Mamma Diagnostik MIBB-Zertifizierung

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1 Seminar 4: Mamma Diagnostik Frühjahrsfortbildung der gynécologie suisse 15. März bis 23. März 2013 Kongress- und Seminarzentrum Kulm St. Moritz Mamma Diagnostik MIBB-Zertifizierung 18. März bis 21. März 2013 Manuskript Pathologie Prof. Dr. med. H.J. Altermatt Pathologie Länggasse Forstweg Bern Tel: Fax: hja@patholaenggasse.ch

2 Seminar 4: Mamma Diagnostik Inhaltsverzeichnis 1 Einleitung 2 Brustläsionen mit Malignitätspotential 3 Prognostische und prädiktive morphologische, immunmorphologische und molekularpathologische Faktoren beim Mammakarzinom Die intrinsischen Subtypen des Mammakarzinoms 4 B-Klassifikation 5 TNM-Klassifikation 6 Aufarbeitung des eingesandten Materials durch den Pathologen

3 Seminar 4: Mamma Diagnostik Einleitung Es werden praktische Aspekte der Senologie besprochen. Das Schwergewicht liegt in der Pathologie. In der Pathologie und in der Zytopathologie wurden in den vergangenen Jahren bedeutende Fortschritte erzielt. Diese beruhen nicht zuletzt auf einer international standardisierten Aufarbeitung des eingesandten Gewebes. Dazu gehören auch eine verständliche Typisierung und Gradierung der Mammakarzinome. Die prognostisch wichtige Stadieneinteilung der Neoplasien der Brustdrüse haben Änderungen erfahren. Es gilt für alle senologisch tätigen Ärzte, sich mit den neuen Aspekten der entsprechenden Nomenklatur (Tumor- Stadium nach UICC; TNM-Stadium) vertraut zu machen. Die Wertigkeit der histopathologischen Diagnosen (B-Klassifikation) bei minimal-invasiven Brustbiopsien (MIBB) und die sich daraus ergebenden klinischen Implikationen werden besprochen. Brustläsionen mit Malignitätspotential sind Indikatorläsionen und implizieren ein differenziertes klinisches Vorgehen. Die Möglichkeiten, am Gewebe zusätzliche prognostische und prädiktive relevante Faktoren zu bestimmen eröffnen neue Möglichkeiten für die Indikation und Auswahl einer adjuvanten Therapie beim Mammakarzinom. In Zukunft können molekulargenetische Zusatzuntersuchungen eine Rolle spielen. Die neue Einteilung der Karzinome nach morphologischen und immunmorpholoigschen Kriterien (intrinsische Tumortypen) steht in Konkurrenz zu den kostspieligen molekulargenetischen Untersuchungen und kann den behandelnden Onkologen wichtige Hinweise geben.

4 Seminar 4: Mamma Diagnostik Mammaläsionen mit Malignitätspotential Ductales Carcinoma in situ (DCIS) Duktale in situ Karzinome (DCIS) gelten als Brustläsionen mit gesichertem Malignitätspotential. In der neuen WHO-Klassifikation wird hier eine Einschränkung angebracht; gut differenzierte DCIS mit einem Durchmesser bis 2 mm werden den Läsionen mit unsicherem Malignitätspotential zugeteilt und das relative Risiko für die Entwicklung eines invasiven Mammakarzinoms wird mit lediglich 4-5 angegeben. Hier sind meines Erachtens jedoch bedeutende Vorbehalte angezeigt. So lässt sich der Durchmesser der Läsion nur am zweidimensionalen histologischen Schnittpräparat bestimmen und die sichere Einteilung des Differenzierungsgrades der intraduktalen intraepithelialen Neoplasien unterliegt nachgewiesenermassen einer bedeutenden Intra- und Interobserver-Variabilität. Für praktische Zwecke empfiehlt sich bei allen DCIS ein weitgehend identisches klinisch-chirurgisches Vorgehen mit vollständiger Entfernung der Läsion und den entsprechend geforderten Abständen zu den Resektionszonen (> 0,5 cm). Atypische Duktale Hyperplasie (ADH) Die Beurteilung des Malignitätspotentials intraduktaler Epithelproliferationen (duktale intraepitheliale Neoplasie; DIN) erfordert nicht selten Zusatzuntersuchungen. Während intraduktale Epithelproliferationen mit Epithelatypien rein morphologisch ein Malignitätspotential vermuten lassen, zeigen immunhistochemische oder molekulargenetische Zusatzuntersuchungen oft keine Verluste spezifischer Intermediärfilamente und keine klonale Zellpopulation. Das relative Risiko für die Entwicklung eines Mammakarzinoms bei florider duktaler Hyperplasie (WHO: usual ductal hyperplasia; UDH), Epithelatypien und Nachweis von Zytokeratinen hohen Molekulargewichts wird mit 2 angegeben, dasjenige einer atypischen duktalen Hyperplasie (ADH; DIN 1B) mit Verlust hochmolekularer Zytokeratine wird mit 4 beziffert. Herde von ADH können oft im Randbereich invasiver und intraduktaler Karzinome beobachtet werden. Dieser Tatsache muss bei der MIBB Rechnung getragen werden. Wird eine ADH im Biopsiematerial gefunden, muss die Läsion vollständig entfernt werden. Findet sich ein Herd von ADH im Resektionsrand eines Karzinomexzisates verlangt der Befund keine Nachexzision; die Läsion ist aber für den Strahlentherapeuten von Interesse. Flache Epitheliale Atypie (FEA) Bei der flachen epithelialen Atypie (FEA; DIN 1A) handelt es sich wahrscheinlich um eine Stufe zwischen UDH und ADH (WHO 2003: a presumably neoplastic intraductal alteration ). Die Synonyma dieser Läsion charakterisieren das morphologische Spektrum der Veränderungen (DIN 1A; clinging carcinoma, monomorphous type; atypical cystic lobules; atypical lobules type A;

5 Seminar 4: Mamma Diagnostik atypical columnar changes). Der (partielle) Verlust von Zytokeratinen hohen Molekulargewichts spricht für eine klonale Population von Zellen aus der TDLU (terminal ductal lobular unit) mit Malignitätspotential. Eine Aussage bezüglich des Karzinomrisikos fällt schwer und dürfte zwischen der UDH (RR: > 2) und ADH (RR: 4) liegen. Bei FEA sind kurzfristige und sorgfältige senologische Kontrolluntersuchungen angezeigt. Lobuläre intraepitheliale Neoplasie (LIN) Dazu gehören alle atypischen Epithelproliferationen im Lobulus bzw. im duktulo-lobulären Übergangsgebiet (TDLU). Heute werden derartige Läsionen unter dem Oberbegriff lobuläre intraepitheliale Neoplasie (LIN) zusammengefasst. Es handelt sich um Läsionen im Sinne einer einfachen lobulären Hyperplasie über die atypische lobuläre Hyperplasie (ALH) bis hin zum lobulären in situ Karzinom (LCIS). Die Inzidenz von LIN im Biopsiematerial liegt bei 0,5 bis 3,8 %. Das relative Risiko für die Entwicklung eines Mammakarzinoms beträgt < 6 (einfache LIN) bis 12 (LCIS). Ein multifokales/multizentrisches Auftreten von LIN kann in 50%, eine Bilateralität in 30 % beobachtet. Wird eine LIN in der MIBB entdeckt, muss die Läsion vollständig entfernt werden. Radiäre Narbe (radial sclerosing lesion; RSL) Eine klinisch, radiologisch und sonographisch hochverdächtige Läsion mit geringem Malignitätspotential. Mit immunhistochemischen Methoden lassen sich RSL von morphologisch verwandten Läsionen mit grosser Sicherheit abgrenzen. Differentialdiagnostisch muss ein gut differenziertes invasives duktales Karzinom oder ein gut differenziertes tubuläres Karzinom ausgeschlossen werden. Dieser Läsion kommt heute bezüglich des Malignitätspotentials untergeordnete Bedeutung zu (RR: < 2). Bei gesicherter RSL sind regelmässige senologische Kontrollunteruchungen angezeigt. Intraduktale/intrazystische Papillome (intraduktale papilläre Neoplasien; IPN) Intraduktale papilläre Epithelproliferationen mit grosser morphologischer Variabilität. Neben klar benignen papillären Epithelproliferationen mit myoepithelialer Zellschicht können in der gleichen Läsion Veränderungen mit Malignitätspotential oder gar papilläre Karzinomanteile gefunden werden. Die Heterogenität dieser Läsionen hat insbesondere bei der Anwendung der MIBB eine Bedeutung. Grössere intraduktale papilläre Neoplasien müssen vollständig entfernt werden. Bei reinen intraduktalen/intrazystischen Papillomen ist das Karzinomrisiko geringgradig erhöht (RR: 2 4). Bei atypischen intraduktalen/intrazystischen Papillomen mit Verlust der Expression von Zytokeratinen hohen Molekulargewichts ist das Karzinomrisiko erhöht und wird im Bereich der ADH angesiedelt (RR: 4).

6 Seminar 4: Mamma Diagnostik MIBB und Brustläsionen mit Malignitätspotential LÄSION CORE-BIOPSIE VAKUUMBIOPSIE (VB) FEA W&S*; VB, OB W&S Radiäre Narbe (RSL) VB W&S Papilläre Läsion VB, OB; bei kleinen W&S OB; bei kleinen W&S LIN (LCIS) OB OB, W&S* ADH OB OB DCIS OB OB W&S = wait and see ist erlaubt VB = Vakuumbiopsie OB = offene Biopsie W&S* = W&S nur falls radiologisch (MRI) ohne Befund Diese Empfehlungen gelten nur bei klinischer, radiologischer, sonographischer und pathologisch-anatomischer Korrelation! Ausblick Mit der Verbesserung und Ergänzung der bildgebenden Verfahren (Ultraschall, Mammographie, digitale Mammographie, Tomosynthese, MRI) und der raschen Verbreitung der minimal-invasiven Diagnostik (Core-, Nadel-, Stanz-, Tru cut-biopsie, Mammotome ; MIBB) werden wir in Zukunft vermehrt konfrontiert mit Brustläsionen aus dem Spektrum des unsicheren und fraglichen Malignitätspotentials. Sowohl LIN als auch DIN mit Epithelatypien (FEA, ADH) gelten als sogenannte Indikatorläsionen und können nicht selten im Randbereich invasiver Karzinome beobachtet werden. Bei LIN, welche oft (rund 50%) multifokal/multizentrisch auftreten, ist das Karzinomrisiko ipsilateral und kontralateral bedeutend erhöht (RR bis x11); es treten sowohl invasive Karzinome vom lobulären als auch vom duktalen Typ etwa gleichhäufig auf. Herde von FEA und ADH finden sich oft im Randbereich invasiver duktaler Karzinome und intraduktaler in situ Karzinome. Dieser Tatsache muss insbesondere bei der MIBB Rechnung getragen werden. Wird in einer MIBB ein Herd von gesicherter FEA oder ADH gefunden, muss die gesamte Läsion zum Ausschluss eines in der Nähe liegenden (intraduktalen) Karzinoms entfernt werden (Vakuumbiopsie, offene Biopsie). Andererseits ist ein Herd von ADH im Resektionsrand eines Tumorektomiepräparates bei invasivem duktalem Karzinom keine Indikation für eine Nachresektion. Dieser Befund wird aber den Radiotherapeuten interessieren und wahrscheinlich wird er diesen Herd von ADH in sein Therapiekonzept einbeziehen. Aus der Literatur und aus eigener Erfahrung wissen wir, dass die histopathologische Beurteilung von prämalignen Läsionen der Brust einer hohen Intraund Interobserver-Variabilität unterliegt. Während wir Pathologen eine FEA, ADH oder ein DCIS mit immunhistochemischen Zusatzuntersuchungen objekti-

7 Seminar 4: Mamma Diagnostik vieren können, fehlen entsprechende Methoden weitgehend bei den LIN. Oft beruht die Beurteilung einer LIN auf subjektiven Kriterien und die Beurteilung wird bei Biopsien durch die Grösse des eingesandten Materials erschwert; die affirmative Diagnose eines lobulären in situ Karzinoms mit den entsprechenden strukturellen Merkmalen gelingt in MIBB s oft nicht. Die Beschreibung der (atypischen) lobulären Epithelproliferationen unter dem Überbegriff LIN manifestiert weder die Unerfahrenheit des Pathologen noch dessen diagnostische Unsicherheit. Auch eine Zweitmeinung wird ihnen und ihren Patientinnen wenig weiterhelfen! Bislang werden durch die Diagnose einer LIN gleichartige klinische Prozedere ausgelöst. Dies unabhängig von der (oft subjektiv beurteilten) Läsion einer ALH oder eines LCIS. Neuere Forschungsresultate weisen darauf hin, dass sich mit molekulargenetischen Untersuchungen (Verlust genetischen Materials 16q und/oder 17p) risikoreichere Läsionen selektionieren lassen. Noch scheint es mir zu früh, die präliminären Forschungsresultate in die Entscheidungen für die praktische Senologie einzubeziehen. 3 Prognostische und prädiktive morphologische, immunmorphologische und molekularpathologische Faktoren beim Mammakarzinom. Die intrinsischen Subtypen des Mammakarzinoms. Prognostische Faktoren geben eine statistische Aussage über das Überleben der Patientin. Wichtigste prognostische Faktoren: TNM-Stadium Histologische Gradierung des Tumors Tumortyp Prädiktive Faktoren geben eine Aussage über einen möglichen Erfolg einer therapeutischen Intervention. Wichtigste prädiktive Faktoren: Steroidrezeptoren (ER=Oestrogen-, PR=Progesteronrezeptor) Gefässeinbrüche / Angiokarzinomatose (L1 / V1) HER2 Proliferationsfraktion (Ki-67, MIB1) p53 Aussage prädiktiver Faktoren: Steroidrezeptoren Die Steroidrezeptoren geben eine Aussage über ein mögliches Ansprechen des Tumors auf Tamoxifen oder einen Aromatasehemmer.

8 Seminar 4: Mamma Diagnostik Steroidrezeptor-Status Ansprechen auf Antiöstrogene ER+ / PR+ ER+ / PR- ER- / PR+ ER- / PR- ja sehr Wahrscheinlich whs. inexistente Konstellation fast nie Bei positiven ER gibt eine starke Expression der PR einen guten Hinweis auf das Ansprechen des Tumors auf eine Hormontherapie. Bei schwachen PR wirkt ein Aromatasehemmer wahrscheinlich besser als Tamoxifen. Prämenopausale Patientinnen: immer Tamoxifen!!! und ev. Blockade der ovariellen Hormonproduktion (z.b. Zoladex). Postmenopausale Patientinnen: wenn möglich Aromatasehemmer. HER2: Heute wichtigster zusätzlicher prädiktiver und prognostischer Faktor. Wissenswertes über HER-2: verwandt mit dem EGFR (Human Epidermal growth factor Receptor; HER) in < 50% der Mammakarzinome nachweisbar gentechnisch hergestellte humane Antikörper gegen HER2 (Herceptin ) wirken zytostatisch bzw. zytolytisch Prognostische Relevanz von HER-2 : in 4 von 7 klinischen Studien ist die Mortalität von HER2 exprimierenden Tumoren statistisch höher als die von HER2- negativen Tumoren (nach 7 Jahren: 45% vs 28%) Prädiktive Relevanz von HER2: Bei HER2 exprimierenden Tumoren und positiven Steroidrezeptoren kann eine Tamoxifentherapie zu einem ungünstigen Effekt führen zeigt eine konventionelle First-Generation-Chemotherapie gelegentlich keine relevante Wirkung (CMF heute + obsolet) zeigt eine Anthrazyklin-haltige Chemotherapie (CAF) einen dosisabhängigen Effekt HercepTest Wissenswertes über den Herceptin-Test (HercepTest ): Herceptin ist ein gentechnisch hergestellter, monoklonaler humaner Hybrid-Antikörper, welcher sich an den entsprechenden Rezeptor bindet und eine zytotoxische Immunreaktion auslösen kann Herceptin ist von der Swissmedic mit Einschränkungen zugelassen in vielen Fällen ist in HER2 exprimierenden Tumoren auch der

9 Seminar 4: Mamma Diagnostik HercepTest positiv (++ oder +++) nur bei Tumoren, welche im HercepTest mit ++ bis +++ reagieren, ist eine Therapie mit Herceptin erfolgsversprechend bei einem HercepTest -Resultat von ++ sollte eine Untersuchung zur Evaluation der Genamplifikation für HER2 am Tumorgewebe durchgeführt werden (FISH) Proliferationsfraktion (Ki-67 bzw. MIB1) Wissenswertes über die Proliferationsfraktion: die Antikörper Ki-67 bzw. MIB1 erkennen ein Antigen in proliferierenden Zellen, welche sich nicht in der G0-Phase befinden das Protein wird in allen Zellen exprimiert, welche sich in Mitose oder in einer die Mitose einleitenden Zellzyklusphase befinden (G1,S,G2) die Proliferationsfraktion gibt Hinweise auf die Wachstumsgeschwindigkeit eines Tumors eine hohe Proliferationsfraktion zeigt negative prognostische Relevanz in mehreren univariaten Analysen in multivariaten Analysen bisher nicht als unabhängiger prognostischer Faktor etabliert (G1-Tumoren oft mit geringer, G3-Tumoren meistens mit hoher proliferativer Aktivität) Gegenstand intensiver Diskussionen (Intra- und Interobserver- Variabilität aber extrem hoch!; z.t. > 50% Unterschied!!!) p53 Wissenswertes über p53: p53 ist ein Protein mit zentralen Regulationseigenschaften p53 führt zu einem Arrest in der G1-Phase des Zellzyklus p53 spielt eine Rolle beim programmierten Zelltod (Apoptose) das natürliche p53 (Wildtyp) hat eine sehr kurze Halbwertszeit; es wird in der Zelle synthetisiert, entwickelt seine Wirkung und wird sofort proteolysiert p53 lässt sich in normalen Zellen praktisch nicht erfassen durch Genmutation kann ein immunologisch sehr ähnliches, jedoch stabiles und leicht nachweisbares Protein entstehen das mutierte p53 kann die Regulationsfunktionen nicht wahrnehmen die Folge ist ein fehlender Arrest in der G1-Phase des Zellzyklus mit andauernder Proliferation der Zellen zusätzlich fehlen die Impulse für den programmierten Zelltod (Apoptose) p53 kann in ca. 50% aller soliden Tumoren und in etwa 5 bis 20% der Mammakarzinome nachgewiesen werden eine p53-überexpression kann auf eine Anthrazyklin-Resistenz hinweisen

10 Seminar 4: Mamma Diagnostik Prognostische Relevanz von p53 Mammakarzinome mit einer Überexpression von p53 haben eine schlechtere Prognose bezüglich des Überlebens als p53-negative Tumoren der Unterschied ist bei nodal-negativen Patientinnen deutlicher als bei nodal-positiven Frauen prädiktive Relevanz von p53 widersprüchliche Meinungen bezüglich eines Ansprechens der Tumoren auf eine adjuvante Tamoxifentherapie und auf Anthrazykline Intrinsische Subtypen der Mammakarzinome Die Bestimmung von prognostischen Faktoren am Mammakarzinom helfen bei der Voraussage von Überleben und Rezidivhäufigkeit; prädiktive Faktoren geben Aussagen über ein zu erwartendes Resultat einer therapeutischen Intervention. Die Kenntnis prognostischer und prädiktiver Faktoren beim Mammakarzinom ist oft entscheidend für das Therapiekonzept und sehr wichtig für die Beratung der Patientin. Zu den traditionellen Faktoren gehören das Tumorstadium nach TNM, die histologische Gradierung des Tumors, eine vorhandene Angioinvasion und nicht zuletzt das Alter der Patientin. Modernere Methoden erlauben die Bestimmung zusätzlicher therapierelevanter Faktoren wie Steroidrezeptoren, HER2-Status, Genamplifikation der Topoisomerase IIα, etc. Trotz Kenntnis einer riesigen Palette prognostischer und prädiktiver Faktoren beim Mammakarzinom werden wahrscheinlich rund 50 % der Patientinnen übertherapiert. Molekulargenetische Untersuchungen (z.b. Oncotype-DX ) können insbesondere bei postmenopausalen Frauen mit Tumoren und positiven Steroidrezeptoren weiterhelfen. Die neu Einteilung der Mammakarzinome anhand morphologischer und insbesondere immunmorphologischer Kriterien ist den kostspieligen molekulargenetischen Untersuchungen fast ebenbürtig und kann den behandelnden Ärzten wichtige Informationen liefern. Diese neue Klassifikation der Mammakarzinome kann Patientinnen eine Chemotherapie ersparen oder zeigt die imperative Notwendigkeit einer entsprechenden Nachbehandlung an. Während die Bestimmungen der Steroidrezeptoren heute kaum Probleme bieten (standardisiertes und automatisiertes Prozedere mit internen in situ Kontrollen und durch ein aufwändiges und kostspieliges externes internationales Kontrollvervfahren validierte Untersuchungen) und die HER2-Bestimmung durch die FISH-Untersuchung sowie wiederum durch externe Kontrollen validiert werden, haben wir mit der Bestimmung der Proliferationsfraktion (Ki-67, MIB1) erhebliche Schwierigkeiten. Wir sind mit internationalen Gremien an der Erarbeitung objektiver Kriterien für die Objektivierung der Bestimmung der Proliferationsfraktion.

11 Seminar 4: Mamma Diagnostik Intrinsische Subtypen des Mammakarzinoms Subtyp ER und/oder PR HER2 Ki-67 Luminal A Karzinom + <14% Luminal B Karzinom, HER2-negativ + 14% Luminal B Karzinom, HER2-positiv + + < oder 14% HER2-positives (nicht luminales) Karzinom (beide) + < oder 14% Triple negatives (duktales) Karzinom (beide) < oder 14% Triple negatives basal-like Karzinom Triple negativ + CK5/6 und/oder EGFR positiv

12 Seminar 4: Mamma Diagnostik B-Klassifikation von Biopsiematerial bei MIBB Die B-Klassifikation stellt eine histologische Klassifikation am Biopsiematerial bei MIBB dar und dient in erster Linie der Korrelation radiologischer Befunde mit den pathologisch-anatomischen Veränderungen. Die B-Klassifikation wurde in Grossbritanien im Rahmen des radiologischen Brustscreenings entwickelt. Die B-Klassifikation muss vom Pathologen mitgeteilt werden. B-Klassifikation B1a: B1b: nicht verwertbar (Artefakt) ausschliesslich Normalgewebe B2: benigne (z.b. Fibroadenom, sklerosierende Adenose, Entzündung, Mastopathie) B3: unsicheres biologisches Potential (z.b. ADH, LN, Phylloides-Tumor, papillärer Tumor, radiäre Narbe) B4: vermutlich maligne Läsion (Beurteilung technisch eingeschränkt) B5a: B5b: B5c: B5d: in situ Karzinome (DCIS, LCIS) invasive Mammakarzinome fraglich invasives Mammakarzinom maligner Tumor, wahrscheinlich nicht von der Mamma ausgehend (z.b. Metastasen, maligne Lymphome, maligne Hauttumore)

13 Seminar 4: Mamma Diagnostik Tumorstadium nach UICC bzw. AJCC 2010 Die Stadieneinteilung (TNM-Klassifikation) hat beim Mammakarzinom grösste prognostische Relevanz. T-Stadium nach UICC 2010 (keine Änderung seit den letzten Auflagen von UICC und AJCC 2002): pt0 ptx ptis pt1 pt2 pt3 pt4 pt0: ptx: ptis: pt1mic: pt1a: pt1b: pt1c: pt2: pt3: pt4a: pt4b: pt4c: pt4d: kein Karzinom Karzinom unbekannter Grösse in situ Karzinom mikroinvasives Karzinom (Invasionstiefe < 0,1 cm) Tumorgrösse > 0,1 cm bis 0,5 cm Tumorgrösse > 0,5 cm bis 1 cm Tumorgrösse > 1 cm bis 2 cm Tumorgrösse > 2 cm bis 5 cm Tumorgrösse > 5 cm Infiltration der Thoraxwand Oedem, Ulzeration, Satellitenherde der Haut pt4a und pt4b inflammatorisches Karzinom Besonderheiten: Thoraxwand: Rippen, Interkostalmuskulatur, Musculus serratus anterior NICHT JEDOCH: Musculus pectoralis (major und minor) M. Paget der Mamilla: ohne feststellbares Karzinom der Mamma: ptis mit feststellbarem Karzinom in der Mamma: pt gemäss dem Tumor im Drüsenparenchym Hautveränderungen (mit Ausnahme von pt4b und pt4d) führen zu keiner Modifikation des Tumorstadiums nach TNM Inflammatorisches Karzinom: klinisch-radiologisch-pathologische Entität charakterisiert durch braune, oft gerötete Haut und erysipeloidem Randsaum. Radiologisch kann eine Verdickung der Haut festgestellt werden. Pathologischanatomisch finden sich oft eine dermale Lymphangiokarzinomatose, erweiterte dermale Lymphgefässe und ein kutanes Oedem. Entzündliche Infiltrate sind selten sichtbar! Insgesamt handelt es sich um einen antiquierten und falschen Begriff! (meine Meinung!). Die klinische Bedeutung dieser Entität ist jedoch hinlänglich bekannt.

14 Seminar 4: Mamma Diagnostik N-Stadium nach UICC 2010 (nur praktisch relevante N-Stadien) pnx pn0 pn1mi pn1a pn2a pn3a pn3c regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden keine regionären Lymphknotenmetastasen Mikrometastase (> 0,2 mm aber nicht > 2 mm) Metastase(n) in 1 bis 3 axillären Lymphknoten (> 2 mm) Metastasen in 4 bis 9 axillären Lymphknoten 10 oder mehr ipsilaterale axilläre Lymphknotenmetastasen oder ipsilaterale infraklavikuläre Lymphknotenmetastase(n) Metastasen in ipsilateralen supraklavikulären Lymphknoten Isolierte Tumorzellen (ITC): pn0: keine regionalen Lymphknotenmetastasen, keine Untersuchung für isolierte Tumorzellen pn0(i-): keine regionalen Lymphknotenmetastasen, mit immunhistochemischen Methoden keine isolierten Tumorzellen nachgewiesen pn0(i+): keine regionalen Lymphknotenmetastasen, aber mit immunhistochemischen Methoden isolierte Tumorzellen nachgewiesen Sentinel-Lymphknoten: pn0(sn): pn1(sn): pn0(sn)(i-): pn0(sn)(i+): keine Sentinel-Lymphknotenmetastase Sentinel-Lymphknotenmetastase keine Sentinel-Lymphknotenmetastase(n), mit immunhistochemischen Methoden keine isolierten Tumorzellen beobachtet keine Sentinel-Lymphknotenmetastase(n), aber mit immunhistochemischen Methoden isolierte Tumorzellen nachgewiesen M-Stadium 2010 pm0 pm0: nur autoptisch möglich pmx pmx: keine pathologisch-anatomische Aussage über Fern- bzw. Organmetastasen möglich pm1 pm1: pathologisch-anatomisch verifizierte Fern- bzw. Organmetastasen (inkl. kontralaterale supraklavikuläre Lymphknoten)

15 Seminar 4: Mamma Diagnostik Mammakarzinom TNM nach UICC 2010 (Synopsis; klinisch relevante Angaben) T-Stadium pt0 kein Karzinom ptx Karzinom unbekannter Grösse ptis in situ Karzinom pt1 pt1mic: mikroinvasives Karzinom (Invasionstiefe < 0,1 cm) pt1a: Tumorgrösse > 0,1 cm bis 0,5 cm pt1b: Tumorgrösse > 0,5 cm bis 1 cm pt1c: Tumorgrösse > 1 cm bis 2 cm pt2 Tumorgrösse > 2 cm bis 5 cm pt3 Tumorgrösse > 5 cm pt4 pt4a: Infiltration der Thoraxwand pt4b: Oedem, Ulzeration, Satellitenherde in der Haut pt4c: pt4a und pt4b pt4d: inflammatorisches Karzinom N-Stadium pn1a 1 bis 3 axilläre Lymphknoten mit Metastasen pn2a 4 bis 9 axilläre Lymphknoten mit Metastasen pn3a 10 oder mehr axilläre Lymphknoten mit Metastasen oder ipsilaterale infraklavikuläre Lymphknotenmetastase(n) pn3c ipsilaterale supraklavikuläre Lymphknotenmetastase(n) M-Stadium pm0 nur autoptisch möglich pmx keine pathologisch-anatomische Aussage über Fern- bzw. Organmetastasen möglich pm1 pathologisch-anatomisch verifizierte Fern- bzw. Organmetastasen, inklusive kontralaterale supraklavikuläre Lymphknotenmetastasen

16 Seminar 4: Mamma Diagnostik Mammakarzinom TNM UICC 2010 Ausdehnung des Primärtumors: Regionale Lymphknotenmetastasen: Fernmetastasen*: Autoptisch: Klinisch: Pathologisch-anatomisch: Histologische Gradierung: Sentinel-Lymphknoten: Isolierte Tumorzellen: Status nach neoadjuvanter Therapie: Residualtumor nach Behandlung: Lymphgefässinvasion: Veneninvasion: Rezidivtumor: Multiple Tumoren: Diagnosesicherheit: Infiltration von Perineuralscheiden T N M a c p G sn ITC y R L V r m C Pn *Kategorien M1: PUL (Lungen); OSS (Knochen); HEP (Leber); BRA (Hirn); LYM (Lymphknoten); MAR (Knochenmark); PLE (Pleura); PER (Peritoneum); ADR (Nebenniere); SKI (Haut); OTH (andere Organe)

17 Seminar 4: Mamma Diagnostik Aufarbeitung des eingesandten Materials durch den Pathologen Bei der Feinnadelpunktion (FNP) werden Einzelzellen und Zellgruppen aspiriert und anschliessend auf einem Objektträger ausgestrichen. Die Bedeutung der FNP als diagnostisches Werkzeug nimmt zugunsten der MIBB ab. Die FNP behält aber ihren Stellenwert bei den der MIBB schlecht zugänglichen Läsionen, bei Zysten und bei axillären Läsionen. Im Material einer Feinnadelpunktion beruht die Diagnose auf der Kernmorphologie und den zytoplasmatischen Differenzierungsmerkmalen. Strukturelle Merkmale stehen nicht zur Verfügung. Eine Zuteilung zu einem Tumortyp fällt schwer (mit Ausnahme des muzinösen Karzinoms). Eine Gradierung eines Karzinoms anhand des Feinnadelpunktates sollte nicht gemacht werden. Eine FNP ist ein eleganter, schmerzarmer, ambulanter Eingriff mit geringem Aufwand für die Patientin und den Arzt. Die Aussagekraft ist sehr gut. Bei positivem Befund (maligne neoplastische Zellen) kann der operative Eingriff sorgfältig besprochen und geplant werden. Bei negativem Befund, trotz klinisch suspekter Läsion, muss die FNP wiederholt werden oder es müssen andere diagnostische Massnahmen ergriffen werden (Core- oder Vacuum-Biopsie, offene Biopsie). Weiterführende, diagnostisch und therapeutisch wegweisende Untersuchungen am FNP-Material sind nicht unproblematisch (Bestimmung der Steroidrezeptoren etc.); die Resultate sind mit Reserve zu interpretieren. Der Vorteil der FNP liegt in der eleganten und schnellen Zellentnahme, in der Möglichkeit einer raschen Diagnosestellung (bei uns ca. 4 6 Stunden) und in den geringen Kosten. Bei der Core- oder Vacuum-Biopsie wird eine kleine Gewebeprobe transkutan entnommen. Die Aufarbeitung erfolgt standardisiert und erlaubt alle der Histologie und Immunhistologie zur Verfügung stehenden Zusatzuntersuchungen. In der Core- oder Vacuum-Biopsie stehen strukturelle Merkmale zur Verfügung, welche häufig eine Tumortypisierung (in situ Karzinom, invasives lobuläres oder invasives duktales Karzinom etc.) und eine Gradierung (G1 bis G3) erlauben. Die Core-Biopsie ist nicht schmerzlos und verbunden mit bedeutenden Kosten. Verwendung finden muss eine Biopsienadel von 16G (1.3 mm), 17G (1.2 mm) oder 18G (1.1 mm). Dem Pathologen steht ein Gewebestück zur Verfügung. Das Biopsiematerial wird in unserem Institut in Serienschnitten aufgearbeitet (20 tiefe Stufenschnitte). Neben Spezialfärbungen (Nachweis von Schleim etc.) können alle für die Therapie wichtigen morphologischen und immunmorphologischen Zusatzuntersuchungen durchgeführt werden (Steroidrezeptoren, Untersuchungen für eine Herceptin -Therapie [HercepTest, FISH für HER2]). Komplikationen (v.a. Hämatome) sind bekannt. Der Vorteil der Core-Biopsie liegt in der wenig traumatisierenden Gewebeentnahme, der Möglichkeit alle Zusatzfaktoren zu bestimmen und der Möglichkeit eine neoadjuvante Therapie einzuleiten. Die Kosten der Biopsie sind aber nicht

18 Seminar 4: Mamma Diagnostik zu vernachlässigen und die Verarbeitung einer Core-Biopsie dauert länger als diejenige einer FNP (bei uns ca. 12 bis 24 Stunden). Es gibt Hinweise, dass nach Core- oder Vacuum-Biopsien mehr isolierte Tumorzellen in den Sentinel- Lymphknoten beobachtet werden können. Deren Bedeutung bleibt bislang schwer interpretierbar. Die beiden diagnostischen Techniken haben ihre Vor- und Nachteile und sind gezielt, nach Evaluation aller Gegebenheiten, einzusetzen. Feinnadelpunktion / Zytologie Indikation: rein diagnostisch bei palpablen Läsionen (Mamma, Axilla), Mamillensekretion; diagnostisch und therapeutisch bei Zysten Aussagekraft: falsch positive Resultate: < 1 % falsch negative Resultate: 6 % bis 10 % Senologische Kontrolle: klinischer, radiologischer und sonografischer Befund korreliert mit dem zytologischem Befund Weitere Diagnostik : klinischer, radiologischer und sonografischer Befund korreliert nicht mit dem zytologischem Befund Zusatzuntersuchungen: bedingt möglich; positive Resultate verwertbar, negative Resultate nicht verwertbar Kosten Pathologie: ca. CHF 120. Kosten Infrastruktur: sehr gering Vorteile: schnell (Zytologie-Befund in 4 bis 24 Stunden); alle können dieses diagnostische Werkzeug nutzen; geringe Belastung von Patientin und Arzt; billig; erlaubt Planung eines operativen Eingriffs; sehr wenig Nebenwirkungen Nachteile: negative oder divergierende Resultate verunsichern; neoadjuvante Therapie sollte nicht nur auf dem Resultat der FNP beruhen Core- / Stanz- / Tru cut-biopsie Indikation: diagnostisch bei palpablen Brustläsionen, radiologischem Befund, sonografischem Befund, Mikroverkalkungen Aussagekraft: falsch positive Resultate: < 1 % falsch negative Resultate: < 1 % Senologische Kontrolle: klinischer, radiologischer und sonografischer Befund korreliert mit dem histologischen Befund, keine Hinweise auf Malignität Weitere Diagnostik : klinischer, radiologischer und sonografischer Befund korreliert nicht mit dem histologische Befund Zusatzuntersuchungen: alle möglich Kosten Pathologie: ca. CHF 200. ; Rezeptoren etc. zusätzlich ca. CHF 160. Kosten Infrastruktur: gering

19 Seminar 4: Mamma Diagnostik Vorteile: schnell (Histologie-Resultat in 12 bis 24 Stunden); geringe Infrastruktur nötig; alle können dieses diagnostische Werkzeug nutzen; mässige Belastung von Patientin und Arzt; günstig; erlaubt Planung eines operativen Eingriffs; wenig Nebenwirkungen; neoadjuvante Therapie kann sofort beginnen Nachteile: keine Therapie; vermehrt ITC im Sentinel-Lymphknoten; kein Schnellschnitt möglich; höhere Infrastrukturkosten als FNP Vacuum-Biopsie Indikation: diagnostisch bei palpablen Brustläsionen, radiologischem Befund, sonografischem Befund, Mikroverkalkungen; therapeutisch bei kleinen Läsionen (z.b. Fibroadenome) Aussagekraft: falsch positive Resultate: < 1 % falsch negative Resultate: < 1 % Senologische Kontrolle: klinischer, radiologischer und sonografischer Befund korreliert mit dem histologischen Befund, keine Hinweise auf Malignität Weitere Diagnostik : klinischer, radiologischer und sonografischer Befund korreliert nicht mit dem histologischen Befund Zusatzuntersuchungen: alle möglich Kosten Pathologie: ca. CHF 200. ; Rezeptoren etc. zusätzlich ca. CHF 160. Kosten Infrastruktur: hoch Vorteile: schnell (Histologie-Resultat in 12 bis 24 Stunden); operativer Eingriff nachher nicht notwendig oder erlaubt Planung eines operativen Eingriffs; neoadjuvante Therapie kann sofort beginnen; gelegentlich therapeutisch (z.b. kleines Fibroadenom) Nachteile: mässige bis deutliche Belastung von Patientin und Arzt; hohe Infrastrukturkosten; oft Bindung an Zentrum ; ev. vermehrt ITC (isolierte Tumorzellen) im Sentinel-Lymphknoten; Schnellschnitt möglich aber hoher Gewebeverlust; sollte nicht durchgeführt werden Offene-Biopsie Indikation: diagnostisch bei palpablen / nicht palpablen Brustläsionen, radiologischem Befund, sonografischem Befund, Mikroverkalkungen, sehr oft therapeutisch bei kleinen Läsionen, sollte heute nur durchgeführt werden, wenn die Läsion einer MIBB nicht zugänglich ist Aussagekraft: falsch positive Resultate: < 1 % falsch negative Resultate: < 1 % Senologische Kontrolle: klinischer, radiologischer und sonografischer Befund korreliert mit dem histologischen Befund, keine Hinweise auf Malignität Weitere Diagnostik : klinischer, radiologischer und sonografischer Befund

20 Seminar 4: Mamma Diagnostik korreliert nicht mit dem histologischen Befund Zusatzuntersuchungen: alle möglich Kosten Pathologie: ca. CHF 200. bis CHF 300. Rezeptoren etc. zusätzlich ca. CHF 160. Kosten Infrastruktur: hoch Vorteile: Schnellschnitt möglich; Ausdehnung der Biopsie zum vollständigen Exzisat; weiterer operativer Eingriff nachher nicht notwendig oder erlaubt Planung eines erweiterten operativen Eingriffs; adjuvante Therapie kann sofort beginnen; sehr oft therapeutisch Nachteile: Resultat in 24 bis 36 Stunden; hohe Belastung von Patientin und Arzt; hohe Infrastrukturkosten; Bindung an operative Infrastruktur; Markierung und Orientierung des Operationspäparates schwierig oder kaum möglich Exzisions-Biopsie Indikation: diagnostisch und therapeutisch bei palpablen / nicht palpablen Brustläsionen, radiologischem Befund, sonografischem Befund, Mikroverkalkungen, nach MIBB oder MIBB nicht möglich Aussagekraft: falsch positive Resultate: < 1 % falsch negative Resultate: < 1 % Senologische Kontrolle: klinischer, radiologischer und sonografischer Befund korreliert mit dem histologischen Befund Weitere Diagnostik : klinischer, radiologischer und sonografischer Befund korreliert nicht mit dem histologischen Befund Zusatzuntersuchungen: alle möglich Kosten Pathologie: ca. CHF 500. (ohne Resektionsränder); Rezeptoren etc. zusätzlich ca. CHF 160. Kosten Infrastruktur: hoch Vorteile: Schnellschnitt möglich; Ausdehnung der Biopsie zum vollständigen Exzisat; weiterer operativer Eingriff nachher oft nicht notwendig; adjuvante Therapie kann sofort beginnen; Markierung und Orientierung des Operationspäparates ist obligatorisch Nachteile: Histologie-Resultat in 24 bis 36 Stunden; hohe Belastung von Patientin und Arzt; hohe Infrastrukturkosten; Bindung an operative Infrastruktur Mastektomie Indikation: histologisch gesichertes Mammakarzinom, das sich nicht bruster haltend operieren lässt (Lokalisation, Multizentrizität etc.) oder Wunsch der Patientin Aussagekraft: falsch positive Resultate: < 1 % falsch negative Resultate: < 1 % Senologische Kontrolle: Narbenareal, kontralaterale Brust Weitere Diagnostik : praktisch nie

21 Seminar 4: Mamma Diagnostik Zusatzuntersuchungen: alle möglich Kosten Pathologie: ca. CHF 800. ; Rezeptoren etc. zusätzlich ca. CHF 160. Kosten Infrastruktur: hoch Vorteile: Schnellschnitt möglich; Ausdehnung der Operation bei Randbildung; weiterer operativer Eingriff nachher oft nicht notwendig; adjuvante Therapie kann sofort beginnen; Markierung und Orientierung des Mastektomiepräparates ist von grossem Vorteil Nachteile: Histologie-Resultat in 36 bis 48 Stunden; hohe Belastung von Patientin und Arzt; hohe Infrastrukturkosten; Bindung an operative Infrastruktur Bern, 11. März 2013 Prof. Dr. med. H.J.Altermatt