Zusammenfassung des Studienprotokolles

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1 Universitätsklinik für Medizinische Onkologie Direktor und Chefarzt: Prof. Dr. med. Martin Fey Chefarzt: Prof. Dr. med. Adrian Ochsenbein AGEK Arbeitsgemeinschaft der Schweizerischen Forschungs-Ethikkommissionen für klinische Versuche Communauté de travail des Commissions d éthique de la recherche en Suisse CT CER Zusammenfassung des Studienprotokolles Die Zusammenfassung soll so abgefasst sein, dass sie auch für die interdisziplinär zusammengesetzte Forschungsethikkommission (auch med. Laien) verständlich ist. Die einzelnen Punkte mögen nicht auf jeden Studientyp zutreffen. Die Vorlage ist deshalb gesuchsspezifisch zu verwenden. Titel des Gesuchs: Protokoll-No.: SAKK 21/12 Gesuchsteller: Weitere Mitarbeiter/Innen: Gesuchversion/Datum: Phase I/II Studie mit einer CR1447 enthaltenden Salbe in Patientinnen mit hormonabhängigem-her2negativem und triple negativem-androgenrezeptor positivem metastatischem oder lokal fortgeschrittenem Brustkrebs Dr. med. Martin Zweifel Alle Ärzte Poliklinik der Universitätsklinik für Med. Onkologie 15. Okt. 2013, Version 1.1, entspricht der Version 1.0 der SAKK Hintergrund der Studie: Die Studie richtet sich an Patientinnen, welche an einem metastatischen oder lokal fortgeschrittenen, hormonabhängigem (Östrogenrezeptor ER und/oder Progesteronrezeptor PR positivem) HER2 negativem oder triple-negativen-androgenrezeptor positiven, Brustkrebs leiden. Es handelt sich um eine Phase I und stratifizierte Phase II Studie. Die Studie wird in der Schweiz durchgeführt und umfasst im ganzen 108 Patientinnen. Der Beginn der Studienaufnahme ist für das 1. Quartal 2014 vorgesehen. Die Dauer der Studie beträgt ca. zwei Jahre und das Ende ist für das 1. Quartal 2016 vorgesehen. CR1447 ist ein hormonähnlicher Wirkstoff, der den Brustkrebs, welcher Hormonrezeptoren (ER und/oder PR) auf der Oberfläche hat, im Wachstum hemmt. Zusätzlich vermutet man eine weitere Wirkung auf ein anderes Eiweissmolekül, den sogenannten Androgenrezeptor (AR), welcher sich auch auf den Brustkrebszellen von einigen triple-negativen Patientinnen befindet. Durch diese doppelte Wirkung erhöht sich auch die Wirksamkeit von CR1447. Hypothese: Die Studie prüft, ob CR1447 in einer Dosierung von 400 mg/d verträglich ist und bei 30% (ERpos und/oder PRpos/Stratum A), resp. 15% (triple negative/arpos) der Patientinnen zu einer Stabilisierung der Erkrankung in 24 Wochen führt. Ziel dieser Studie: Das primären Ziel dieser Studie ist die Verträglichkeit und die Wirksamkeit eines neuen Medikamentes CR1447 in Salbenform mit dem Wirkstoff 4-Hydroxytestosteron (4-OHT) in Patientinnen mit hormonabhängigem-her2 negativem oder triple-negativem/ar positiven metastatischem oder lokal fortgeschrittenem Brustkrebs zu bestimmen, welche schon mehrere Vortherapien gehabt haben. Währen der Phase I wird die passende CR1447 Dosis bestimmt, mit der in der anschliessenden Phase II der Studie die Patientinnen weiter behandelt werden. Sekundäre Ziele sind die Beurteilung weiterer Wirksamkeitsparameter, Sicherheit und Verträglichkeitsprofil, der Therapie aus Patientensicht und das Erfassen von späteren Tumortherapien.

2 Phase II Phase I Registrierung und Stratifikation gemäss Rezeptor Status Registrierung Protokollsynopsis 2/5 Primärer Endpunkt: Phase I: Dosislimitierende Toxizität Phase II: Krankheitskontrolle nach 24 Wochen Behandlung Sekundäre Endpunkte: Phase I 1) Krankheitskontrolle nach 12 Wochen Behandlung 2) Unerwünschten Ereignisse (gemäss CTCAEv4.0) 3) Pharmakokinetik 4) Estradiol Level währen der Behandlung 5) mrna Expression in den Tumorbiopsien 6) Ki67 Expression Phase II: 1) Krankheitskontrolle nach 12 Wochen Behandlung 2) Änderung der Tumorgrösse nach 12 Wochen Behandlung 3) Unerwünschten Ereignisse (gemäss CTCAEv4.0) 4) Progressionsfreies Überleben 5) Gesamtüberleben 6) Objektives Tumoransprechen 7) Therapie Beurteilung auf Patientensicht 8) Anwendung 9) mrna Expression in den Tumorbiopsien 10) Ki67 Expression Studiendesign: Es handelt sich um eine multizentrische, Phase I und stratifizierte Phase II Studie. Die folgende Darstellung gibt einen Überblick über den Ablauf. 1 Zyklus=21 Tage CR1447: Dosiseskalations Kohorten von 3-6 Patientinnen mit hormonabhängigem-her2 negativem Brustkrebs Determination der empfohlenen Dosis Bis zur Progression 30 Tage Follow-up Stratum A Patientinnen mit hormonabhängigem-her2 negativem Brustkrebs 53 Patientinnen Empfohlene CR1447 Dosis Bis zur Progression Bis zum Tod Stratum B Patientinnen mit triple-negativem und bestätigtem AR positivem Brustkrebs 37 Patientinnen Empfohlene CR1447 Dosis

3 Protokollsynopsis 3/5 Ein- und Ausschlusskriterien Versuchspersonen: - Lokal fortgeschrittener oder metastasierter, histologisch bestätigter Brustkrebs, welcher therapiebedürftig ist und nicht einer lokalen Therapie zugänglich ist - Postmenopausale Patientinnen - HER2-negative Patientinnen in allen Fällen - Phase I: ERpos ( 1%) und/oder PRpos ( 1%) oder PRneg Brustkrebs - Phase II: ERpos ( 1%) und/oder PRpos ( 1%) oder PRneg, in allen Fällen HER2neg (Stratum A) oder triple negativer (ERneg (<1%), PRneg (<1%), HER2neg) und ARpos ( 1%) (Stratum B) Brustkrebs - 1 Linie einer vorhergehenden endokrinen Therapie für fortgeschrittenes Tumorleiden (Phase II/Stratum A), resp. 2 Linien einer vorhergehenden Chemotherapie für fortgeschrittenes Tumorleiden (triplenegative/arpos/stratum B) - RECIST-messbare oder evaluierbare Erkrankung - WHO PS <2 - Alter 18 Jahre - Adäquates Blutbild und Organfunktion (Leber/Niere) Studienablauf (en studienspezifisch/-unspezifisch) Vor Einschluss in die Studie erfolgt eine ausführliche mündliche und schriftliche Aufklärung der Patientinnen. Studienspezifische en werden nur nach schriftlichem Einverständnis (informed consent) durchgeführt. Bei erfolgreichem Einschluss erfolgt eine zentralisierte Registrierung. Während der Studie wird CR1447 in Zyklen (Dauert 21 Tage) verabreicht und wird in Form einer Salbe auf die Hüften und Oberschenkel aufgetragen bis zur Progression, dem Auftreten von nicht-tolerierbaren Nebenwirkungen oder Rückzug der Einverständniserklärung. Während der Phase I, nach Registrierung und vor Beginn der eigentliche Behandlung, wir den Patientinnen eine einzelne Dosierung CR1447 im Krankenhaus aufgetragen, worauf 3 Tage intensive Blut- und Urinuntersuchungen (sogenannte pharmakokinetische en) folgen, bei welchen die Aufnahme, Verteilung, Abbau und Ausscheidung von CR1447 untersucht wird. Alle 3 Wochen bis zum Studienende werden die Patientinnen vom Studienarzt untersucht und es wird Blut abgenommen. Nach Woche 12 und 24 (oder bis zur Progression) wird eine Computertomographie durchgeführt, um das Ansprechen des Brustkrebses auf die Behandlung zu untersuchen. Die nachfolgende Tabelle zeigt die Zusammenfassung der en und Behandlungen während der Studie. Vor der Behandlung Während der Behandlung Nach der Behandlung Körperliche Arztgespräch (u.a. Befragung Abschlussuntersuchung: Blutabnahme zu unerwünschten Arztgespräch (u.a. Befragung Blut- und Urinabnahme für Ereignissen) zu unerwünschten Pharmakokinetik Körperliche Ereignissen) (Schwangerschaftstest) Blutabnahmen Körperliche CT und Knochenscan, evtl.mri Androgenrezeptor Bestimmung Blut- und Urinabnahme Androgenrezeptor Bestimmung für Stratum B Alle 12 Wochen: Sammlung von Blut und- Patienten CT und Knochenscan Biopsie Sammlung von Blut und- DW-MRI Biopsie nach 3 Wochen der Behandlung Sammlung von Blut und- DW-MRI anschliessend die ersten 30 Tage (Phase I) oder alle 3 Monate (Phase II): Arztgespräch (u.a. Befragung zum Krankheitszustand und die momentane Behandlung) CT und Knochenscan

4 Protokollsynopsis 4/5 Studienunspezifische en: - Computertomographie und Knochenscan vor Einschluss und alle 12 Wochen in der Studie bis zur Progression - Körperliche und Anamnese - Blutentnahme zur Bestimmung von Blutbild, Nieren- und Leberfunktion Studienspezifische en: - Androgenrezeptor Bestimmung - Blut- und Urinabnahme für Pharmakokinetik - Sammlung von Blut und- vor Beginn und während der Studienbehandlung (optional) - Biopsien (optional) - DW-MRI (optional) Studienmedikamente/Medical Device: CR1447 Salbe: 100mg, 200mg oder 400mg täglich bis zur Progression. Statistisches Auswertungskonzept: Für die Phase I der Studie wird ein 3+3 Design verwendet. 3 verschiedene Dosen werden getestet. Die empfohlene Dosis für Phase II wird dann basierend auf der Dosis, die als maximal tolerierbar eingestuft wurde, wobei alle Daten zur Toxizität des Medikaments für die Entscheidung berücksichtigt werden. Für die Phase II Die Studie wird die Herndon-Modifikation des Zweistufen-minimax-Designs nach Simon für durchgeführt, was eine frühzeitige Beendigung der Studie erlaubt, falls die Wirksamkeit geringer als erwartet ausfällt. Im Stratum A wird die Behandlung als uninteressant eingestuft, falls die Krankheitskontroll-Rate nach 24 Wochen 30% ist und als vielversprechend, falls sie 50% ist. Im Stratum B wird die Behandlung als uninteressant eingestuft, falls die Krankheitskontroll-Rate nach 24 Wochen 15% ist und als vielversprechend, falls sie 30% ist. Begründung der Patientenzahl: Phase I: Wegen dem 3+3 Design werden maximal 18 Patientinnen benötigt. Phase II: Stratum A: Mit einem Signifikanz-Niveau von 5% und einer Power von 90% werden insgesamt 53 Patientinnen benötigt, wovon 24 in die erste und 29 in die zweite Stufe der Studie eingeschlossen werden. Wenn am Ende der ersten Stufe 6 von den 24 Patientinnen Krankheitskontrolle des Tumors erreichen, wird die Studie vorzeitig abgebrochen, andernfalls vollständig zu Ende geführt. Falls am Ende der Studie mehr als 21 der 53 Patientinnen Krankheitskontrolle erreichen, wird die Nullhypothese verworfen. Stratum B: Mit einem Signifikanz-Niveau von 10% und einer Power von 80% werden insgesamt 37 Patientinnen benötigt, wovon 18 in die erste und 19 in die zweite Stufe der Studie eingeschlossen werden. Wenn am Ende der ersten Stufe 1 von den 18 Patientinnen die Krankheitskontrolle des Tumors erreichen, wird die Studie vorzeitig abgebrochen, andernfalls vollständig zu Ende geführt. Falls am Ende der Studie mehr als 8 der 37 Patientinnen Krankheitskontrolle erreichen, wird die Nullhypothese verworfen. Ausserdem ist geplant, bei den ersten 8 Patientinnen den Verlauf der Tumorgrösse genau zu verfolgen, um eingreifen zu können, falls das Tumorwachstum durch die Behandlung entgegen der Erwartungen gefördert werden sollte.

5 Protokollsynopsis 5/5 Risiken/ Belastungen/Unannehmlichkeiten: Bei der Behandlung mit CR1447 besteht ein gewisses Risiko von Nebenwirkungen. In präklinischen en konnte man aber ein hervorragendes Sicherheits- sowie Toxizitätsprofi von CR1447 beobachten. Zusätzlich ist bekannt, dass CR1447 mit einem bereits zugelassenen Medikament Namens Formestan (4-OHA) sehr nahe verwandt ist, dessen Sicherheits- sowie Toxizitätsprofi sehr gut untersucht ist und keine schweren Nebenwirkungen beobachtet wurden. Aus diesen Gründen könnte man folgende Nebenwirkungen erwarten: Hautausschlag an der Anwendungsstelle, Nervosität, Vaginaler Ausfluss, Blutungen und/oder Juckreiz, leichtes Ziehen/Schmerzen in der Brust, Brustvergrösserung, Bauchbeschwerden. Alle diese Nebenwirkungen sind selten (<10% der Patientinnen) und von milder Ausprägung. Es gibt möglicherweise noch andere Risiken, die zum jetzigen Zeitpunkt nicht bekannt sind. Referenzen: Der Literaturnachweis befindet sich auf den Seiten des Protokolls.