Allergien der unteren Atemwege - Asthma bronchiale

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1 Allergien der unteren Atemwege - Asthma bronchiale Priv.-Doz. Dr. med. Andrea Koch Oberärztin und Leiterin des Schwerpunkts Pneumologie Klinik III für Innere Medizin / Herzzentrum Universitätsklinikum Köln

2 Asthma bronchiale - Epidemiologie und sozioökonomische Bedeutung 10 % aller Kinder und 4 5 % aller Erwachsener leiden in Deutschland an Asthma bronchiale Genetische Prädisposition und Umweltfaktoren 2,6 Milliarden Euro pro Jahr

3 Asthma - Prävalenz Kinder und Jugendliche < 18 Jahre Eder W et al., N Engl J Med 2006;355:2226

4 Asthma bronchiale - Definition Pneumologie 2006;60: Asthma bronchiale ist eine chronisch entzündliche Erkrankung der Atemwege, die durch eine bronchiale Hyperreagibilität und eine variable Atemwegs-Obstruktion charakterisiert ist.

5 Asthma bronchiale - Charakteristika Asthma bronchiale ist eine chronisch entzündliche Erkrankung der Atemwege, die charakterisiert ist: - anamnestisch : allergische Diathese und anfallsartig auftretende Dyspnoe/unproduktivem Husten, besonders nachts und in den frühen Morgenstunden -klinisch: anfallsartig auftretende Dyspnoe, Husten -lungenfunktionell: reversible Atemwegs-Obstruktion -pathophysiologisch: bronchiale Überempfindlichkeit (Hyperreagibilität) -pathologisch: durch eine definierte Entzündung mit strukturellen Umbauprozessen der Atemwege

6 Asthmaformen Allergisches (atopisches) Asthma Genetische Prädisposition IgE Produktion saisonal oder ganzjährig

7 Asthma bronchiale

8 Asthmaformen Allergisches (atopisches) Asthma PRICK-Haut-Tests RAST-Tests Nachweis von spezifischen IgE im Blut Matratzen-Überzug gegen HSM

9 Asthmaformen Nicht-allergisches Asthma (früher: Intrinsisches Asthma) Keine Allergen-Exposition Keine IgE-Produktion Meist durch Infektionen der Atemwege (Bakterien, Pilze) Aspirin, ß-Blocker etc.

10 Asthmaformen Husten als Asthma-Äquivalent cough variant asthma Chronisch trockener Husten unspezifische bronchiale Hyperreagibilität Differential-Diagnosen zu cough variant asthma ACE-Hemmer Gastro-ösophagealer Reflux Krankheiten der oberen Atemwege (chronische Rhinitis, Sinusitis, Pharyngitis, Laryngitis) Asthma bei älteren Patienten Asthma und Beruf

11 Asthmaformen Husten als Asthma-Äquivalent cough variant asthma Chronisch trockener Husten unspezifische bronchiale Hyperreagibilität Differential-Diagnosen zu cough variant asthma ACE-Hemmer Gastro-ösophagealer Reflux Krankheiten der oberen Atemwege (chronische Rhinitis, Sinusitis, Pharyngitis, Laryngitis) Asthma bei älteren Patienten Asthma und Beruf

12 Shapiro SD et al., NEJM 2002;347:963 Akute Brochialobstruktion Ödem und Schwellung der Atemwege Bildung von viskösem Sekret chronische Entzündungsreaktion Subepitheliale Fibrose Hypertrophie der glatten Atemwegsmuskulatur

13 Asthma bronchiale Asthma bronchiale Bronchiale Hyperreaktivität Spezifische chronische Entzündung Atemwegs- Remodeling variable Bronchialkonstriktion

14 Allergen Epithelial cells GM-CSF, IL-6, Eotaxin RANTES Antigen presenting cell (dendritic cell, macrophage) IL-10 - Smooth muscle Th 1 cell IL-2 CD4 + IL-3 IFNγ - Th 0 cell IL-4 IL-13 IL-4 IL-13 Th 2 cell IL-5 GM-CSF RANTES IL-4 IL-5 TNFα Mast cell B lymphocyte IgE Eosinophil IL-5 GM-CSF

15 Rolle der Zytokine in der Differenzierung zu TH1 und TH2- Helferzellen R Schwartz; NEJM 2002;346(11):858

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18 Indirekte Stimuli: kalte, feuchte Luft, Ozon körperliche Belastung, Allergene Bakterien, Viren Atemwegs- Hyperreaktivität (AHR)

19 Indirekte Stimuli: kalte, feuchte, trockene Luft, körperliche Belastung, Allergene, Ozon Bakterien, Viren, Zigarettenrauch Atemwegs- Inflammation Bronchiale Hyperreaktivität (BHR) Cockcroft DW et al. J Allergy Clin Immunol 2006;118:551

20 Direkte Stimuli: Azetylcholin Carbachol Histamin Methacholin Indirekte Stimuli: kalte, feuchte Luft, Ozon körperliche Belastung, Allergene Bakterien, Viren, Zigarettenrauchen Atemwegs- Entzündung Atemwegs- Hyperreaktivität (AHR) Cockcroft DW et al. J Allergy Clin Immunol 2006;118:551

21 Direkte Stimuli: Azetylcholin Carbachol Histamin Methacholin Atemwegs- Hyperreaktivität (AHR) Cockcroft DW et al. J Allergy Clin Immunol 2006;118:551

22 Direkte Stimuli: Azetylcholin Carbachol Histamin Methacholin Indirekte Stimuli: kalte, feuchte Luft, Ozon körperliche Belastung, Allergene Bakterien, Viren, Zigarettenrauchen Atemwegs- Entzündung Atemwegs- Remodeling Atemwegs- Hyperreaktivität (AHR) Cockcroft DW et al. J Allergy Clin Immunol 2006;118:551

23 Asymtomatische Atemwegs-Hyperreaktivität (AHR) Gesamt-Bevölkerung AHR Burney, PG et al., Thorax 1987;42:38 N = 511 (18 64 J.) Histamin 14 % + Prick Test + Raucher + Alter (34-44 J) Paoletti et al., AJRCCM N = 1694 Methacholin 26 % + Kinder/ 1995;151:1770 (8 73 J) Jugendliche Asher MI et al., Am Rev Respir Dis 1988;138:524 N=1084 (6 11 J) Histamin 15 % Backer V et al., Allergy 1989;44:214 N = 527 (7 16 J) Histamin 16 % + Asthma-Symptomen + Rhinitis + Ekzem + Atopie-Familien

24 Der Schweregrad des erhöhten Ansprechens auf bronchiale Stimuli kann durch unspezifische bronchiale Provokationstests gemessen werden Inhalations-Plan für Methacholin Ausführung: mit der niedrigsten Dosierung beginnen, 5 Inhalationen A mg/ml Stamm-Lsg. + 1 ml NaCl 0.9 % = [16 mg/ml] 2 ml B mg/ml Stamm-Lsg. + 3 ml NaCl 0.9 % = [ 8 mg/ml] 4 ml 3. aus [8 mg/ml] 2 ml + 2 ml NaCl 0.9 % = [ 4 mg/ml] 4 ml 4. aus [4 mg/ml] 2 ml + 2 ml NaCl 0.9 % = [ 2 mg/ml] 4 ml 5. aus [2 mg/ml] 2 ml + 2 ml NaCl 0.9 % = [ 1 mg/ml] 4 ml 6. aus [1 mg/ml] 2 ml + 2 ml NaCl 0.9 % = [0.5 mg/ml] 4 ml 7. aus [0.5 mg/ml] 2 ml + 2 ml NaCl 0.9 % = [0.25 mg/ml] 4 ml 8. aus [0.25 mg/ml] 2 ml + 2 ml NaCl 0.9 % = [ mg/ml] 4 ml 9. aus [0.125 mg/ml] 2 ml + 2 ml NaCl 0.9 % = [ mg/ml] 4 ml 10. aus [ mg/ml] 2 ml + 2 ml NaCl 0.9 % = [ mg/ml] 4 ml Vorbereitung: Für A: 1 vial Provokit 0,33 % (Methacholin), Für B: 1 vial Provokit 0,33 % (Methacholin) für den Notfall: Sultanol-Dosieraerosol bereithalten

25 Unspezifische bronchiale Provokation mit Methacholin Akutbroncholyse mit 2 Hüben NaCl Methacholin Salbutamol 0,9 % 0,5 mg/ml) FEV 1-22 % PC 20 = 0,39 mg/ml

26 PC 20 - Berechnung (log C 2 log C 1 ) (20 R 1 ) PC 20 = antilog ( log C 1 + R 2 R 1 C 1 C 2 = vorletzte Methacholin Konzentration = letzte Methacholin Konzentration R 1 = % Abfall FEV 1 nach C 1 R 2 = % Abfall FEV 1 nach C 2

27 Beurteilung der bronchialen Hyperreaktivität (BHR) Interpretation PC 20 (mg/ml) Normal > 16 Borderline BHR 4 16 Leichtgradige BHR 1 4 Mittel- bis schwergradige BHR < 1

28 Unspezifische bronchiale Provokation mit Methacholin - Voraussetzungen Absetzen von folgenden Medikamenten (falls möglich): kurzwirksame ß 2 -Agonisten > 8 h langwirksame ß 2 -Agonisten > 12 h inhalative Steroide > 1 Woche systemische Steroide > 4 Wochen Theophyllin > 12 h Tiotropiumbromid > 24 h

29 Prognostischer Wert einer bronchialen Hyperreaktivität im Kindesalter Peat JK et al., Clin Exp Allergy 1989;44: Kinder (8 10 Jahre) Histamin-Provokation 27 % AHR 1. Leichtgradige AHR 30 % 2. Mittelgradige AHR 30 % 3. Schwergradige AHR 30 %

30 Prognostischer Wert einer bronchialen Hyperreaktivität im Kindesalter Peat JK et al., Clin Exp Allergy 1989;44: Kinder (8 10 Jahre) Histamin-Provokation 27 % AHR 1. Leichtgradige AHR 30 % 2. Mittelgradige AHR 30 % 3. Schwergradige AHR 30 % 4 Jahre später 1. deutliche Reduktion der respiratorischen Symptome : 87 % litten unter respiratorischen Symptomen 73 % benötigten eine Asthma-Medikation

31 Prognostischer Wert einer bronchialen Hyperreaktivität im Kindesalter Peat JK et al., Clin Exp Allergy 1989;44: Kinder (8 10 Jahre) Histamin-Provokation 27 % AHR 1. Leichtgradige AHR 30 % 2. Mittelgradige AHR 30 % 3. Schwergradige AHR 30 % 4 Jahre später 1. deutliche Reduktion der respiratorischen Symptome : 87 % litten unter respiratorischen Symptomen 73 % benötigten eine Asthma-Medikation Die mittel- bis schwergradige AHR ist ein bedeutender prognostischer Faktor Asthma bronchiale

33 Endobronchiale Biopsie Gesund Leichtgradiges Asthma bronchiale

34 Epithelzellen Beeinflußbarkeit der Mediator-Expression TGF-ß Zellproliferation Zelldifferenzierung Wundheilung Angiogenese Fibroblasten-, Myofibroblasten-Stimulation Mediator-release Lymphozyten TH 1 TH 2 IFNγ IL-4 IL-13

35 Epithelzellen Beeinflußbarkeit der Mediator-Expression TH2-Zytokine (IL-4, IL-13) erhöhen TGF-ß-Expression in Epithelzellen IFNγ (TH1-Zytokin) hemmt die basale und IL-4-, IL-13-induzierte TGF-ß-Expression. Wen et al., Am J Resp Cell Mol Biol 2002;26(4):484

36 IFNγ erhöht die Smad-7 Expression, welche für die Hemmung der TGF-ß Expression verantwortlich ist. Wen et al., Am J Resp Cell Mol Biol 2004 IL-4 IL-13 TGF-ß + Zellproliferation Zelldifferenzierung Angiogenese Fibroblasten-, Myofibroblasten- Stimulation Mediator-release _ TGF-ß Smad 7 + IFNγ Antifibrotischer Faktor?

37 Risikofaktoren für die Entstehung von Asthma bronchiale E. von Mutius, Dtsch Med Wochenschr 2002;127:1506

38 Environmetal Exposure and Prevalence of Health Outcomes According to Farming Status (hygiene hypothesis) Braun-Fahrländer, E. von Mutius et al., NEJM 2002;347(12):869

39 Peakflow Protokoll

40 Klassifikation der Asthmaschweregrade Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie Schweregrad Symptome tagsüber Nächtliche Symptome I Intermittierendes Asthma II Geringgradig persistierendes Asthma III Mittelgradig persistierendes Asthma < 1x/Woche dazwischen symptomatische Phasen mit normalem PEF > 1x/Woche aber < 1x/Tag Anfälle können die Aktivität beeinträchtigen täglich Anfälle können die Aktivität beeinträchtigen FEV 1 oder PEF (%Soll- bzw. Bestwert) 2x/Monat 80 < 20 > 2x/Monat > 1x/Woche > 30 PEF-Variabilität (%) IV Schwergradig persistierendes Asthma persistierende Symptome eingeschränkte körperliche Aktivität häufig 60 > 30 Pneumologie 2006; 60:

41 Global Initiative for Asthma (GINA) - Guidelines zur Therapie des Asthma bronchiale (NHLBI, 2004; Stufe FEV 1 Symptome Bedarfs- Dauermedikation medikation 1 80 % d. N. < 1x/ Woche kurzwirksames (leichtgr. intermitt.) ß 2 -Sympathomimetikum 2 80% d. N. > 1x/ Woche kurzwirksames inhalativ Kortison < 1x/ Tag ß 2 -Sympatho- (niedrig dosiert) (leichtgr. persist.) mimetikum % d. N. täglich kurzwirksames langwirksames (mittelgr. persist.) ß 2 -Sympatho- ß 2 -Sympathomimetikum mimetikum und inhalat. Kortison Theophyllin LTB 4 -Antagonist 4 60 % d. N. täglich wie Stufe 3 wie Stufe 3 (schwergr. persist.) inhalat. Kortison höhere Dosis Omalizumab ggf. orales Kortison

42 Die neue GINA - Leitlinie Asthma - Kontrolle Basis und Ziel der Therapie Schweregrad - Einteilung ohne Relevanz

43 Asthma: Schweregrad Kontrolle Klassifikation eines Asthmas - nach Schweregrad nur noch zu Forschungszwecken - nach Grad der Kontrolle Unkontrolliertes Asthma Teilweise kontrolliertes Asthma Kontrolliertes Asthma GINA 2006

44 Kriterien der Asthma-Kontrolle Symptome im Verlaufe des Tages Einschränkungen der körperlichen Aktivität nächtliche Symptome bzw. gestörte Nachtruhe durch Asthma-bedingte Beschwerden Bedarf an Notfallmedikation (β 2 -Mimetika) Lungenfunktion (PEF oder FEV 1 ) Zahl an Exazerbationen GINA 2006

45 GINA: Asthma - Kontrolle Parameter Kontrolliert (alle Kriterien erfüllt) Teilweise kontrolliert (ein Kriterium in beliebiger Woche erfüllt) Unkontrolliert Symptome am Tag Keine ( 2x / Woche) Öfter als 2x / Woche Einschränkung von Aktivitäten Nächtliche Symptome / Erwachen Bedarfs- / Notfallmedikation Keine Keine(s) Keine ( 2x / Woche) Jede Jedes Öfter als 2x / Woche 3 oder mehr Kriterien eines teilweise kontrollierten Asthmas erfüllt Lungenfunktion (PEF oder FEV 1 ) Normal < 80% (Soll oder persönlicher Bestwert) Exazerbationen Keine Eine oder mehrere / Jahr* Eine in beliebiger Woche * bei Exazerbation Erhaltungstherapie prüfen eine Exazerbation in einer beliebigen Woche definiert eine unkontrollierte Asthma-Woche GINA 2006

46 Neue Klassifikation nach Asthma-Kontrolle GINA 2006 Kroegel C. Pneumologie 2007;61:

47 Therapieziel: Asthma-Kontrolle GINA 2006 Kroegel C. Pneumologie 2007;61:

48 Therapieziel: Asthma-Kontrolle GINA 2006 A Kroegel C. Pneumologie 2007;61:

49 Therapieziel: Asthma-Kontrolle GINA 2006 A A Kroegel C. Pneumologie 2007;61:

50 Therapieziel: Asthma-Kontrolle GINA 2006 A A A A Kroegel C. Pneumologie 2007;61:

51 Therapieziel: Asthma-Kontrolle GINA 2006 A A A A Kroegel C. Pneumologie 2007;61:

52 Dynamische Asthma-Therapie auf der Grundlage der GINA-Therapie-Empfehlung

53 Warum Asthma - Kontrolle? - Schweregrad nur ohne Therapie beurteilbar Definition durch Typ und Dosis der Medikation? - Aktuelle klinische Kontrolle bei Patienten mit / ohne Therapie leicht klinisch zu erfassende Parameter - Künftige klinische Kontrolle (Risiken) Exazerbationen Nebenwirkungen Kontrollverlust Abnahme Lungenfunktion GINA 2006

54 Die neue GINA - Leitlinie Asthma - Kontrolle Basis und Ziel der Therapie Schweregrad - Einteilung ohne Relevanz Inhalative Kortikoide Mittel der ersten Wahl und Kombinationspartner der ersten Wahl Cromone nicht mehr empfohlen Langwirksame β 2 -Sympathikomimetika nicht als Monotherapie Reduktion der Kortikoid-Dosis vor Beendigung der Therapie mit langwirksamen β 2 -Mimetika

55 Management des leicht- und mittelgradigen Asthmas Inhalative Kortikoide Mittel der 1. Wahl - Monotherapie mit Montelukast / Theophyllin unterlegen - Kombinationen ICS + Montelukast / Theophyllin nicht überlegen Add on Langwirksame β 2 -Sympathomimetika 1. Wahl - Kombinationen ICS + Montelukast / Theophyllin nicht überlegen - Kombination Montelukast-LABA unterlegen kein Therapie- Effekt? ICS-Dosis optimieren - (Ex-) Raucher: ICS - Dosis - Alternative / additive Therapieoptionen

56 Schweres Asthma anhaltende Beschwerden persistierende schwere bzw. hochgradig variable Atemwegsobstruktion häufiger Bedarf an β 2 - Sympathomimetika trotz ausgeschöpfter Langzeittherapie - inhalative Kortikoide - langwirksame inhalative β 2 - Sympathomimetika - Theophyllin, Antileukotriene systemische Kortikoide intermittierend / dauerhaft Menz et al., Pneumologie 2002

57 Management des schweren Asthmas Hat der Patient Asthma? variable Obstruktion Sind relevante Trigger-Faktoren eliminiert? häusliche / berufliche Faktoren Sind Verstärker ausgeschlossen? Medikamente obere Atemwege VCD Reflux Erreichen adäquate Kortikoid- Dosen die Atemwege? Compliance Inhalationstechnik Stufe 4 / 5 - Therapie? LABA Theophyllin anti-ige OCS