbildung 18 zeigt für den bereits vorgestellten DAIB-Liganden das sich nach der Bildung der primären Zinkalkoxid-Spezies einstellende Gleichgewicht [35]. Anhand von Röntgenstrukturanalysen, kinetischen und NMR-spektroskopischen Studien und Molekulargewichtsbestimmungen gelang eine genaue Bestimmung der ABB. 19 AUTOKATALYSE ABB. 20 Gleichgewichtsanteile aller beteiligten Komplexe. So konnte gezeigt werden, dass die beiden Monomeren (S)-32 und (R)-32 mit ihren jeweiligen homochiralen Dimeren (S, S)- 33 und (R, R)-33 in einem von rascher Dissoziation geprägten Gleichgewicht stehen. Der andere entstehende Komplex (R, S)-34, bei dem es sich um das heterochirale Dimer und damit um eine meso-verbindung handelt, hat gegenüber den beiden homochiralen Komplexen eine erheblich längere Lebensdauer. Das Unterschussenantiomer des Liganden wird so in Form des katalytisch erheblich inaktiveren meso-komplexes de facto aus der Katalyse entfernt, wodurch das Überschussdiastereomer wie bei einem enantiomerenreinen Ligandenvorläufer den Katalyseverlauf dominiert. Eine wichtige Neuerung wurde von Bolm eingeführt, der zeigte, dass chirale Ferrocene Ligandenvorläufer für effiziente Katalysatoren in Übertragungsreaktionen von Diarylzink-Verbindungen sein können (Abbildung 18) [42]. Zum Beispiel gelingt in Gegenwart von 5 mol% 35 eine enantioselektive Phenylierung von 4-Tolylaldehyd zum Diarylalkohol mit 75% ee. Anders als Dialkylzink-Reagenzien ist Diphenylzink keine kinetisch inerte Verbindung. So kommt es zum Auftreten einer unkatalysierten achiralen Hintergrundreaktion, die zum Absinken des Gesamt-Enantiomerenüberschusses führt. Zudem gelingt unter den gewählten Bedingungen lediglich die unökonomische Übertragung eines der beiden Phenylreste aus dem ZnPh 2. Bei- AUTOKATALYTISCHE VERSTÄRKUNG Asymmetrische Autokatalyse: generelles Prinzip und Beispielreaktion. Asymmetrische autokatalytische Verstärkung eines Enantiomerenüberschusses. Chem. Unserer Zeit, 2006, 40, Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim 121

11 de Nachteile können überwunden werden, wenn als Reagenz eine aus Diethyl- und Diphenylzink in situ generierte gemischte Alkylarylzink-Spezies verwendet wird. Unter den modifizierten Bedingungen gelingt die Arylierung von 4- Tolylaldehyd mit 98% ee. Entscheidend ist neben der nun unterdrückten Hintergrundreaktion die effiziente Unterscheidung der beiden prochiralen Seiten des Aldehyds durch die vom Liganden bereitgestellte chirale Information. Aus der Kristallstruktur entnimmt man eine Vorzugskonformation von 35, bei der die tert-butylgruppe des Oxazolins und ein Phenylring der Diphenylhydroxymethyl-Gruppe einander entgegengesetzt angeordnet sind. Im eigentlichen Zink-Katalysator führt die daraus resultierende Tasche bei der Komplexierung des Substrates zu einer effizienten Seitendifferenzierung. Durch Koordination des Ethylphenylzink-Reagenzes an die Alkoxidgruppe ist die Absolutkonfiguration des Produkts noch vor der eigentlichen C-C- Knüpfung bereits festgelegt. Die Reaktion ist breit anwendbar für eine Reihe von aliphatischen, aromatischen und heteroaromatischen Aldehyden. Asymmetrische Prozesse, bei denen Produkt und Katalysator in Konstitution und Absolutkonfiguration identisch sind, ermöglichen die Verwirklichung eines interessanten Spezialfalles: die Asymmetrischen Autokatalyse [37]. Bei diesen Reaktionen katalysiert ein asymmetrischer Katalysator die Bildung eines Produkts, das ihm in Konstitution und GLOSSAR Asymmetrischer Katalysator Komplex aus Metallzentrum und einem oder mehreren Liganden, von denen mindestens einer enantiomerenrein ist. Ein derartiger Komplex kann entweder durch eine gezielte anorganische oder metallorganische Synthese oder aus den einzelnen Komponenten in situ erzeugt werden. Für eine Reihe von asymmetrischen Katalysen ist die Struktur des aktiven Katalysators nicht bekannt; häufig wird daher der (isolierbare) Präkatalysator fälschlicherweise als Katalysator bezeichnet. Asymmetrische Katalyse Ein Prozess, bei dem mithilfe eines asymmetrischen Katalysators stereogene Zentren oder Elemente in nicht-racemischer Form erzeugt werden. Asymmetrische Ligandenbeschleunigung In Fällen, in denen die Anwesenheit eines chiralen Liganden zur Ausbildung eines Gleichgewichts zwischen freiem Metall und ligiertem Metall führt, wobei beide als Katalysatoren desselben Prozesses wirken können, treten unterschiedliche Geschwindigkeitskonstanten für die beiden Katalysatoren auf. Ist die Geschwindigkeitskonstante k 1 der Produktbildung durch den Katalysator, der den chiralen Liganden trägt, größer als die des unligierten Katalysators (k 0 ), also (k 1 /k 0 ) > 1, spricht man von einer ligandenbeschleunigten asymmetrischen Katalyse. Chiralität Bezeichnet nach der Definition von Lord Kelvin das Phänomen des Auftretens von Bild- und Spiegelbildisomerie. Im vorliegenden Aufsatz wird zumeist der Einsatz bzw. die Bildung von Enantiomeren diskutiert. Diese werden nach der gängigen Klassifizierung durch die Cahn-Ingold-Prelog-Konvention in (S)- oder (R)-Konfigurationen unterteilt. Für eine vollständige Übersicht zu allen Begriffen und Definitionen: G. Helmchen in Methods of Organic chemistry: Stereoselective Synthesis, Vol. E21a, Seiten Enantiomerenreinheit Für den Prozentsatz des Überschussenantiomers eines Moleküls gilt die Definition: ee (%) = (m Überschussenantiomer m Unterschussenantiomer )/ (m Überschussenantiomer + m Unterschussenantiomer ). Racematspaltung Eine äquimolare Menge an Enantiomeren wird als Racemat bezeichnet. Eine Racematspaltung mit einem asymmetrischen Katalysator beruht auf der kinetischen Unterscheidung der beiden Enantiomere eines Moleküls innerhalb einer racemischen Mischung. Als Gütezeichen der kinetischen Racematspaltung wird häufig der S-Wert verwendet. In einer dynamischen kinetischen Racematspaltung sorgt ein asymmetrischer Katalysator für eine kinetische Präferenz zugunsten der Reaktion eines der beiden Enantiomere. Unter Einsatz einer (achiralen) Racemisierungsreaktion kann das verbleibende Enantiomer in das reaktive überführt werden, so dass schließlich ein einziges diastereomeres Produkt mit hohem Enantiomerenüberschuss resultiert. Chiraler Ligand Organisches, anorganisches oder metallorganisches chirales Molekül, das ein Metallzentrum vorübergehend oder permanent komplexieren kann. Dabei muss die chirale Information des Liganden nicht originär auf stereogenen Kohlenstoffatomen beruhen, auch wenn bei der Asymmetrischen Katalyse meist stereogene Kohlenstoffatome erzeugt werden. Eine Reihe äußerst erfolgreicher Liganden basiert z.b. auf komplimentären Chiralitätsformen wie axialer und planarer Chiralität bzw. auf der Verwendung anderer stereogener Atome als Kohlenstoff. Für zwei im Artikel erwähnte chirale Liganden ist dies oben gezeigt. S-Wert Gütezeichen der kinetischen Racematspaltung. Der S-Wert ist definiert als S = k 1 /k 2, wobei k 1 die Geschwindigkeitskonstante für die Reaktion des schneller reagierenden Enantiomers 1 und k 2 die des langsamer reagierenden Enantiomers 2 ist. Ist S hinreichend groß, so erhält man bei 50% Umsatz enantiomerenreines 2. TON: Umsatzzahl (turn-over number) Durchschnittliche Anzahl der Moleküle Produkt je eingesetztem Molekül Katalysator. Die TON ist stark abhängig von der Art der Katalyse. TOF: Umsatzfrequenz (turn-over frequency) Durchschnittliche Umsatzzahl je Stunde oder Sekunde Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim Chem. Unserer Zeit, 2006, 40,

12 ASYMMETRISCHE KATALYSE KATALYSE Konfiguration gleicht. Damit ist das Produkt selbst ein Katalysator und kann an seiner eigenen weiteren Bildung teilhaben (Abbildung 19 oben). Mit jedem Katalysezyklus wird somit die Zahl der aktiven Katalysatoren verdoppelt, und man beobachtet einen exponentiellen Anstieg der Reaktionsgeschwindigkeit zu Beginn der Katalyse, da mit Einsetzen der Reaktion immer höhere Konzentrationen an Katalysator vorliegen. Bisher sind derartige Reaktionen kaum vorhersagbar und somit nicht planbar. Die einzigen verwirklichten Beispiele von effizienten asymmetrischen Autokatalysen stammen aus Arbeiten von Soai. Abbildung 19 zeigt das erste Beispiel einer asymmetrischen Autokatalyse ohne Verlust an Enantiomerenreinheit [44]. Wird das enantiomerenreine Zinkpyrimidylalkoholat 36 als Katalysator in der Alkylierung des Pyrimidylaldehyds 37 mit Di-iso-propylzink eingesetzt, so entsteht ein enantiomerenreines Produkt, das dieselbe Absolutkonfiguration wie der ursprüngliche Katalysator aufweist. Verwendet man die Lösung des Produktes 36 als Katalysatorquelle für eine weitere Alkylierung von 37, lässt sich die autokatalytische Bildung von 36 über beliebig viele Zyklen fortführen, ohne dass der Enantiomerenüberschuss von 36 absinkt. Im speziellen Fall ist dies für insgesamt 9 Zyklen verifiziert worden. Entscheidend für den Verlauf dieser Reaktion ist die mechanistische Frage nach der Unterdrückung des falschen Enantiomers von 36. Da kein asymmetrischer Katalysator perfekt ist, muss im Verlauf der Reaktionen auch ent-36 gebildet werden. Da dieses wiederum seine eigene Bildung autokatalysiert, wäre mit fortschreitender Reaktion ein deutlicher Abfall des Enantiomerenüberschusses zu erwarten. In der Tat beobachtet man ein solches Verhalten bei fast allen asymmetrischen Autokatalysen, nicht jedoch im Fall von Katalysen mit 36! Damit muss dieser asymmetrischen Autokatalyse ein spezieller Korrekturmechanismus zugrunde liegen. Im Zusammenhang mit der diskutierten Amplifikation des Enantiomerenüberschusses im Fall der Dialkylzink-Addition an Aldehyde wurde zunächst ein solches Auftreten katalytisch inaktiver meso-dimerer von 36 postuliert. Gegenwärtig geht man davon aus, dass die aktiven Autokatalysatoren aus dimeren oder tetrameren homochiralen Einheiten von 36 bestehen [39]. Dies würde bedeuten, dass eine wirkungsvolle Autokatalyse nur dann ablaufen kann, wenn zwei oder vier monomere Katalysatoren zum aktiven Dimer oder Tetramer aggregieren. Gebildete Unterschussenantiomere ent-36 haben aufgrund ihrer geringen Konzentration somit nur eine verschwindend geringe statistische Möglichkeit zur Selbstreproduktion. Die Effizienz derartiger asymmetrischer Verstärkungen in Autokatalysen konnte Soai wiederum anhand des Pyrimidylalkoholats 36 demonstrieren. Setzt man einen Katalysator mit einem verschwindend geringen Enantiomerenüberschuss (also mit annähernd gleichem Anteil an 36 und ent-36) in eine Reihe aufeinanderfolgender asymmetrischer Autokatalysen ein, so benötigt das System lediglich drei Zyklen, um enantiomerenreines Material zu generieren. Dies entspricht einer Gesamtverstärkung des Überschussenantiomeren um einen Faktor von etwa ! Die intellektuellen Anreize einer solchen Möglichkeit, gerade im Zusammenhang mit der Frage nach Ursprung und Verbreitung von Homochiralität, sind offensichtlich. Asymmetrische Katalyse ist eine Schlüsseltechnologie zur Bereitstellung chiraler Moleküle mit definierter Absolutkonfiguration. Es lässt sich voraussehen, dass die Erfolgsgeschichte dieses Verfahrens in den nächsten Jahren weitergehen und Entwicklungen auf diesem Gebiet weiter zunehmen werden. Noch immer sind die wirklich praktikablen Anwendungen eher beschränkt. Die steigende Nachfrage nach chiralen Materialien aller Art wird die Forschungsbemühungen zur Bereitstellung effizienter, praktikabler und ressourcenschonender Katalysen wesentlich verstärken. Die Verwirklichung des Traums eines vollständigen Synthesearsenals auf Basis der asymmetrischen Katalyse ist nur von der Kreativität und dem intellektuellen Einsatz aller beteiligten Chemiker abhängig. Zusammenfassung Die asymmetrische Katalyse ist eine Schlüsseltechnologie. Der vorliegende Aufsatz diskutiert allgemeine Grundlagen und Prinzipien der asymmetrischen Katalyse und verdeutlicht die Funktionsweise anhand ausgewählter Beispielreaktionen. Diese beinhalten asymmetrische katalytische Hydrierungen von Alkenen, Ketonen und Iminen, asymmetrische Oxidationskatalysen wie die Dihydroxylierung und Epoxidierung von Alkenen sowie eine Reihe von asymmetrischen katalysierten C-C- Bindungsknüpfungen wie der allylischen Substitution, Cyclopropanierungen und Diels-Alder-Reaktionen sowie Dialkylund Diphenylzink-Additionen an Aldehyde. Im jeweiligen Zusammenhang werden auch typische Katalysephänomene wie kinetische und dynamische kinetische Racematspaltung, Ligandenbeschleunigung, nicht-lineare Effekte und asymmetrische Autokatalyse besprochen. Summary Asymmetric Catalysis represents a key technology. The present article aims to discuss the fundamental principles of asymmetric catalysis and describes the underlying working mode on the basis of selected examples. These include asymmetric catalytic hydrogenations of alkenes, ketones and imines as well as asymmetric catalytic oxidations such as dihydroxylation and epoxidation of alkenes. In the area of asymmetric catalytic C-C bond formation, cyclopropanations and Diels-Alder reactions as well as dialkyl and diphenylzinc additions to aldehydes. In addition, typical catalysis phenomena such as kinetic and dynamic kinetic resolution, ligand aceelerated catalysis, non-linear effects and asymmetric autocatalysis are considered within the respective context. Chem. Unserer Zeit, 2006, 40, Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim 123

13 Literatur und Anmerkungen [1] a) B. Helmstedt in Chirality and Biological Activity (Hrsg.: H. Frank, B. Helmstedt, B. Testa), Liss, New York, 1990, 1. b) W. H. DeCamp, Chirality 1989, 1, 2. [2] a) Chirality in Industry: The Commercial Manufacture and Applications of Optically Active Compounds (Hrsg.: A. N. Collins, G. N. Sheldrake, J. Crosby), Wiley, Chichester, 1992; b) Chirality in Industry II: Developments in the Commercial Manufacture and Applications of Optically Active Compounds (Hrsg.: A. N. Collins, G. N. Sheldrake, J. Crosby), Wiley, Chichester, 1997; H. U. Blaser und E. Schmidt (Hrsg.) Asymmetric Catalysis on Industrial Scale, Wiley- VCH, Weinheim [3] a) W. S. Knowles, Angew. Chem. 2002, 114, b) R. Noyori, Angew. Chem. 2002, 114, c) K. B. Sharpless, Angew. Chem. 2002, 114, [4] [5] R. Noyori, Asymmetric Catalysis in Organic Synthesis; Wiley, New York, [6] a) Catalytic Asymmetric Synthesis (Hrsg.: I. Ojima), 2. 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Chem. 2004, 116, Der Autor Kilian Muniz, geboren 1970 in Hildesheim, studierte Chemie an der Universität Hannover, dem Imperial College London und der Universidad de Oviedo in Spanien. Nach seinem Diplom wechselte er 1996 an die RWTH Aachen, wo er 1998 bei Carsten Bolm promovierte. Von arbeitete er bei Ryoji Noyori an asymmetrischen katalytischen Hydrierungen. Im Zeitraum fertigte er im Umfeld von Karl Heinz Dötz an der Universität Bonn seine Habilitation an. Seit Ende 2005 ist er als Professeur Associé an der Universität Louis Pasteur in Straßburg. Er erhielt zahlreiche Stipendien und Auszeichnungen, unter anderem den ADUC Jahrespreis für Habilitanden. Sein Forschungsschwerpunkt liegt auf dem Gebiet der asymmetrischen Katalyse und Synthese mit Übergangsmetallkomplexen. Korrespondenzadresse: Kekulé-Institut für Organische Chemie und Biochemie, Gerhard-Domagk-Str. 1, D Bonn. Fax: ; kilian.muniz@uni-bonn.de und Faculté de Chimie, Institut Le Bel, Université Louis Pasteur, 4, rue Blaise Pascal, F Strasbourg Cedex, Frankreich; Fax: ; muniz@chimie.u-strasbg.fr Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim Chem. Unserer Zeit, 2006, 40,