Update: Autoimmunpankreatitis

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1 Update: Autoimmunpankreatitis Georg Beyer 1, Silvia Ribback 2, Paul-Christian Krüger 3, Frank Dombrowski 2, Christian Rosenberg 3, Alexander A. Aghdassi 1, Claudia J. Nitsche 1, Jonas A. Scheiber 1, Tilman Pickartz 1, Markus M. Lerch 1 und Julia Mayerle 1 1) Klinik für Innere Medizin A, 2) Institut für Pathologie, 3) Institut für Radiologie und Nuklearmedizin, Universitätsmedizin Greifswald, Ernst-Moritz-Arndt-Universität Greifswald, Schlagwörter: IgG4, AIP Typ 1 und AIP Typ 2, HiSORT Kriterien, Pankreaskarzinom Anzahl der Wörter: Drittmittelförderung: Alfried-Krupp-von-Bohlen-und-Hahlbach-Stiftung (Graduate Schools Tumour Biology and Free Radical Biology), the Deutsche Krebshilfe/ Dr. Mildred-Scheel-Stiftung (109102), the Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG GRK840-E3/E4, MA 4115/1-2/3, NI 1297/1-1), the Federal Ministry of Education and Research (BMBF GANI-MED A and BMBF ) and the European Union (EU-FP-7: EPC-TM and EU-FP7-REGPOT ). Korrespondenzadresse: Prof. Dr. Julia Mayerle Klinik für Innere Medizin A Universitätsmedizin Greifswald Ernst-Moritz-Arndt-Universität Friedrich-Loeffler-Str. 23a Greifswald Telephon: / Fax:

2 Einleitung Unter Autoimmunpankreatitits (AIP) versteht man nach der Definition der International Association of Pancreatology eine eigenständige Entität der Pankreatitis, mit folgenden Eigenschaften [1]: Diffuse oder fokale Entzündung des Pankreas, gegebenfalls mit konsekutivem schmerzlosem Ikterus Zytologisch oder histologisch ein lymphoplasmazelluläres Infiltrat sowie eine Fibrosebildung Ansprechen auf Steroide Die Erstbeschreibung einer neuartigen, idiopathischen chronisch-sklerosierenden Pankreatitis erfolgte 1961 durch Sarles et al. [2], doch erst 1995 wird durch Yoshida der Vorschlag einer autoimmunen Pankreatitis als eigene Entität gemacht [3]. Inzwischen herrscht weitgehende Einigkeit über die Existenz von mindenstens zwei Subformen (AIP vom Typ 1 und 2), die sich hinsichtlich ihres klinischen Erscheinungsbildes, Histologie und Prognose unterscheiden. Typ 1 zeichnet sich durch erhöhtes IgG4 im Serum aus und ist die pankreatische Manifestation einer systemischen IgG4-assoziierten Erkrankung mit dem histologischen Korrelat der Lymphoplasmatic Sclerosing Pancreatitis (LPSP). Die Autoimmunpankreatitis vom Typ 2 wird histologisch als Idiopathic Duct Centric Pancreatitis (IDCP) mit chrakteristischen Granulozytären Epithelialen Läsionen (sog. GELs) bezeichnet. Typ 2 weißt selten erhöhte IgG4-Werte auf, ist jedoch in erhöhtem Maße (30%) mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen assoziiert [4,5]. Epidemiologie In den letzten 15 Jahren ist ein signifikanter Anstieg der Inzidenz der Autoimmunpankreatitis festzustellen, wobei die weitausgrößte Zahl der Erkrankungen in Asien diagnostiziert wird. Es fällt jedoch schwer die tatsächliche Inzidenz und Prävalanz zu berechnen, da bis vor kurzem keine international einheitlichen diagnostischen Kriterien vorlagen. In der zur Zeit größten verfügbaren Studie werden 731 Patienten aus 8 Ländern mit klinisch-pathologisch gesicherter Autoimmunpankreatitis verglichen. Das durchschnittliche Erkrankungsalter lag jenseits des fünfzigsten Lebensjahres und Männer erkrankten durchschnittlich doppelt so häufig wie Frauen. Zwischen den Suptypen 1 und 2 besteht kein geschlechtspezifischer Unterschied, jedoch sind Patienten mit Typ 2 im Schnitt 10 Jahre jünger als Patienten mit Typ 1 (45J. vs. 61J.) [5]. 2

3 Frühere Studien lassen vermuten, dass bis zu 6% der chronischen Pankreatitiden eine AIP zu Grunde liegt [6]. Aetiologie und Pathogenese (Infobox) Die Ursachen und Pathogenese der AIP sind komplex und bei weitem noch nicht vollständig verstanden. In Anlehnung an zwei Übersichtsarbeit aus den USA und Japan [7,8] soll im Folgenden ein Überblick über das aktuelle Verständnis zur Entstehung der AIP gegeben werden. Aetiologie Autoantikörper: Vor allem beim Typ 1 lassen sich Antikörper anti-lactoferrin (AL), anti- Karboanhydrase II und IV (CA-II/IV), anti-pancreatic Secretory Trypsin Inhibitor (PSTI), anti-amylase-alpha, anti-hitze-schock-protein-10, anti-plasminogen-bindendes-protein (PBP) sowie gelegentlich unspez. ANA (anti-nukleäre-antikörper) finden. Da die meisten dieser Antigene auch in extrapankreatischen Geweben exprimiert sind, läßt sich die Beteiligung anderer Organe erklären. Humoral: Es werden erhöhte Serum Werte aller IgG-Klassen insbesondere IgG4 im Vergleich zu Gesunden und anderen Formen der chron. Pankreatitis beobachtet. Allerdings wird dem IgG4 inzwischen eine eher protektive Rolle durch die Verhinderung der Bildung großer IgG1-Immunkomplexe zugeschrieben. Komplementsystem: Gelegentlich werden verringerte Konzentrationen der Komplementfaktoren C3 und C4 im Serum beobachtet, was wahrscheinlich auf eine Komplementaktivierung auf dem klassischen Weg durch IgG1 zurückzuführen ist. Es kommt zur Ablagerung von C3c-IgG1- und IgG4-Immunkomplexen in der Basalmembran von Pankreasgang, Gallengang und Azini in AIP 1 and 2. Mikrobiell: Es finden sich Homologien zwischen der CA-II des Menschen und der alpha- CA von H. pylori welche die Bindungsstelle DRB1*0405 enthält. Der DRB1*0405- DQB1*0401 Haplotyp ist in Japan mit AIP assoziiert. Außerdem hat man bei europäischen Patienten mit AIP Homologien zwischen dem menschlichen und dem H. pylori PBP sowie der Ubiquitin-Protein Ligase E3 Komponente n-recognin 2 (UBR2) gefunden. Letztere wird in Azinuszellen exprimiert. Ein molekulares Mimikri durch H. 3

4 pylori könnte so zum Auslöser einer AIP bei genetisch prädispositionierten Patienten sein. Zellulär: Das Vorhandensein von CD4+ und CD8+ Lymphozyten und die Expression von HLA-DR im Pankreas spricht ebenso für eine autoimmune Ursache. T-Helferzellen differenzieren sich in Th1, Th2, Th17 und Treg-Zellen. Bisher wurden in Patienten mit AIP sowohl ein Überwiegen der Th1- wie auch der Th2-Antwort gefunden, was für einen biphasischen Verlauf sprechen könnte. Tregs: Regulatorische T-Zellen haben die Aufgabe die Immunantwort zu modulieren und ggf. zu unterdrücken. In der AIP fand man eine Verminderung des löslichen CTLA4 und zirkulierender naiver (CD45+RA + ) Tregs in der Peripherie. Gedächtnis-Tregs (CD45+RA - ) sind dagegen erhöht. Genetik: Das Risiko an AIP zu erkranken, hängt in gewissem Maße von Variationen im MHC-II Gen ab. Der HLA Haplotyp DRB1*0405-DQB1*0401 ist in Japan mit AIP assoziiert (siehe oben). In Taiwan fand man eine Häufung des CTLA-4 49A (2318C/+49A/CT60G) Haplotyps. Mutationen im TNF-alpha Promoter 2863A und CTLA4 SNPs: +6230G/G stellen weitere nicht-hla assoziierte Risikofaktoren dar, während der CTLA4 SNP: +6230A bei Japanern einen protektiven Effekt hat. Pathogenese Beide Autoren, Park und Okazaki [7,8], gehen von einer biphasischen Pathogenese aus, in deren Verlauf sich die AIP vom Typ 1 und 2 unterscheiden. Am Anfang steht die Immunantwort auf Autoantigene (AL, Ca-II, PSTI, PBP, alpha-fodrin) die durch ein molekulares Mimikri von H. pylori ausgelöst werden könnte und durch diverse genetische Variationen begünstigt wird. Durch eine Verminderung der naiven Tregs kommt es zur Aktivierung einer Th1 Immunantwort (IFN-gamma, IL-2 und TNF-alpha). Eine Aktivierung des Komplementsystems über den klassischen Weg wird ebenfalls diskutiert. Sekundär setzt dann die Aktivierung von Tregs, mit Verschiebung zu einer Th2 gewichteten Immunantwort (Bildung von IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 und TGF-beta) was die Produktion von Autoantikörpern und Aktivierung der Fibroblasten/Sternzellen zur Folge hat. Die erhöhte Produktion von IgG4 ist entweder eine Folge der Treg-Aktivierung oder ein kompensatorischer Mechanismus im Verlauf der AIP. Park et al. spekulierten 4

5 weiter, dass bei der AIP Typ 2 im Gegensatz zu Typ 1 IgG1-Immunkomplexe eine größere Rolle spielen. Basisdiagnostik Patienten mit Autoimmunpankreatitis weisen häufig die folgenden unspezifischen Symptome auf. Auch wenn die meisten dieser Befunde genauso für das Vorliegen anderer, wesentlich häufigerer Erkrankungen sprechen, sollte man an eine AIP als mögliche Ursache denken und ggf. weiter abklären. Anamnese und klinische Untersuchung 1. Diskrete Oberbauchbeschwerden 2. Posthepatischer Ikterus 3. neu aufgetretener Diabetes melitus 4. evtl. Steatorrhö 5. ungewollter Gewichtsverlust 6. weniger typisch akute Schmerzen und Lipaseanstieg im Serum Vorgeschichte Bekannte Autoimmunerkrankungen Chronisch entzündliche Darmerkrankungen eine akute Pankreatitis in der Vorgeschichte Labor Anstieg der Cholestaseparameter (GGT, AP, direktes Bilirubin), seltener Anstieg der Transaminasen Erhöhte ɣ-globuline v.a. IgG4 Bildgebung Diffus oder fokal vergrößertes Pankreas sehr selten Kalzifikationen eher Zeichen einer chronisch fibrosierenden Entzündung 5

6 Segmental erweitertes Pankreasgangsystem ohne prästenotische Dilatation über 1/3 des Pankreasgangs Verdacht auf AIP erweiterte Diagnostik Bildgebung Endoskopischer Ultraschall (EUS) Bei akutem Krankheitsgeschehen präsentiert sich das Pankreas in der EUS bei der Hälfte der Patienten entweder als diffus vergrößerte, gelappte Drüse mit verringerter Echogenität, verschmälertem Pankreasgang und kleinen Herden bzw. Fasern höherer Echogenität oder mit tumorartigem Herdbefund (bis 50mm). Eine kapselartige Begrenzung kann vorkommen. Der Pankreasgang ist segmental erweitert, wobei meist eine prästenotische Dilatation fehlt und die Stenosen häufig multifokal und langstreckig sind. Der Gallengang weißt eine gleichmäßige Verdickung der Wand ( sandwich pattern mit einer echoarmen Mittelschicht) auf, die sich in die extrapankreatischen Anteile fortsetzt und dort zu Strikturen führen kann, die denen bei PSC oder biliären Tumoren ähneln. Proximal dieser Verengungen ist der Gallengang nur mässig erweitert. Die Wand der Gallenblase kann ebenfalls sandwich-artig verändert sein. Vergrößerte Lymphknoten (perikpankreatisch, im Leberhilus, im Truncus coeliacus) lassen sich bei etwa der Hälfte der Patienten feststellen. Pankreassteine und Pseudozysten finden sich dagegen nur im fortgeschrittenem Krankheitsstadium [7,9,10]. Der wesentliche diagnostische Vorteil der EUS ist die Möglichkeit zur Feinnadelaspiration bzw. TruCut Biopsie zur pathologischen Sicherung (Siehe Abschnitt Pankreasbiopsie). Schnittbildverfahren Diffus (wurstartig) oder fokal (bevorzugt im Kopf, Korpus und evtl. Proc. uncinatus) vergößertes Pankreas in der CT mit glatten scharfen Begrenzungen und kapselartiger hypodenser Außenzone (möglicherweise Korrelat des entzündliches Exsudats). Herdförmige Vergrößerungen weisen in manchen Fällen eine verminderte Kontrastmittelaufnahme im Vergleich zum gesunden Pankreasgewebe auf, die sich in dynamischen Untersuchungen als late enhancement darstellt. Viele Patienten haben vergrößerte pankreatische Lymphknoten mit einem Durchmesser von bis zu 30 mm. Seltener kommen Wandveränderungen im Ileum, eine retroperitoneale Fibrose und entzündliche Läsionen an den Nieren hinzu [7,11-13]. Hinsichtlich der Verteilung von diffusen vs. Herdbefunden unterscheiden sich AIP Typ 1 und AIP Typ 2 deutlich von einander (Typ 1 40%:60%; Typ 2 16%:84%) [4]. 6

7 Abb. 1 Bildgebung bei einem 68jährigen Patienten mit AIP Typ 1. Die AIP manifestiert sich als eine Mischform mit diffuser und fokaler Schwellung des Pankreas. In der axialen CT (A) ist das ganze Organ wurstartig aufgetrieben (schwarze Pfeile) was zum Gallenblasenhydrops führte (weißer Stern). In der koronaren Rekonstruktion (B) ist die überproportionale Vergößerung des Pankreaskopfes zu erkennen (schwarze Pfeile). In der T2-gewichteten MRT (C) läßt sich die diffuse Schwellung ebenso gut erkennen und das Pankreas kommt hyperintens zur Darstellung. In der MRCP (D) kann man die Stauung der Gallenwege und langstreckige Strikturen des Pankreasgangs im Schwanzbereich erkennen (weiße Pfeile). Die Beurteilung des Pankreasgangs in der koronaren MRT (E) war nur teilweise möglich. Auch in der MRT kann man die diffuse oder fokale Vergrößerung erkennen und die betroffenen Areale erscheinen im Vergleich zum Lebergewebe hypointens in der T1- und hyperintens in der T2-Wichtung. Bei der Mehrzahl der Patienten läßt sich ebenfalls ein late enhancement feststellen (vermutlich auf Grund Minderperfusion bei Fibrose und des vergößerten interstitiellen Raums). Die Beurteilung des Pankreasgangs (MRP) ist bei diffuser Schwellung z.t. schwierig, er kann aber langstreckige Strikturen, meist ohne proximale Dilatation, aufweisen [11,12,14]. In beiden Untersuchungen lassen sich gelegentlich Dilatationen der extra- und intrahepatischen Gallenwege mit gleichzeitigen Wandverdickungen und Strikturen des Ducuts hepatocholedochus feststellen, die im MR mit dem Bild einer primär sklerosierenden Cholangitis verwechselt werden können. In einigen Fällen wurden Strikturen der intrapankreatischen Anteile des Ductus hepatocholdechochus beschrieben. Abb. 2 Bilder eines 38jährigen Patienten mit AIP Typ 2. In der CT in axialer (A) und koronarer (B) Darstellung als isodenser Herdbefund im Korpus-Schwanzbereich erkennbar. Bei einer dynamischen MRT Untersuchung (C) kommt es, im Vergleich zu nicht veränderten Pankreasabschnitten (weiße Pfeile), zur verzögerten Kontrastmittelaufnahme im betroffenen Areal (schwarze Pfeile). Es finden sich mehrere langstreckige Strikturen des Pankreasgangs ohne proximale Dilatation in der MRCP (D). ERP Die Autoimmunpankreatitis ist eine der wenigen Pankreaserkrankungen in denen die ERP als diagnostisches Mittel eingesetzt werden kann [15]. In einer internationalen Multicenterstudie mit 48 diagnostisch gesicherten Fällen, haben Sugumar et al. ERP-Bilder von 20 AIP, 10 CP und 10 DAC (8 Dopplungen) durch ein Expertenteam bewerten lassen. Anhand der Ergebnisse 7

8 wurden 4 Kernkriterien der AIP in der ERP herausgearbeitet und in einem zweiten Schritt validiert [16]. Als charakteristisch wurden beschrieben: 1. Striktur bzw. Verengung des Pankreasgangs auf mehr als 1/3 seines Verlaufs 2. Fehlen von Gangdilatation proximal der Struktur (>5mm) 3. Multiple Strikturen/Engstellen 4. vom verengten Hauptgang abgehende Nebengänge mit Kontrastmittelfüllung Die Einzelkriterien zeigen nur eine moderate Sensitivität (26-66%) und Spezifität (73-98%), die sich jedoch bei Kombination verbessern läßt. Mit einer Sensitivität von 89% und Spezifität von 91% wurde die höchste Genauigkeit für das Vorliegen der Kriterien 2 oder 3 erreicht. Die Schwäche der ERP/ERCP liegt erneut im Unvermögen Malignität sicher auszuschließen, da zum Beispiel ein double duct sign bei bis 67% der AIP Patienten vorliegt [9,17,18]. Einschränkend muss hinzugefügt werden, dass der direkte Vergleich ERP versus MRP nicht vorliegt. Serologie Erhöhtes IgG4 In Früheren vorwiegend japanischen Studien wurden erhöhte Serumwerte der Immunglobulin G Unterklasse 4, als hochspezifisch für die IgG4-assoziierte sklerosierende Erkrankung beschrieben. In einer der meist zitierten Publikationen von Hamano et al. [19] wurden die Serum-IgG4 Werte von 20 Patienten mit AIP Typ 1 mit denen von Gesunden und Patienten mit anderen Erkrankungen des Pankreas oder der Leber und Gallenwege verglichen. Die Autoren stellten fest, dass das Serum IgG4 im Vergleich zu Gesunden signifikant höher (P<0,001) war und bei einem cut-off von 135mg/dl mit einer Sensititvität und Spezifität von 95% bzw. 97% zur Differenzierung zwischen Pankreaskarzinom und AIP genutzt werden kann. In einer größeren Studie der Mayo Gruppe, wird diese Aussage teilweise relativiert. Zwar fand sich auch dort bei einem cut-off von 140mg/dl eine relativ hohe Sensitivität und Spezifität (76% und 93%), doch war der positiv prädiktive Wert (PPW) aufgrund der geringen Prävalenz der AIP und der Tatsache, dass auch 10% der Karzinompatienten erhöhte Werte aufwiesen, mit 36% vergleichsweise niedrig. Der negative prädiktive Wert (NPV) konnte hier aber mit 98% bestimmt werden. Der PPW ließ sich auf Kosten von Sensitivität (dann 53%) bei einem cut-off von 280mg/dl auf 75% steigern. Patienten mit erhöhtem IgG4 bei denen eine AIP ausgeschlossen wurde, waren jedoch mit einer höheren Wahrscheinlichkeit weiblich und hatten deutlich seltener 8

9 IgG4 Werte über 280mg/dl [20]. Krebspatienten hatten zudem wesentlich häufiger erhöhte CA19-9 Spiegel. Ungeklärt bleibt weiterhin, ob IgG4-negative Patienten mit anderweitig diagnostizierter AIP häufiger zum Typ 2 gehören. In einer weiteren japanischen Studie aus dem Jahr 2008, die 40 Patienten umfasste, wurde eine statistische Korrelation zwischen der Höhe der IgG4 Werte und der Wahrscheinlichkeit des Vorliegens von AIP-assoziierten, extrapankreatischen Manifestationen festgestellt. Demnach macht das Vorliegen eines Serum IgG4 von mindestens 220 mg/dl das Auftreten solcher Läsionen wahrscheinlich [21]. In der grössten multinationalen Studie zur AIP mit 731 Patienten fanden sich erhöhtes IgG4 bei 63% der Patienten mit einer AIP vom Typ 1 aber nur bei 23% der Patienten mit Typ 2 [5]. Zusammenfassend läßt sich sagen, dass erhöhte Serum IgG4 Werte sowohl für die Diagnose der AIP als auch die Differenzierung vom Karzinom extrem hilfreich, jedoch in keinem der beiden Fälle beweisend sein können. Autoantikörper Wie bei vielen Erkrankungen mit einem autoimmunen Pathomechanismus, finden sich auch bei der Mehrzahl der AIP Patienten Antikörper gegen körpereigene Antigene. Die frühesten Berichte, wiederum aus Japan, sprechen von erhöhten Titern für Anti-Carboanhydrase-II-IgG, Anti-Lactoferin-IgG und Anti-Nucleären-Antikörpern bei mehr als der Hälfte der Patienten [22]. Allerdings sind die genannten Autoantigene weder Pankreas- noch AIP-spezifisch, so dass ihr Auftreten sowohl mit Hinsicht auf die Pathogenese wie auch Diagnostik nur von begrenztem Wert ist. Neuere Veröffentlichungen die auf vergleichenden Transkriptom- bzw. Proteomanalysen beruhen, identifizierten weitere AIP assoziierte Autoantikörper. So fanden Asada et al. bei rund einem Drittel der untersuchten Patienten Antikörper gegen Pancreatic Secretory Trypsin Inhibitor (PSTI), das Genprodukt des SPINK1 Gens, welches bei einem Teil der Patienten mit idiopathischer chronischer Pankreatits mutiert ist [23]. Dies bestätigt sich in einer weiteren Europäischen Studie bei der zudem Antikörper gegen anionisches und kationisches Trypsin (PRSS1 und PRSS2) gefunden wurden, deren Auftreten mit 80% Genauigkeit eine Unterscheidung zwischen AIP und anderen Formen chronischer Pankreatitis respektive 86% zu Gesunden ermöglicht [24]. Interessanterweise konnte, im Gegensatz zum IgG4, bisher kein Unterschied zwischen AIP vom Typ 1 und Typ 2 hinsichtlich des Auftretens von Autoantikörpern festgestellt werden. Histologie 9

10 Trotz unterschiedlicher Einteilung in der älteren Literatur und divergierendem Verständnis der histologischen Definition der AIP in der Vergangenheit, herrscht inzwischen internationaler Konsens über die histopathologischen Diagnoskriterien und Möglichkeit zur histologischen Unterscheidung der zwei Subtypen. Die Ergebnisse der The Honolulu Consensus Conference on AIP (2010) und einer International Consensus Study on Histopathologic Diagnostic Criteria von Zhang et al. (2011) werden hier gemeinsam besprochen [25, 26]. Histopathologische Diagnosekriterien der AIP Beiden Formen gemeinsam ist das charakteristische periduktale lymphoplasmazelleuläre Infiltrat und eine Fibrosereaktion, die reich an Entzündungszellen ist und sich dadurch von der Fibrosierung im Zuge anderer Formen der chronischen Pankreatitis unterscheidet. Auch fehlen in der aktiven AIP intraduktale Verkalkungen. Die Entzündung breitet sich diffus in das Gewebe aus und geht mit Fibrosierung und fokaler Zerstörung der Azini einher (entzündliches, zellreiches Stroma). Die beiden Unterformen der AIP Lymphoplasmatic sclerosing pancreatitis (LPSP) und Idiopathic duct-centric pancreatitis (IDCP) können histopathologisch wie folgt unterschieden werden: 1. LPSP entspricht klinisch der AIP vom Typ1 und zeichnet sich in erster Linie durch storiforme (fischschwarmartige) Fibrosierung, obliterative Phlebitis und prominente Lymphfollikel aus. Die Ganglumina sind frei von Entzündungszellen und das Gangepithel ist meist unbeschädigt. Arterien sind vom Entzündungsgeschehen ausgenommen. Als markant gilt die hohe Dichte von IgG4-positiven Plasmazellen (>10 pro Gesichtfeld). Typisch ist eine Ausweitung auf umliegendes Gewebe (z.b. retroperitoneale Fibrose, Ampulla duodeni). 2. IDCP, klinisch auch AIP vom Typ 2, ist besonders durch eine Infiltration der Gänge durch Neutrophile und Zerstörung der Gangepithelien (sog. GELs - Granulocyte epithelial lesions) gekennzeichnet, welche bis in die Azini reicht. Die Entzündung ist in der Regel auf das Pankreas begrenzt und IgG4-positive Zellen sind selten nachweisbar. Die fibrotische Umbildung ist im Vergleich zur LPSP deutlich verringert. Tab 1 Histopathologische Diagnosekriterien der Autoimmunpankreatits und Unterscheidung der Typen 1 und 2 Histopathologisches Typ 1 (LPSP) Typ 2 (IDCP) Merkmal Gemeinsame Kriterien Periduktales Vorhanden Vorhanden lymphoplasmazelluläres 10

11 Infiltrat Entzündliches zellreiches Vorhanden Vorhanden Stroma Diagnose Typ 1 Storiforme Fibrose Sehr prominent Selten Obliterierende Phlebitis Vorhanden Selten Prominente Lymphfollikel Vorhanden Selten IgG4-pos Plasmazellen Vermehrt (>10 pro Weniger auffällig Gesichtsfeld) Diagnose Typ 2 GELs Abwesend Vorhanden Neutrophiles periazinäres Infiltrat Abwesend Sehr häufig Die genannten histologischen Kriterien sowie ältere Beschreibungen wurden größtenteils an Gewebsschnitten aus Pankreasresektaten aufgestellt, da viele Patienten mit Verdacht auf Pankreaskarzinom operiert werden. Eine Validierung der Konsensus Kriterien an Pankreasbiopsien steht noch aus. Abb. 3 Histopathologie AIP Typ 1 und Typ 2. Autoimmunpankreatitiden (AIP) sind chronische Pankreatitiden mit lymphoplasmazelleuläre Infiltrat und eine Fibrosereaktion. Es lassen sich histologisch zwei Subklassen definieren: Bei der AIP Typ 1 (A) kommen hauptsächlich Lymphozyten, eosinophile Granulozyten (Pfeilspitze) und Plasmazellen (Pfeile) vor, wobei die Plasmazellen zum großen Teil Immunglobulin G4 positiv sind (B). Des Weiteren findet sich eine storiforme Fibrose des perilobulären und periduktalen Interstitiums. Die Histologie des Pankreas der AIP Typ 2 (C) zeigt hingegen auch neutrophile Granulozyten, die das Gangepithel innerhalb der Lobuli infiltrieren (Pfeilspitzen) und es fehlt eine Immunreaktivität auf Immunglobulin G4 (D). A, C Hämatoxylin und Eosin Färbung; B, D Immunhistochemische Darstellung von Immunglobulin G4 (Diaminobenzidin als Braunfarbstoff). Länge der unteren Bildkante jeweils 306 µm. Das Gewebe wurde jeweils durch Feinnadelaspiration EUS gestützt mit einer G19 Nadel gewonnen. Pankreasbiopsie in der AIP Diagnostik 11

12 Begründet durch seine anatomische Lage ist das Pankreas für perkutane Gewebsentnahmen nur sehr begrenzt zugänglich, weswegen die endoskopisch-ultraschall (EUS)-gestüzte Biopsie zu bevorzugen ist. Die Fine Needle Aspiration (FNA) ist eine etablierte Methode zur sicheren Gewinnung von Pankreasgewebe. Die Genauigkeit zur Diagnose eines Pankreaskarzinoms wird mit 60%-90% angegeben und sie kann anders als bisher angenommen bei entsprechender Aufarbeitung zur diagnostischen Sicherung der AIP genutzt werden [27, 28]. Nicht außer Acht gelassen werden darf, dass eine rein zytologische Aufarbeitung Schwächen bei der Diagnose bzw. dem Ausschluss bestimmter maligner Erkrankungen (Lymphome, mesenchymale und besser differenzierte Pankreastumoren) hat. Abhilfe schafft hier die EUS guided truecut biopsy (EUS-TCB), bei der über den endoskopsichen Ultraschallkopf Gewebszylinder mit einer 19- Gauge Hohlnadel entnommen werden. Mizuno et al. hat die EUS-FNA und EUS-TCB bei 14 Patienten mit dem Verdacht auf AIP verglichen [29]. Während sich die Diagnose AIP nach den japanischen Diagnosekriterien [30] primär nur bei 8/14 stellen ließ, wurden nach Hinzunahme der EUS-TCB 11/14 als AIP diagnostiziert, wobei alle den Typ 1 aufwiesen. In der EUS-FNA ließen sich nur bei 4/14 Hinweise auf eine AIP finden, allerdings gelang bei allen der Auschluss von Malignität [29]. In einer weiteren Studie der Mayo Gruppe wurde über die erfolgreiche Anwendung der EUS-TCB zur Diagnose der Typ 2 AIP berichtet [31]. Die EUS-TCB ist damit der perkutanen US-gestüzten Pankreasbiopsie und der EUS-FNA bei der Diagnose der AIP deutlich überlegen und stellt neben dem Therapieversuch mit Steroiden ein probates Mittel dar um eine Operation zu vermeiden (siehe Abschnitt Diagnose der AIP). Gleichzeitig ist sie die einzige Möglichkeit AIP vom Typ 1 und 2 sicher zu unterscheiden. Seit Einführung der TruCut biopsy zur Diagnose an der Mayo Clinic im Jahr 2003, bedurften nur noch 4/76 Patienten mit AIP Typ 1 und 1/6 Patienten mit AIP Typ 2 einer chirurgischen Intervention. Suche nach extrapankreatischen Manifestationen Die AIP ist häufig mit extrapankreatischen Organmanifestationen assoziiert. Eine typische Konstellation beteiligter Organe kann weitere diagnostische Hinweise auf das Vorliegen einer AIP geben. Typ 1 - Beteiligung anderer Organe: Chronisch sklerosierende Sialadenenitis IgG4-assoziierte Cholangitis (IAC) IgG4-assoziierte tubulo-interstitielle Nephritis Renale Parenchymläsionen 12

13 Schwellung der hilären Lymphknoten der Lunge Retroperitoneale Fibrose Chronische Thyreoiditis, Prostatitis Typ 2 - Chronisch entzündliche Darmerkrankungen Diagnose Die Diagnose einer Autoimmunen Pankreatitis ist nach wie vor ein differentialdiagnostisches Puzzle und auf Grund fehlender harter Kriterien schwierig. Etwa ein Viertel der trotz benigner Erkrankungen fälschlicherweise unter Karzinomverdacht operierten Patienten, stellten sich nachträglich als AIP heraus [32], was die Notwendigkeit besserer diagnostischer Richtlinien impliziert. In den vergangenen zehn Jahren sind mehrfach diagnostische Kriterien für die AIP vorgeschlagen worden. Zuerst hat die Japan Pancreas Society 2002 eine Richtlinie vorgelegt, die 2006 überarbeitet wurde [30]. Die Mayo Clinic aus den USA stellte 2007 ihre HISORt- Kriterien vor [33] wurden die japanischen und koreanischen Kriterien zusammengefasst [34]. Die deutschen M-ANNHEIM Kriterien zur Diagnose einer chronischen Pankreatitis die 2007 veröffentlicht wurden [35], führen autoimmune Risikofaktoren zwar auf, erlauben aber alleine keine Abgrenzung der AIP von anderen Formen der chronischen Pankreatitis. Mit dem Ziel die besten Kriterien aus den verschiedenen Richtlinien zusammenzufassen, hat die International Association of Pancreatology 2010 International Consensus Diagnostic Criteria for Autoimmune Pancreatitis veröffentlicht [1]: Erstmals wird diagnostisch zwischen den beiden Formen der AIP (LDCP und IDCP) unterschieden, wobei die zuvor beschriebenen histopathologischen Merkmale als Grundlage dienen [25, 26]. Die AIP vom Typ 1 ist demnach die pankreatische Manifestation einer systemischsklerosierendenen IgG4 Erkrankung mit erhöhtem Serum-IgG4, exrapankreatischen Manifestationen und IgG4-positiven Plasmazellen. Diese Form tritt meist bei älteren Männern auf und läßt sich gut mit Steroiden behandeln. Die klinische Diagnose läßt sich meist durch eine Kombination der oben genannten Eigenschaften ohne Biopsie stellen. Tab. 2 Kriterien für die Diagnose einer AIP Typ 1 Kriterium Level 1 Level 2 P Parenchym Bildgebung Typisch Unklar 13

14 Diffus vergößert mit late enhancement (manchmal kapselartiger Rand) Herdförmig/fokale vergrößert mit late enhancement D Ductale Bildgebung ERP Lange (>1/3 des Verlaufs) oder multiple Segmentale/fokale Strikturen mit Strikturen des Pankreasgangs ohne proximaler Dilatation bis 5mm proximale Dilatation S Serologie IgG4 >2fach erhöht IgG4 1-2fach erhöht OOI (other organ involvement) a) oder b) a) Histologie anderer Organe, min. 3 a) oder b) a) Histologie anderer Organe inklusive der folgenden Merkmale: des Gallengangs; beide Kriterien 1. Lymphoplasmazelluläres Infiltrat müssen erfüllt sein: und Fibrose ohne Granulozyten 1. Lymphoplasmarzelluläres Infiltrat 2. Storiforme Fibrose ohne Granulozyten 3. Obliterierende Phlebitis 2. IgG4-positiven Plasmazellen (>10 4. IgG4-positiven Plasmazellen (>10 pro Gesichtfeld) pro Gesichtfeld) b) Radiologisch oder in körperl. b) Radiologische Hinweise, min. einer Untersuchung Nachweis von min. der folgenden: einem der folgenden: 1. Segmentale/multiple proximale 1. Symmetrisch vergößerte Gallengangsstrikturen Speicheldrüsen 2. Retroperitoneale Fibrose 2. Einbeziehung der Nieren H Histologie Pankreas LPSP TruCut oder Resektat 3 von 4 (siehe Tabelle 1) LPSP TruCut 2 von 4 (siehe Tabelle 1) Rt Erfolg der Steroidtherapie Schnelles Ansprechen ( 2 Wochen) auf einen Therapieversuch mit radiologischem Nachweis einer deutlichen Besserung In den USA und Europa diagnostiziert man vermehrt die zweite Entität, AIP Typ 2, die sich in manchen histologischen, vor Allem aber in der klinischen Präsentation unterscheidet. Die IDCP scheint keine Systemerkrankung zu sein und es finden sich keine erhöhten IgG4-Werte im Serum. Ein Drittel der Fälle ist mit einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung assoziiert. Die Patienten sind im Mittel 10 Jahre jünger und auf Grund des Fehlens eines Biomarkers nur durch Biopsie sicher zu diagnostizieren. Tab. 3 Kriterien für die Diagnose einer AIP Typ 2 Kriterium Level 1 Level 2 P Parenchym Bildgebung Typisch Diffuse vergößert mit late enhancement (manchmal kapselartiger Rand) Unklar bis atypisch* Herdförmig/fokale vergrößert mit late enhancement 14

15 D Duktale Bildgebung ERP Lange (>1/3 des Verlaufs) oder multiple Segmentale/fokale Strikturen mit Strikturen des Pankreasgangs ohne proximaler Dilatation bis 5mm proximale Dilatation OOI andere Organe Klinische Diagnose einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung H Histologie Pankreas Beide Kriterien Beide Kriterien 1. GELs mit oder ohne granulozytäres 1. Granulozytäres und Azinusinfiltrat lymphoplasmatisches 2. Abwesenheit oder wenige (>10 pro Azinusinfiltrat Gesichtsfeld) IgG4pos Plasmazellen 2. Abwesenheit oder wenige (>10 pro Gesichtsfeld) IgG4pos Plasmazellen Rt Erfolg der Steroid-therapie Schnelles Ansprechen ( 2 Wochen) auf einen Therapieversuch radiologischem Nachweis einer Heilung oder deutlichen Besserung * Einige AIP Fälle zeigen ein atypisches Bild mit einer hypodensen Masse, Gangerweiterung oder Atrophy. Alle Kriterien beziehen sich auf das typische Bild einer AIP im aktiven Krankheitsstadium. Die Diagnose einer späten AIP im ausgebrannten Zustand ist schwierig, da sie sich kaum von dem Bild einer anderen chronischen Pankreatitis unterscheidet (Atrophie, Kalzifizierung, Gangdilatation, Pseudozysten). Lediglich das anamnestische Fehlen von Schmerzen und die Abwesenheit von wiederkehrenden Schüben können Hinweise auf eine AIP geben. Therapieversuch mit Steroiden Eine probatorische Therapie mit Steroiden sollte nur bei starken Indizien für das Vorliegen einer AIP unternommen werden und mit 0,6 bis 1mg Prednisolon pro kg-kg für zwei Wochen erfolgen. Danach muss der Behandlungserfolg radiologisch und labormedizinisch evaluiert werden. Nachweisliche Besserung in der Bildgebung kommt die größte Bedeutung zu, allerdings kann diese verzögert auftreten und sich über Wochen und Monate hinziehen sowie mit einer Pankreasatrophie einhergehen. Alleinige Symptomremission und eine Verbesserung des Allgemeinzustands muss als unspezifischer Effekt der Steroidtherapie gewertet werden und kann auch bei Karzinompatienten auftreten. Das gleiche gilt für das Serum IgG4, das unter Steroiden fällt, was allerdings auch beim Pankraskarzinom mit erhöhtem IgG4 der Fall sein kann. Spontane Verbesserung einer Tumor-induzierten Pankreatitis kann ebenfalls als Therapieerfolg misinterpretiert werden. In einer 22 Patienten umfassenden prospektiven Studie unterstreichen Moon et al. den diagnostischen Nutzen eines max. zweiwöchigen Steroidtherapieversuchs bei Patienten mit durch andere Befunde gestütztem hohen AIP- 15

16 Verdacht, ohne negative Konsequenzen für Patienten mit resezierbarem Pankreaskarzinom [17]. Fällt der Therapieversuch negativ aus, sollte immer von einer malignen Pankreaserkrankung ausgegangen und eine chirurgische Behandlung angestrebt werden. Tab. 4 Diagnosestellung AIP Typ 1 Diagnostische Grundlage Bildgebung weitere Definitiv Histo Typisch/unklar LPSP Nachweis (Level 1 H) Bildgebung Typisch Jedes nicht-d Level 1/Level2 Unklar Zwei oder mehr Level 1 od. 2 Ansprechen auf Steroide Unklar Level 1 S/OOI + Rt od. Level 1 D + Level 2 S/OOI/H + Rt Wahrscheinlich Unklar Level 2 S/OOI/H + Rt Tab. 5 Diagnosestellung AIP Typ 2 Bildgebung weitere Definitiv Typisch/unklar Histologisch gesicherte IDCP (Level 1 H) oder chron. entzündliche Darmerkrankung + Level 2 H + Rt Wahrscheinlich Typisch/unklar Level 2 H/ chron. Entzündliche Darmerkrankung + Rt Wichtige Differentialdiagnosen Pankreaskarzinom Das Duktale Adenokarzinom des Pankreas stellt aufgrund seiner schlechten Prognose und Überschneidung in der klinischen Präsentation die wichtigste Differentialdiagnose zur AIP dar. Bei unklarer Bildgebung sollte parallel zur weiteren Abklärung der AIP immer auch nach Hinweisen für Malignität gesucht werden. Klarheit schafft letztlich die Durchführung einer EUS gestützten Biopsie (FNA zum Malignitätsausschluss oder besser TCB) oder, bei starkem Verdacht auf AIP, der Therapieversuch mit Steroiden. Bei der AIP Typ 2 ist Aufgrund der größeren Wahrscheinlichkeit von Herd- oder Massenbefunden und der Seronegativität für IgG4 der Ausschluss von Malignität indiziert. Chari et al. beschreiben eine Studie mit 148 Patienten von denen 48 mit Verdacht auf AIP und 100 mit Verdacht auf PDAC untersucht wurden. Unter Zuhilfenahme von Bildgebung, Serologie und der Suche nach Beteiligung anderer Organe 16

17 konnten AIP und PDAC unterschieden werden, allerdings war bei 30% entweder eine Biopsie, Operation oder ein Therapieversuch mit Steroiden nötig, bevor die endgültige Diagnose feststand [36]. Weitere Hinweise kann eine EUS-Elastographie geben, da sich AIP-Herdbefunde und das umgebende Parenchym in ihrer Gewebesteifigkeit deutlich vom duktalen Adenokarzinom unterscheiden [10]. Letzlich gilt im umgekehrten Sinne, dass die wesentlich seltenere AIP bei unklaren Raumforderungen im Pankreas als Differentialdiagnose zum Karzinom in Frage kommt und als potentiell heilbare Erkrankung eine wesentlich dankbarere Diagnose darstellt und dem Patienten eine komplikationsreiche Operation erspart werden kann. Abb. 4 Diagnostisches Vorgehen bei Verdacht auf eine AIP Typ 1 Primäre Sklerosierende Cholangitis und Cholangiozelluläres Karzinom Die Unterscheidung zwischen primären Erkrankungen des Gallengangssystems und einer AIP mit sklerosierender Cholangitis sollte sehr sorgfältig erfolgen. Eine Beteiligung der Gallengänge findet sich bei 10-79% der AIP Fälle [5]. Hinter Läsionen des distalen Gallengangs kann sich ein Pankreas- oder Gallengangskarzinom verbergen, proximalen Läsionen können ebenfalls Karzinome oder eine primär sklerosierende Cholangitis zu Grunde liegen. Im Gegensatz zur AIP ist die PSC eine Erkrankung die bevorzugt bei Menschen jungen und mittleren Alters auftritt. Das typische Bild einer SC bei AIP in der Cholangiographie ist durch langstreckige Strikturen der unteren Gallenwege und sowie abschnittsweise einer Gangdilatation gekennzeichnet. Die PSC weist bandartige kurze Einschnürungen, perlenschnuartiges Aussehen, pruned tree appearance und divertikelartige Ausstülpungen auf. Histologische Veränderungen der Gallengänge finden sich bei AIP in allen Schichten, während die PSCtypischen Veränderungen vom Lumen ausgehen. IgG4-positive Plasmazellen finden sich bei AIP in den Wandstrukturen der Gallenwege und im periportalen Leberparenchym. IDUS (Intraduktaler Ultraschall) und die Gewebsbiopsie helfen zwischen AIP und CCC zu differenzieren [10,37]. Weitere wichtige Differentialdiagnosen: 1. Mikulicz-Syndrom 2. Sjögren-Syndrom 3. Autoimmunhepatitis 4. Chronische Pankreatitis anderer Genese 5. Neuroendokrine Tumoren 17

18 6. Lymphome Abb. 5 Diagnostisches Vorgehen bei Verdacht auf eine AIP Typ 2 Therapie Im Unterschied zur Pankreatitis anderer Genese, zeigen Patienten mit AIP in einer großen Mehrheit der Fälle eine dramatische Besserung unter Steroidtherapie. Allerdings beschränkt sich der Effekt auf die inflammatorische Komponente, so dass bei einer nicht geringen Zahl der Erkrankten die Fibrose zurückbleibt und oft zur Atrophie des Organs führt. Steriodtherapie bei AIP führt im Einzelnen zu: 1. Sicherung der Diagnose (siehe Abschnitt Therapieversuch mit Steroiden ) 2. Nachlassen der cholestatischen Symptome 3. Verbesserung der strukturellen Veränderungen, wie Schwellung und Gangobstruktion, soweit diese nicht auf einer fortgeschrittenen Fibrosierung beruhen 4. Verbesserung der endokrinen Funktion v.a. des AIP assoziierter Diabetes mellitus [38] Die Therapie mit Steroiden ist bei gesicherter AIP oder begründetem Verdacht auf AIP im akuten und chronischen Verlauf, sowie zur Behandlung extrapankreatischer Manifestationen indiziert. Ausgeschlossen sind residuale Zustände nach Pankreasatrophie ohne Beteiligung anderer Organe. Die Dosierung und Länge der Behandlung wird wiederum kontrovers diskutiert. Während an der Mayo Clinic eine vierwöchige Behandlung mit 40mg/d Prednisolon mit anschließendem Ausschleichen um 5mg pro Woche über insgesamt 8 Wochen bevorzugt wird [4,39], werden Patienten in Japan und Korea für nur zwei Wochen mit 30-40mg/d Prednisolon behandelt, um anschließend nach Senkung um 5-10mg pro 2 Wochen zu einer Erhaltungstherapie von 5-10mg/d für maximal drei Jahre überzugehen [37,40]. Prognose In der Regel erreichen 98% der Patienten eine Remission unter Steroidbehandlung, während nur 74% spontan abheilen [41]. Die Rückfallrate lag in den asiatischen Studien unter Therapie bei 15-24%, während an der Mayo Clinic 47%, an anderen Zentren in den USA bis zu 64% der Patienten mit Typ 1 AIP erneut symptomatisch wurden. Interessanter Weise erlitt keiner der 6 bei Sah et al. mit Steroiden behandelten Fälle mit gesicherter Typ 2 AIP einen Relaps. [4, 5, 37, 18

19 41]. Die beschriebenen Rückfälle äußerten sich in erneutem Befall der Gallengänge, PSC und Vergrößerung oder Massen im Pankreas, Schmerzen, akute Pankreatitis, Ikterus und Steatorrhoe. Alle Rückfälle ließen sich durch wiederholte Behandlung mit Steroiden gut behandeln. Unabhängige Risikofaktoren für das erneute Auftreten einer AIP Typ1 sind eine diffuse Pankreasschwellung, die Beteiligung der proximalen Gallenwege, Ikterus und ein hohes Serum IgG4 [4, 42]. Gelegentlich traten als Nebenwirkungen eine gestörte orale Glukosetoleranz, Osteoporoseproblematik und Infektionen auf. Das Langzeitüberleben wird nach jetzigem Kenntnisstand bei behandelter AIP nicht beeinflusst [4]. IgG4-assoziierte Multisystemerkrankungen (Infobox) Das Konzept einer IgG4-assoziierten systemischen Erkrankung ist noch relativ jung und schlecht verstanden. Laut einem 2011 veröffentlichten Übersichtartikel von Okazaki et al. treten zeitgleich oder versetzt diffuse oder fokale Läsionen mit Verdickung oder Vergrößerung multipler Organe auf. Wie bei der AIP findet sich ein lymphoplasmazelluläres Infiltrat mit der Tendenz zur Fibrosierung. Befallen sein können das Pankreas, die Gallenwege, Speichel- und Tränendrüsen, das Retroperitoneum, ZNS, Schilddrüse, Lunge, Leber, GI-Trakt, Nieren, Prostata und Lymphknoten. Symptome, Verlauf und Prognose hängen vom jeweils betroffenen Organ ab. Allen gemeinsam ist das gute Ansprechen auf Steroide. Ob die AIP vom Typ 1 in allen Fällen als ein Bestandteil dieser Gruppe von Erkrankungen aufgefasst werden kann, ist noch nicht abschließend geklärt [8]. Vorgeschlagene Diagnosekriterien für IgG4-assoziierte Syndrome [43]: 1. Klinisch, diffuse/fokale Schwellung, oder Pseudotumorbildung, noduläre Verdickung in einem oder mehreren Organen. 2. Erhöhte Serum IgG4 Spiegel (>135 mg/dl) 3. Histologische Veränderungen: 1) Prominentes Infiltrat aus Leukozyten und Plasmazellen mit Fibrose ohne Neutrophile 2) Infiltration von IgG4-positiven Plasmazellen (>10/hpf) und/oder ein Verhältnis von IgG4/IgG-positiven Plasmazellen von >4% 3) Stapelförmige (storiforme) Fibrose 4) Obliterative Phlebitis 19

20 Diagnostisch ist: 1+2, , , oder 3 mit allen histologischen Kriterien Kernaussagen Merkmale und Einteilung Die Autoimmunpankreatitits (AIP) ist eine eigenständige Entität der Pankreatitis, mit diffuser oder fokaler Entzündung des Pankreas, gegebenfalls mit konsekutivem schmerzlosem Ikterus, einem lymphoplasmazelluläres Infiltrat und Fibrosebildung. Sie zeichnet sich durch ein gutes Ansprechen auf Steroidbehandlung aus. Es gibt zwei klinisch-histologisch unterscheidbare Subklassen: Die AIP vom Typ 1 ist die pankreatische Manifestation einer systemisch-sklerosierendenen IgG4 Erkrankung mit erhöhtem Serum-IgG4, exrapankreatischen Manifestationen, IgG4-positiven Plasmazellen und dem histologischen Korrelat einer Lymphoplasmatic Sclerosing Pancreatitis (LPSP). In den USA und Europa diagnostiziert man vermehrt die zweite Entität, AIP Typ 2, die sich in manchen histologischen (Ideopathic Dunct Centric Pancreatitis IDCP), vor Allem aber in der klinischen Präsentation unterscheidet. Die AIP Typ 2 scheint keine Systemerkrankung zu sein und es finden sich keine erhöhten IgG4-Werte im Serum. Ein Drittel der Fälle ist mit einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung assoziiert. Diagnose Die Schwierigkeit bei der Diagnosestellung einer AIP liegt in der Deutung der unspezifischen klinischen Präsentation und differentialdiagnostischen Unterscheidung zu bösartigen Erkrankungen choledochopankreatischen Systems. Zur Diagnose bietet sich ein Stufenschema an, welches bildgebende Verfahren, spezielle Laborparameter (IgG4) und die Suche nach extrapankreatischen Manifestationen beinhaltet. Die Sicherung einer AIP und der Ausschluss von Malignität gelingt oft nur durch Histologiegewinnung oder den erfolgreichen Verlauf eines zweiwöchigen Therapieversuchs mit hochdosierten Steroiden. Das Fehlen eines erhöhten IgG4 Spiegels schliesst eine Autoimmunpankreatitis nicht aus. Therapie und Prognose Die AIP kann mit Steroiden erfolgreich behandelt werden. Rückfälle sprechen in der Regel gut auf eine erneute Therapie an und können durch eine niedrige Dauermedikation wirkungsvoll verhindert werden. Die Langzeitprognose einer rechtzeitig diagnostizierten AIP ist äußerst günstig. 20

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