Sozioepidemiologische und ökonomische Aspekte der Hepatitis B Virusinfektion in Deutschland

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1 Aus der Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie des Zentrums Innere Medizin der Medizinischen Hochschule Hannover Sozioepidemiologische und ökonomische Aspekte der Hepatitis B Virusinfektion in Deutschland Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin in der Medizinischen Hochschule Hannover vorgelegt von Sarah Katharina Heidelberger aus Achim Hannover, 2010

2 2 Angenommen vom Senat der Medizinischen Hochschule Hannover am: Gedruckt mit Genehmigung der Medizinischen Hochschule Hannover Präsident: Betreuer der Arbeit: Referent/Referentin: Korreferent: Prof. Dr. med. Dieter Bitter-Suermann Prof. Dr. med. Heiner Wedemeyer Prof. Dr. Matthias Stoll Prof. Dr. Matthias Schönermark Tag der mündlichen Prüfung: Promotionsausschussmitglieder: Prof. Dr. Tobias Welte PD Dr. Kinan Rifai PD Dr. Frank Gossé

3 Inhaltsverzeichnis 3 Inhaltsverzeichnis INHALTSVERZEICHNIS... 3 VERZEICHNIS DER VERWENDETEN ABKÜRZUNGEN EINLEITUNG Allgemeines zum Hepatitis B Virus Epidemiologie der HBV-Infektion Übertragungswege des Hepatitis B Virus Klinik und Verlauf der Hepatitis B Leitliniengerechte Diagnostik und Therapie der HBV-Infektion Prävention der HBV-Infektion Direkte Kosten der chronischen HBV-Infektion Datenlage für Deutschland und andere Nationen Wissen von Patienten und Angehörigen über die Erkrankung Hepatitis B Ziel der Untersuchung MATERIALIEN UND METHODEN Methoden der Wissenserhebung von Patienten und Angehörigen Entwicklung des Angehörigenfragebogens Entwicklung des Patientenfragebogens Versendung der Fragebögen Statistik und Auswertung : Anmerkungen zur Auswertung des Angehörigenfragebogens Anmerkungen zur Auswertung des Patientenfragebogens Methoden der Kostenerhebung einer HBV- Infektion in Deutschland Definition der Krankheitsstadien Methode der Patientenrekrutierung Methoden der Datenerhebung der erbrachten Leistungen Berechnung der Kosten einer HBV-Infektion in Deutschland Genehmigung des Ethikantrags ERGEBNISSE Kenntnisse über Hepatitis und deren Bedeutung bei Angehörigen HBV-infizierter Patienten Charakteristika der Angehörigen von Hepatitis B Patienten Angaben zum Hepatitis B Status Angaben zum Impfstatus Angaben zum Wissensstand bezüglich Hepatitis B Ängste gegenüber einer Hepatitis B Erkrankung Ergebnisse der Patientenbefragung Epidemiologische Daten der Patientenkohorte... 36

4 Verzeichnis der verwendeten Abkürzungen Infektionsstatus des Patienten und seiner Familie Verlauf der Diagnosestellung der HBV-Infektion Häufigkeit verschiedener Untersuchungen Stationäre Aufenthalte der Patienten Klinische Zeichen der Leberzirrhose Medikamentöse Therapie der Hepatitis B Patienten Auswirkung der Hepatitis-Erkrankung auf das Berufsleben und die Leistungsfähigkeit der Hepatitis B Patienten Erkrankungsdauer der Patienten unter Berücksichtigung verschiedener Patientencharakteristika Das Wissen um die eigene Viruslast unter Berücksichtigung verschiedener Patientencharakteristika Unterschiede beim Versorgungsstatus der Patienten Vergleich der Patientencharakteristika mit Impfverhalten und Wissen über Hepatitis B der Angehörigen Direkte Kosten der chronischen HBV-Infektion in Deutschland Epidemiologische Daten der Patientenkohorte Direkte Kosten einer Hepatitis B in verschiedenen Phasen der HBV-Infektion Vergleich direkter Krankheitskosten verschiedener Phasen der HBV-Infektion Repräsentativität des Patientenfragebogens Schätzung der direkten Kosten der HBV-Infektion für die Bundesrepublik Deutschland DISKUSSION Daten der Angehörigenbefragung Daten der Patientenbefragung Daten zu den direkten Kosten einer Hepatitis B Daten zu den direkten Kosten der Hepatitis B in Deutschland Kosten der Hepatitis B in anderen westlichen Ländern Kosten der Hepatitis B in Deutschland ZUSAMMENFASSUNG LITERATURVERZEICHNIS ANHANG Anhang 1: Angehörigenfragebogen Anhang 2: Patientenfragebogen Anhang 3: Anschreiben an den Patienten Anhang 4: Grundlage der Kostenberechnung DANKSAGUNG LEBENSLAUF EIDESSTATTLICHE VERSICHERUNG

5 Verzeichnis der verwendeten Abkürzungen 5 Verzeichnis der verwendeten Abkürzungen Abb AFP AG AK ALT anti-hbc anti-hbc-igm anti-hbe anti-hbs anti-hcv anti-hdv AOK AST BCP BKK Bng ca. CHB CT D DNA DRG EBM EK etc. ggf. HAV HBcAg HBeAg HBsAg HBV HBV-dZ HBV-Z HCC HCV HDV HEV HIV HVIT IKK MHH MRT NVT OE PC Abbildung Alpha-Fetoprotein Antigen Antikörper Alanin-Aminotransferase Antikörper gegen HbcAg Antikörper gegen HbcAg Immunglobulin M Antikörper gegen HBeAg Antikörper gegen HBsAg Antikörper gegen das Hepatitis C Virus Antikörper gegen das Hepatitis D Virus Allgemeine Ortskrankenkasse Aspartat-Aminotransferase Basal-core-Promoter-Region Betriebskrankenkasse Bund niedergelassener Gastroenterologen circa chronische Hepatitis B Computertomografie Deutschland Desoxyribonukleinsäure Diagnosis Related Groups Einheitlicher Bewertungsmaßstab Ersatzkrankenkasse et cetera gegebenenfalls Hepatitis A Virus Hepatitis B core Antigen Hepatitis B early Antigen Hepatitis B surface Antigen Hepatitis B Virus Hepatitis B Virus bedingte dekompensierte Zirrhose Hepatitis B Virus bedingte Zirrhose Hepatozelluläres Karzinom Hepatitis C Virus Hepatitis D Virus Hepatitis E Virus human immunodeficiency virus hochvirämischer, immuntoleranter Patient Innungskrankenkasse Medizinische Hochschule Hannover Magnetresonanztomografie niedrigvirämischer, HBeAg-negativer, HBsAg-positiver Träger Osteuropa Precore-Region

6 Verzeichnis der verwendeten Abkürzungen 6 PKV RNA s.o. SSW T Tab. vs. WHO z.b. Private Krankenversicherung Ribonukleinsäure siehe oben Schwangerschaftswoche Türkei Tabelle versus World Health Organisation zum Beispiel

7 1. Einleitung 7 1. Einleitung Die Virushepatitiden gehören zu den häufigsten akuten und chronischen Viruserkrankungen. Weltweit sind etwa 500 Millionen Menschen chronisch mit einem Hepatitisvirus infiziert (Shepard et al., 2005, Kew, 2010). Es werden die Hepatitisviren A, B, C, D und E unterschieden. Infektionen mit dem Hepatitis A Virus (HAV) und dem Hepatitis E Virus (HEV) verlaufen immer akut und heilen aus (Aggarwal and Naik, 2009, Jeong and Lee, 2010), das Hepatitis B Virus (HBV), das Hepatitis C Virus (HCV) und das Hepatitis D Virus (HDV) hingegen können neben dem akuten auch einen chronischen Verlauf nehmen (Lok and McMahon, 2009, Lavanchy, 2009, Wedemeyer and Manns, 2010). 1.1 Allgemeines zum Hepatitis B Virus Baruch Samuel Blumberg (geboren 28.Juli 1925 in New York) entdeckte 1963 das Australia-Antigen [Hepatitis B surface Antigen (HBsAg)] während seiner Forschung zu Polymorphismen im Blut verschiedener ethnischer Völker (Blumberg, 1977). Wenig später (1966) wurde es als Teil des Hepatitis B Virus identifiziert (Shampo and Kyle, 2003). Auch der erste diagnostische Test und der erste Impfstoff (1969) wurden von Blumberg entwickelt (Blumberg, 1977, Blumberg, 2002b) erhielt er zusammen mit Daniel Carleton Gajdusek For their discoveries concerning new mechanisms for the origin and dissemination of infectious diseases" den Nobelpreis für Medizin ( 2010). Das Hepatitis B Virus gehört zur Gruppe der Hepatitis-Desoxyribonukleinsäureviren (DNA-Viren), den so genannten Hepadnaviridae. Es ist das kleinste bekannte humanpathogene DNA-Virus. Das Genom setzt sich aus einer zirkulären, teilweise doppelsträngig verlaufenden DNA zusammen, die über ein Ribonukleinsäure- (RNA) Intermediat mit Hilfe der Reversen Transkriptase synthetisiert wird. Die Virushülle besteht aus dem lipidhaltigen Hepatitis-B-Oberflächenantigen [Hepatitis B surface antigen (HBsAg)], das das Viruskapsid umschließt, welches durch das HBV-Core Antigen (HBcAg) aufgebaut wird (Baumert et al., 2007, Liang, 2009). Bisher sind acht Genotypen (A-H) bekannt, deren Verbreitung je nach Region weltweit verschieden ist. Genotyp A und D sind vor allem in Europa verbreitet, B und C in Asien und E bis H in Afrika und Südamerika (Norder et al., 2004). 1.2 Epidemiologie der HBV-Infektion Nach Schätzungen der World Health Organisation (WHO) sind weltweit ca. 5 % der Menschen chronisch mit HBV infiziert, also etwa Millionen Menschen (World Health Organisiation, 2010). Es wird davon ausgegangen, dass bei einem Drittel der Weltbevölkerung dies entspricht ca. 2 Milliarden Menschen serologisch eine durchgemachte oder noch bestehende HBV-Infektion nachweisbar ist. Jährlich sterben ca. eine Million Menschen an den Folgeerkrankungen der chronischen Hepatitis B, der Leberzirrhose und dem hepatozellulären Karzinom (HCC). Allein Todesfälle im Jahr werden durch hepatozelluläre Karzinome verursacht (Lai et al., 2003, Lavanchy, 2005, Lok and McMahon, 2007). Damit verursacht die Hepatitis B die meisten der weltweit vorkommenden Leberzellkarzinome (Thun et al., 2010). Die Prävalenz der Erkrankung steht in engem Zusammenhang mit dem Alter, in dem die Erkrankung erworben wird. In Ländern, in denen die Übertragung vor allem im Säuglings-

8 1. Einleitung 8 und Kindesalter stattfindet, weisen % der Bevölkerung serologisch Marker eines Kontaktes mit HBV auf (Lok and McMahon, 2007). Die Prävalenz von chronischen HbsAg-Trägern beträgt in diesen Ländern 8 % und höher. In Ländern mit mittlerer Prävalenz (2-7 %) wird das Virus im Säuglings-, Kindes- und Erwachsenenalter übertragen (Lai et al., 2003, Alter, 2003). Hier weisen % der Bevölkerung serologische Marker eines Kontaktes auf. In Ländern mit niedriger Prävalenz einer chronischen Hepatitis B (<1 %), zu denen auch Deutschland gehört, weisen ca. 5-7 % der Bevölkerung serologische Marker eines Kontaktes auf (Robert Koch-Institut, 2008). In diesen Ländern wird das Virus vorwiegend im Jugend- und Erwachsenenalter übertragen. Übertragungswege sind dabei vor allem der ungeschützte sexuelle Kontakt, intravenöser Drogenkonsum sowie Infektionen bei Arbeitnehmern im Gesundheitssystem. Europa weist deutliche Unterschiede in der Prävalenz der HBV-Infektion auf. In Nordwesteuropa sind weniger als 0,3 % der Menschen chronisch HBV-infiziert, in Ost- und Südeuropa sind es dagegen bis zu 12 % (Custer et al., 2004). Nicht nur in Deutschland (Marschall et al., 2005) wird Migration aus Ländern mit hoher bzw. mittlerer Prävalenz als Ursache für einen Anstieg der Prävalenz im Zuzugsland verantwortlich gemacht (Gjorup et al., 2003, Hahne et al., 2004, Heathcote, 2008). Es wird angenommen, dass mindestens zwei Fünftel der in Deutschland lebenden chronisch HBV-infizierten Menschen Immigranten aus Gebieten mit hoher (Yuen et al., 2009) oder mittlerer Prävalenz [Türkei (Nas et al., 1999), Italien (Masia et al., 2003), ehemalige UdSSR (Shakhgil'dian et al., 1994)] sind. Nur 20 % einer Kohorte von Patienten, die von Juli 2006 bis Juli 2007 am Universitätsklinikum Hamburg zu ihrer Hepatitiserkrankung befragt wurden, hatten keinen Migrationshintergrund (Lutgehetmann et al., 2010). In einer Studie, die im Rahmen des Kompetenznetz-Hepatitis mit Hilfe von standardisierten Fragebögen durchgeführt wurde, war dagegen der Anteil der Deutschen (69 %) hoch (Niederau et al., 2007). Tabelle 1.1: Epidemiologische Daten aus Deutschland Autor Anzahl der Herkunftsland (Marschall et al., 2005) (Niederau et al., 2007) (Niederau, 2007) (Hüppe, 2008 ) (Wormann et al., 2010) (Lutgehetmann et al., 2010) Dissertation Heidelberger Patienten Türkei Osteuropa Deutschland Hochrechnung % Art der Datenerhebung Schätzung anhand Bevölkerungsdaten Anteil Patienten unter Therapie % 10 %** 69 % Pat.-Fragebogen 58 % % 5 %** 32 % Screeningdokumentation - 38 % % 13 %** 36 % Online-Register 58 %* % 7 %** 38 % Aktenstudium +Pat.-Befragung 69 % % 13 %** 20 % Patientenbefragung 43 % % 17 %** 46 % Pat.-Fragebogen 58 % *(Hüppe et al., 2007),** zum Teil abweichende Definitionen 1.3 Übertragungswege des Hepatitis B Virus Das Hepatitis B Virus wird durch Transfusion von Blut oder Blutbestandteilen (Alter et al., 1975, Seeff et al., 1975), kontaminierte medizinische Instrumente (Hutin et al., 1999), intravenösen Drogenkonsum (Lettau et al., 1987) und Nadelstichverletzungen oder andere

9 1. Einleitung 9 Verletzungen bei medizinischem Personal in Zusammenhang mit kontaminierten Instrumenten (Alter et al., 1976) übertragen. Auch die Übertragung durch Tätowierungen, Piercings, sowie Akupunktur ist möglich (Limentani et al., 1979, Kent et al., 1988). Über den Kontakt mit infiziertem Blut und Körperflüssigkeiten wird das Virus außerdem perinatal (Stevens et al., 1979) und sexuell (Alter and Margolis, 1990) übertragen. Das Virus verfügt zudem über eine vergleichsweise hohe Stabilität gegenüber Umwelteinflüssen und bleibt auf Oberflächen über sieben Tage infektiös (Bond et al., 1981). Es besteht ein unterschiedlich hohes Risiko der Neugeborenen und Kleinkinder, sich bei der Mutter mit dem Hepatitis B Virus zu infizieren. Das Risiko für Neugeborene ist am größten, wenn die Mutter HBeAg-positiv ist, und beträgt % im Alter von 6 Monaten. Chronisch infiziert werden dabei 90 % der Kinder (Stevens et al., 1979). Niedriger ist das Risiko, wenn die Mutter HBeAg-negativ ist: % der Neugeborenen werden infiziert, in % der Fälle nimmt die Infektion einen chronischen Verlauf (Stevens et al., 1979). Kinder zwischen 2-5 Jahren haben nur noch ein Risiko von 30 %, durch eine unzureichende Immunabwehr die Infektion nicht auszuheilen. Für Erwachsene beträgt das Risiko weniger als 5 %, bei Immunsupprimierten ist es allerdings merklich höher (Fattovich, 2003, Lok and McMahon, 2007). Generell ist das Risiko einer Übertragung am größten, wenn der Überträger HBeAg-positiv ist (Buster et al., 2003) und hängt vom Ausmaß der Virämie ab. Bei einer Viruslast von weniger als 10 4 Kopien/ml ist das Risiko einer Ansteckung gering (Ballard and Boxall, 1999). 1.4 Klinik und Verlauf der Hepatitis B Eine akute HBV-Infektion verläuft in den meisten Fällen asymptomatisch (Lok and McMahon, 2007). Vor allem bei Säuglingen und Kindern wird die Infektion nicht bemerkt. Im Erwachsenenalter führt die akute Infektion mit HBV bei % der Infizierten nach einer Inkubationszeit von Tagen zu Allgemeinsymptomen wie Abgeschlagenheit und Appetitlosigkeit; 1-2 Wochen später entwickelt ein Teil der Infizierten einen Ikterus, der mit Übelkeit, Erbrechen, Oberbauchbeschwerden und Arthralgien einhergehen kann. Ein Großteil der Infektionen verläuft jedoch asymptomatisch. Die Ausheilung ist serologisch durch das Ausbilden von Antikörpern gegen das HBs-Antigen gekennzeichnet, welches daraufhin nicht mehr nachweisbar ist. Die Diagnostik einer akuten HBV-Infektion basiert auf dem Vorliegen von klinischen Symptomen, erhöhten Serumtransaminasen [Alanin- Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST)] und dem Nachweis von serologischen Markern wie Antikörper gegen HbcAg-Immunglobulin-M (Anti-HBc-IgM), HBsAg und HBV-DNA. Unkomplizierte akute HBV-Infektionen erfordern normalerweise keine Therapie (Hadem et al., 2004). Nur ca. 1 % der akuten Erkrankungen führen zu einem fulminanten Leberversagen, das Risiko daran zu versterben liegt jedoch ohne antivirale Therapie bei 80 % (Wright and Lau, 1993, Ganem and Prince, 2004). Eine chronische Infektion ist hingegen durch die Persistenz des HBs-Ag über einen Zeitraum von mehr als 6 Monaten definiert (Fattovich, 2003). Es handelt sich bei der chronischen Infektion mit HBV um einen dynamischen Prozess, der sich durch Phasen hoher und Phasen niedriger Replikation auszeichnet und in unterschiedlichen Formen bei jeder Infektion zu finden ist (Fattovich, 2003). Die immuntolerante Phase ist durch das Vorhandensein von HBsAg, HBeAg und einer hohen HBV-DNA-Konzentration im Serum charakterisiert [hochvirämischer, immuntoleranter Patient (HVIT)]. Bei der Infektion von Erwachsenen ist sie eventuell die Inkubationsperiode

10 1. Einleitung 10 und dauert 2-4 Wochen. Im Gegensatz dazu verbleibt das kindliche Immunsystem teilweise über Jahre in dieser Phase. Zu dieser Zeit haben Patienten keine Symptome, normale oder nur leicht erhöhte Serumtransaminasen und eine nur geringe histologische Aktivität in der Leber (Liaw, 2009). Während dieser Zeit erhöht sich das Risiko eines hepatozellulären Karzinoms aufgrund der hohen Viruslast trotz minimaler Inflammation der Leber (Lok and McMahon, 2009). Aufgrund von bisher unbekannten Mechanismen tritt die Infektion nach Jahren bis Jahrzehnten in die zweite, immunaktive Phase ein [chronische Hepatitis B (CHB)]. Sie ist gekennzeichnet durch erhöhte HBV-DNA-Konzentration (>2000 IE/ml), Anstieg der Serumtransaminasen und Inflammation der Leber mit oder ohne Fibroseprogression. Im Verlauf kann sie zur Entwicklung einer Leberzirrhose führen (Liaw, 2009). Im Anschluss an diese Phase kann es spontan oder durch antivirale Therapie zu einer Serokonversion von HBeAg zu anti-hbe kommen. Mit der Serokonversion schließt sich zumeist die inaktive Phase [(niedrigvirämischer, HBsAg-positiver Träger (NVT)] an, die durch niedrige oder keine Virus-Replikation gekennzeichnet ist (Lok et al., 1987). Sie geht mit einer Normalisierung der Serumtransaminasen einher. Viele Patienten verbleiben ein Leben lang in dieser Phase, bei einer Reaktivierung z.b. durch Immunsuppression kommt es allerdings zum Wiederanstieg der HBV-DNA, zur Erhöhung der Leberenzyme und ggf. auch Rekonversion des HBeAg (Lok and McMahon, 2009). Die anti-hbe-positive chronische Hepatitis kann auf zwei Wegen entstehen. Selten (10-20 %) verbleibt die Infektion nach HBeAg-Serokonversion in einer immunaktiven Phase (Lok et al., 1987,Hsu et al., 2002). Möglich ist auch die Reaktivierung aus der niedrigvirämischen, HBsAg-positiven Phase (Davis et al., 1984, Hadziyannis and Vassilopoulos, 2001). Normalerweise haben die Patienten allerdings eine niedrigere Viruslast als Personen in der immunaktiven HBeAg-positiven Phase (Lok and McMahon, 2009). Bei 0,5 %-0,8 % der Patienten im Jahr kommt es zur Serokonversion von HBsAg zu anti-hbs, sodass die HBV-Infektion serologisch als ausgeheilt gilt (Villeneuve et al., 1994, McMahon et al., 2001, Chu and Liaw, 2007). Die Langzeitdaten von Patienten mit HBsAg-Clearance sind generell besser als bei Patienten mit verbleibender HBsAg-Positivität, da sich über die Zeit Leberinflammation und Fibrose verbessern. Trotzdem haben diese Patienten weiterhin ein Risiko an einem HCC zu erkranken. Bei den meisten Patienten bleibt zudem weiterhin HBV-DNA in der Leber nachweisbar und stellt ein Langzeitreservoir für Reaktivierungen dar (Ahn et al., 2005).

11 1. Einleitung 11 Perinatale Infektion Hochvirämische Immuntolerante Phase (HVIT) 90%-100% chronische Hepatitis B (CHB) HBeAg-positiv Horizontale Infektion 90% 20%-40% Anti-HBe Serokonversion 80%-90% 10%-20% Niedrigvirämischer Träger (NVT) 0,5%-0,8%/Jahr 20%-40% Chronische Hepatitis B HBeAg-negativ Anti-HBs Serokonversion Abbildung 1.1: Verlauf der chronischen HBV-Infektion (nach Lok and McMahon, 2009) Das Risiko für unbehandelte, niedrigvirämische Träger eine Zirrhose zu entwickeln liegt bei weniger als 0,1 % in 100 Patientenjahren. Bei einer unbehandelten HBeAg-positiven, chronischen Hepatitis B besteht ein Risiko von 8-17 % im Laufe von fünf Jahren eine Zirrhose (HBV-Z) zu entwickeln, bei einer HBeAg-negativen Hepatitis liegt es sogar bei %. In frühen Stadien der Zirrhose entwickeln innerhalb von fünf Jahren ungefähr 15 % der Patienten eine hepatische Dekompensation oder Varizenblutungen (HBV-dZ) (Fattovich et al., 2008). Die Inzidenz des hepatozellulären Karzinoms liegt für niedrigvirämische Träger bei 0,1 % pro Jahr, bei Vorliegen einer chronischen Hepatitis B beträgt es 1 %, bei chronischer Hepatitis B und Zirrhose liegt das Risiko bei 10 % in fünf Jahren für europäische Kohorten (Fattovich et al., 2008). Die Risiken, an einer Leberzirrhose oder einem hepatozellulären Karzinom zu erkranken, sind bei einer chronischen HBV-Infektion bei bestimmten Risikofaktoren stark erhöht, dabei ist die Viruslast (>10 4 Kopien/ml) ein entscheidender, unabhängiger Risikofaktor für die Progression der Erkrankung (Chen et al., 2006a, Chen et al., 2006b). Auch höheres Alter, HBeAg-Positivität und persistierende Serumtransaminasenerhöhungen sind unabhängige Risikofaktoren für die Ausbildung einer Leberzirrhose, der Dekompensation und des hepatozellulären Karzinoms (Park et al., 2007). Daneben beeinflussen Mutationen in der Basal-core-Promoter-Region (BCP) und der Precore-Region (PC) das Risiko eines Progresses. In der REVEAL-Studie konnte gezeigt werden, dass das höchste Risiko unabhängig von der HBV-DNA (<10 4 Kopien/ml) für Genotyp C, der Existenz von BCP-Mutationen und erstaunlicherweise der Abwesenheit von PC-Mutationen besteht (Yang et al., 2008). Weitere konstante und variable Faktoren, die das Risiko der Progression der

12 1. Einleitung 12 Erkrankung erhöhen sind männliches Geschlecht, Immunstatus, Familienanamnese (Zirrhose und HCC), Body-Mass-Index, habitueller Alkoholkonsum, Zigarettenkonsum, Aflatoxinexposition und Koinfektionen mit HCV, HDC und HIV (Liaw, 2009). 1.5 Leitliniengerechte Diagnostik und Therapie der HBV-Infektion Unter dem Gesichtspunkt der evidenzbasierten Medizin werden für immer mehr Krankheitsbilder in Deutschland Leitlinien entwickelt. Auch für die chronische HBV-Infektion gibt es seit 2004 S3-Leitlinien (Manns et al., 2004), die zuletzt 2007 aktualisiert worden sind (Cornberg et al., 2007). Im Folgenden wird die leitliniengerechte Diagnostik und Therapie der chronischen HBV-Infektion in Deutschland vorgestellt. Wird bei einem Patienten die Erstdiagnose einer chronischen HBV-Infektion gestellt, so umfasst die Erstdiagnostik neben virologisch-serologischen Parametern [HBsAg, anti-hbc; HBeAg / anti-hbe und die HBV-DNA (quantitativ), anti-hdv)] und klinisch-chemischen Labortests, die Anamnese (inkl. Risikofaktoren, Familien-, Partneranamnese), eine körperliche Untersuchung, den Nachweis von eventuellen Koinfektionen (HDV, HIV, HCV), die Hepatitis A-Virus-Serologie (ggf. HAV-Impfung), eine Oberbauchsonografie und ggf. bei erhöhtem HCC-Risiko auch die Bestimmung des Alpha-Fetoproteins (AFP) (Cornberg et al., 2007). Eine Leberbiopsie ist in den Fällen indiziert, in denen das Ergebnis von therapieentscheidender Bedeutung ist. Dazu gehören die Diagnose einer Hepatitis und deren Chronizität (Absicherung bzw. Bestätigung), die Bestimmung der entzündlichen Aktivität (Grading), die Bestimmung des Fibroseausmaßes (Staging) und Aussagen zur Ätiologie (insbes. Komorbidität). Bei Patienten mit chronischer Hepatitis B sollte bei fehlender Therapieindikation zunächst alle drei Monate und später in größeren Abständen (bis zu 12 Monaten) eine Kontrolle der klinischen Aktivität erfolgen. Blutuntersuchungen sollten hierbei die klinische Chemie (Leberentzündungs- und Lebersynthese-Parameter, Blutbild, Prothrombinzeit), HBeAg (sofern initial positiv) beziehungsweise HBsAg (bei negativem HBeAg), sowie die HBV-DNA (quantitativ) umfassen. Gegebenenfalls muss bei erhöhtem HCC-Risiko auch eine Oberbauchsonografie und die Bestimmung des Alpha-Fetoproteins in Erwägung gezogen werden. Sofern es sich beim Patienten um einen niedrigvirämischen Träger (NVT) handelt, können die Blutuntersuchungen im zweiten Jahr im Abstand von sechs Monaten und später einmal im Jahr erfolgen. Bei hochvirämischen, immuntoleranten Patienten (HVIT) sind Blutkontrollen häufiger vorgesehen, um einen Anstieg der Serumtransaminasen nicht zu übersehen und ggf. zeitnah eine Therapie einleiten zu können. Bei bekannter Leberzirrhose sind Blutkontrollen im Abstand von 6 Monaten indiziert (Wedemeyer et al., 2007a). Auch bei einer Viruslast von >2.000 IE/ml ( Kopien/ml) umfasst die leitliniengerechte Diagnostik (Cornberg et al., 2007) zur Früherkennung eines HCC Sonographien im Abstand von 6-12 Monaten. Wird die Indikation zur Therapie gestellt, so sollten vor Therapiebeginn eine Bestimmung der HBV-DNA (quantitativ), eine HBV-Genotypisierung (bei therapeutischer Relevanz) und klinisch-chemische Labortests (s.o.) erfolgen. Während der Therapie ist alle drei Monate die Bestimmung des HBeAg (bei Verlust anti-hbe) vorgesehen. Die HBV-DNA (quantitativ) sollte nach 4-6 Wochen und nach 12 Wochen bestimmt werden, dann ist alle 3-6 Monate eine

13 1. Einleitung 13 HBV-DNA Bestimmung ausreichend. Blutkontrollen der klinisch-chemischen Laborwerte sollten alle 3 Monate vorgenommen werden. Kommt es unter Therapie mit Nukleos(t)id- Analoga zum Wiederanstieg der HBV-DNA oder fehlt das initiale Ansprechen, so ist eine Bestimmung von Resistenzmutationen im HBV-Polymerasegen hilfreich. Beim Verlust des HBeAg und / oder anhaltendem Abfall der HBV-DNA (<10 3 Kopien/ml bzw. < 200 IE/ml) sollten HBsAg / anti-hbs bestimmt werden (Cornberg et al., 2007). Heutzutage wird eine akute HBV-Infektion aufgrund der hohen Spontanheilungsrate normalerweise nicht medikamentös therapiert. Fallberichte haben aber gezeigt, dass Patienten mit akuter, fulminanter Hepatitis B von einer frühzeitigen Therapie mit Lamivudin profitieren, da sie seltener eine Lebertransplantation benötigten (20 % vs %) (Kondili et al., 2004, Schmilovitz-Weiss et al., 2004, Tillmann et al., 2006). Ziel der Therapie einer chronischen HBV-Infektion ist vor allem die Hemmung der Progression der Lebererkrankung hin zu Leberzirrhose und HCC. Als serologische Surrogatmarker dienen hierbei die Senkung der Viruslast, die Normalisierung der Serumtransaminasen sowie die Serokonversion von HBeAg zu anti-hbe (Lok and McMahon, 2007). Seit vielen Jahren kann eine HBV-Infektion mit Interferon-alfa therapiert werden. Interferone zeichnen sich durch antivirale, antiproliferative und immunmodulatorische Effekte aus und können so die Replikation des Virus wirksam unterdrücken, eine Remission erreichen und eine Serokonversion begünstigen (Wright and Lau, 1993). Da sie aber auch zu schweren Nebenwirkungen (Fieber, Myalgien, Thrombozytopenien, und Depression) führen können und in vielen Situationen kontraindiziert sind, werden sie nur begrenzt eingesetzt. Seit einigen Jahren stehen außerdem Nukleosid- (Lamivudin, Entecavir, Telbivudin) und Nukleotidanaloga (Adefovir, Tenofovir) zur Verfügung, die die Virusreplikation sowie die histologische und klinische Progression bei chronisch infizierten HBV-Patienten hemmen (Lok and McMahon, 2007). Eine Therapieindikation ist bei einer Virämie von IE/ml ( Kopien) und wiederholt erhöhten Transaminasen gegeben. Patienten mit fortschreitender Fibrosierung oder Zirrhose der Leber sollten beim Nachweis einer Virämie einer Therapie zugeführt werden. Seltener wird die Indikation zur Therapie aufgrund einer Immunsuppression oder aus berufsbedingten Gründen gestellt (siehe auch Abb.1.2).

14 1. Einleitung 14 HBsAg-positive chronische Hepatitis B nein deutliche Leberfibrose/ Leberzirrhose ja HBV-DNA >2.000 IE/ml Nachweisbare HBV-DNA nein ja ja nein Kontrolle HBV-DNA und Transaminasen alle 3-6 Monate ALT >2fach erhöht oder Histologie >A1/F1 nein nein ja ja Therapieindikation Kontrolle HBV-DNA und Transaminasen alle 3-6 Monate Risikofaktor für HCC Andere Indikationen Abbildung 1.2: Leitlinienbasierte Indikationen zur Therapie (nach Cornberg et al., 2007) Generell sollte vor Therapiebeginn evaluiert werden, ob eine Interferontherapie möglich ist. Da bei vorbestehender Leberzirrhose eine Resistenz unbedingt vermieden werden muss, sollte hier auf Substanzen mit hoher Resistenzbarriere zurückgegriffen oder eine Kombinationstherapie aus Nukleosid- und Nukleotid-Analogon eingesetzt werden (Cornberg et al., 2007). Das Risiko einer Reaktivierung niedrigvirämischer, HBsAg-positiver Träger und nach klinischer Heilung der HBV-Infektion ist bei Patienten unter Immunsuppression (Chemotherapie / Transplantation) deutlich erhöht (Lau et al., 2002), sodass zur Prophylaxe eine Therapie mit Lamivudin indiziert ist (Cornberg et al., 2007). Virologisch ist das Therapieansprechen durch einen dauerhaften Abfall der HBV-DNA (<2.000 IE/ml), eine dauerhafte HBe-Serokonversion und im Idealfall einen Verlust des HBsAg gekennzeichnet. Biochemisch äußert sich das Therapieansprechen durch eine dauerhafte ALT-Normalisierung und histologisch durch die Abnahme des Fibrosestadiums in der Histologie bzw. fehlende Progression. Potenzielle Langzeiteffekte sind dabei die Verhinderung von Zirrhose, hepatozellulärem Karzinom (HCC), Transplantation und Tod. Sekundäres Ziel der Therapie kann eine Senkung der Infektiosität des Patienten sein. Eine auf Interferon basierte Therapie kann zur primären Behandlung einer chronischen Hepatitis B bei HBeAg-positiven und HBeAg-negativen Patienten mit kompensierter Lebererkrankung (maximal Child-Pugh A Leberzirrhose) eingesetzt werden. Dabei ist eine Therapie mit pegyliertem Interferon aufgrund einer patientenfreundlichen Applikation (einmal / Woche) zu bevorzugen. Faktoren, die ein gutes Ansprechen auf die Interferontherapie begünstigen und daher in den deutschen S3-Leitlinien empfohlen werden, sind HBV-Genotyp A, niedrige Viruslast (<10 8 Kopien/ml), mindestens 2-fach erhöhte Transaminasen (ideal mindestens 5-fach erhöhte Transaminasen) und nicht vorbehandelte Patienten (Wedemeyer et al., 2007a).

15 1. Einleitung 15 PEG-Interferon-alfa-Therapie möglich? nein ja 6-12 Monate PEG- Interferon Leberzirrhose? nein nein Jedes zugelassene Nukleos(t)idanalogon Auswahl nach Viruslast/Komorbidität ja Nukleos(t)idanalogon mit hoher Resistenzbarriere oder Kombinationstherapie Therapieansprechen ja Monitoring alle 3-6 Monate Biochemisches und virologisches Ansprechen nach 6 Monaten ja HBV-DNA <10 3 copies/ml oder kein Plateau nein HBV-DNA <10 3 copies/ml?oder Plateau Anpassung je nach Substanz und Biochemie Therapie fortsetzen Monitoring alle 3-6 Monate Bei HBV-DNA Anstieg >1 log-stufe oder Virämie >10 3 copies/ml nach 12 Monaten Abbildung 1.3: Algorithmus der Therapie der chronischen HBV-Infektion (nach Cornberg et al., 2007) Die Leitlinien aus dem Jahr 2007 empfehlen bei einer Ausgangsviruslast von <10 6 Kopien/ml und Ausschluss einer Leberzirrhose jedes der zu diesem Zeitpunkt zugelassene Medikament (Lamivudin, Adefovir, Entecavir und Telbivudin) zur Therapie. Da bei einer Ausgangsviruslast von >10 6 Kopien/ml die Wahrscheinlichkeit des Auftretens einer Lamivudinresistenz hoch ist (Yuen et al., 2001), wurde in diesem Fall die Gabe eines stärker antiviral wirksamen Medikamentes empfohlen, bei einer sehr hohen Viruslast (>10 9 Kopien/ml) ein Medikament mit hoher Resistenzbarriere oder eine primäre Kombinationstherapie (Cornberg et al., 2007). Aufgrund der höheren Viruslast sind bei HBeAg-positiven Patienten häufiger Resistenzen nachweisbar als bei HBeAg-negativen Patienten, daher empfehlen die Leitlinien auch hier die Therapie mit einem stark antiviral wirksamen Medikament mit hoher Resistenzbarriere (Cornberg et al., 2007). Die Therapie betreffend wird sich aller Wahrscheinlichkeit nach in den neuen Leitlinien eine klare Empfehlung für eine Therapie mit Entecavir oder Tenofovir ergeben, während die Kombinationstherapie an Bedeutung verlieren wird. Lamivudin, Telbivudin und Entecavir gehören alle zur Gruppe der Nukleosidanaloga, Adefovir und Tenofovir zur Gruppe der Nukleotidanaloga. Innerhalb jeder Gruppe sind Kreuzresistenzen möglich (Dienstag, 2008). Lamivudin hat betreffend Resistenzentwicklungen die geringste Resistenzbarriere gefolgt von Telbivudin. Die potentesten antiviralen Medikamente sind Tenofovir und Entecavir, sie haben die höchste Resistenzbarriere. Aufgrund der häufig mit Lamivudin vorbehandelten Patienten bestehen jedoch Einschränkungen beim Einsatz von Entecavir (Kreuzresistenzen), daher ist Tenofovir für mit Nukleosidanaloga vorbehandelte Patienten aber auch für HBeAg-negative Patienten besonders gut geeignet (Woo et al., 2010). Im Gegensatz zu Interferonen haben die Nukleos(t)idanaloga fast keine schweren unerwünschten Nebenwirkungen. Unter Lamivudintherapie kommt es zu relativ vielen Resistenzen (bis zu 20 % im Jahr) (Ghany and Doo, 2009), für Adefovir wurde ein nach Absetzten der Therapie rückläufiger Anstieg der Nierenwerte beschrieben (Ha et al., 2009). Für Telbivudin wurden Kreatinkinase-Erhöhungen

16 1. Einleitung 16 beschreiben (Matthews, 2007). Entecavir steht unter dem Verdacht bei schwer kranken Patienten eine Laktatazidose auslösen zu können (Lange et al., 2009) und Tenofovir wird verdächtigt tubuläre Nierenschäden zu verursachen (Jao and Wyatt, 2010). Seit der Zulassung für Tenofovir im Jahr 2008 werden zur Therapie der chronischen Hepatitis B mit Nucleos(t)idanaloga bevorzugt Entecavir und Tenofovir eingesetzt. Einzig Lamivudin ist zur Verhinderung von Reaktivierungen noch indiziert (s.o.). Kommt es unter Therapie zur Ausbildung einer Resistenz, so empfehlen die Leitlinien einen Wechsel des antiviralen Medikaments hin zu einer anderen Klasse (Cornberg et al., 2007). Im Gegensatz zu der Therapie mit Interferonen, die nach spätestens einem Jahr beendet wird, gibt es für die Therapie mit Nukleos(t)idanaloga keine feste zeitliche Befristung. Bei Patienten mit HBeAg-positiver HBV-Infektion kann 6-12 Monate nach HBeAg-Serokonversion die Therapie beendet werden, bei Patienten mit HBeAg-negativer Infektion sollte die Therapie dauerhaft durchgeführt werden, wenn es nicht zu einer HBsAg-Serokonversion mit einem anti-hbs von <100 IE/l kommt (Wedemeyer et al., 2007a). HBeAg positiv HBeAg negativ Serokonversion HBeAg-/Anti-HBe+ Keine Serokonversion Therapie beenden Therapie fortführen Therapieende bei HBsAg Serokonversion (HBsAg negativ, Anti-HBs >100 IE/ml) Abbildung 1.4: Algorithmus zum Absetzen der antiviralen Therapie (nach Cornberg et al., 2007) 1.6 Prävention der HBV-Infektion Primäres Ziel der Prävention ist die Verhinderung von HBV-Infektionen. Baruch Blumberg entwickelte 1969 die erste aktive Impfung gegen das Hepatitis B Virus, die 1982 zugelassen wurde (Blumberg, 2002a). Durch expositionsprophylaktische Maßnahmen, zum Beispiel durch Austestung von zu übertragenden Blutbestandteilen und die Verwendung von Einmalartikeln im medizinischen Bereich, konnten eine Verminderung von Neuinfektionen erreicht werden. Zur passiven Immunprophylaxe stehen Hepatitis B Immunglobuline zur Verfügung, die zur Postexpositionsprophylaxe bei Menschen ohne Immunschutz nach Kontakt mit HBV-haltigem infektiösen Material benutzt werden. Die Gabe sollte möglichst innerhalb von 12 Stunden nach Exposition erfolgen und in Kombination mit einer ersten aktiven Impfung durchgeführt werden (Lee et al., 2006).

17 1. Einleitung 17 Am effizientesten ist jedoch die aktive Vakzinierung, die beim Erwachsenen in 95 % der Fälle wirksam ist (Lai et al., 2003). Schon 1992 sprach sich die WHO zur Aufnahme der HBV- Impfung in die staatlichen Impfprogramme aus (Alter, 2003). Bis Ende 2006 haben 164 Länder die Impfung gegen HBV in ihre Impfprogramme für Säuglinge und Kleinkinder aufgenommen (World Health Organisiation, 2010). Durch zahlreiche Studien ist die Kosteneffektivität der Impfung hinreichend belegt (Beutels, 2001), auch die Säuglingssterblichkeit und die Prävalenz von hepatozellulären Karzinomen bei Kindern konnte vor allem in Hochprävalenz-Ländern gesenkt werden (Chan et al., 2004). Innerhalb von 15 Jahren nach Einführung der Hepatitis B Impfung sank in Taiwan die Prävalenz von chronischen HBV-Infektionen bei Kindern von 10 % auf 0,7 % (Chang et al., 1997). Seit 1995 empfiehlt die ständige Impfkommission des Robert Koch-Instituts (STIKO) daher die generelle Impfung aller Säuglinge und Kinder. Außerdem hat sie eine Impfempfehlung für folgende Gruppen ausgesprochen (Robert Koch-Institut, 2009a): Beschäftigte im Gesundheitswesen Reinigungspersonal und Personen, die im Rahmen ihrer Tätigkeit mit infiziertem Material in Kontakt kommen können Chronisch Nierenerkrankte, insbesondere Dialysepatienten Patienten vor großen chirurgischen Eingriffen Patienten mit anderen chronischen Lebererkrankungen und HIV Patienten, die Kontakt mit chronisch infizierten Personen haben weiteren Risikogruppen wie homosexuell aktive Männer, intravenös Drogenabhängige und Prostituierte. Daraus geht hervor, dass für jeden Familienangehörigen eines Hepatitis B Patienten eine Impfempfehlung besteht. Die Impfstoffe der ersten Generation enthielten noch HBsAg aus dem Plasma chronisch infizierter Träger. Das HBsAg der Impfstoffe der zweiten Generation wird mithilfe gentechnisch veränderter Hefezellen hergestellt (Shepard et al., 2006). Die Grundimmunisierung umfasst zwei Injektionen im Abstand von vier Wochen und eine weitere nach sechs Monaten intramuskulär in den Musculus deltoideus (Robert Koch-Institut, 2009b). Die ständige Impfkommission des Robert Koch-Instituts (STIKO) spricht sich für eine Kontrolle des Impferfolgs nach 4-8 Wochen bei Patienten mit Kontakt zu HBs-Ag positiven Personen, im Gesundheitsbereich tätigen und bei Patienten mit schweren chronischen Erkrankungen aus. Der Impftiter sollte >100 IE/l betragen, ggf. ist eine Nachimpfung mit wiederholter Titerkontrolle indiziert. Bei diesen Risikogruppen und Personen, bei denen ein neu aufgetretenes Risiko besteht, sollte sich nach 10 Jahren eine Titerkontrolle und eventuell eine Nachimpfung anschließen (Robert Koch-Institut, 2009b). Eine perinatale HBV-Infektion kann durch die simultane aktiv / passiv Immunisierung bei 95 % der Säuglinge verhindert werden (Coates et al., 2001, Lee et al., 2006). Das höchste Risiko perinataler Infektionen besteht für Neugeborene, deren Mütter HBeAg-positiv sind oder über eine sehr hohe Viruslast (10 4 Kopien/ml) verfügen (siehe auch 1.3). Der Impferfolg ist außerdem vom Alter, Geschlecht und Immunstatus des Impflings abhängig. Mit zunehmendem Alter und männlichem Geschlecht nehmen Serokonversionsraten und die

18 1. Einleitung 18 maximal erreichbare Anti-HBs-Konzentration ab, auch Rauchen vermindert das Ansprechen (Averhoff et al., 1998). Nach der Basisimmunisation gehören 2-5 % aller Impflinge zu den Nonrespondern (anti-hbe <10IE/l) beziehungsweise Lowrespondern (anti-hbe 11-99IE/l) (Hasselhorn et al., 1997). Sie sollten im Abstand von 3 Monaten weiter geimpft werden, bis es zu einem adäquaten Impfansprechen gekommen ist. Bei % der Fälle kommt es nach drei zusätzlichen Impfungen zu einem ausreichenden Impfansprechen (Clemens et al., 1997). 1.7 Direkte Kosten der chronischen HBV-Infektion Datenlage für Deutschland und andere Nationen Die Hepatitis B gehört zu den häufigsten Infektionserkrankungen weltweit. Die direkten Kosten, die durch die Behandlung der Infektion und deren Komplikationen verursacht werden, sind enorm. HCC und Lebertransplantationen als Endpunkte der Erkrankung verursachen nicht nur hohe direkte Kosten, sondern treten auch bevorzugt in jungen Jahren auf, in denen die Produktivität des Einzelnen besonders hoch ist, sodass auch die indirekten Kosten der Erkrankung erheblich sind (Kowdley, 2004). Die Kosten steigen zudem bei Progress von frühen zu späten Stadien der Erkrankung an. Eine effiziente medikamentöse Therapie sollte daher den Progress der Erkrankung verlangsamen (Yuen and Lai, 2004). Da die jeweiligen Erstattungssysteme der einzelnen Länder einen großen Einfluss auf die Kosten von Erkrankungen haben, sind die Verfahren zur Kostenermittlungen international unterschiedlich und nicht leicht zu vergleichen (Brüggenjürgen, 2009). Grundsätzliche Schwierigkeiten bei der Kostenermittlung für das deutsche Gesundheitssystem bestehen in den unterschiedlichen Abrechnungsverfahren: DRG (Diagnosis Related Groups) in der stationären Versorgung vs. Budget in der ambulanten Versorgung. Es ist außerdem bisher nicht möglich, die Daten direkt bei den Krankenkassen zu erfassen. Daten zu den direkten und indirekten Kosten sind nicht nur für die Belegung der Kosteneffektivität der frühzeitigen Therapie von Bedeutung, sondern können den Stellenwert der HBV-Infektion für das Gesundheitssystem verdeutlichen und die Wichtigkeit von Aufklärungs- und Impfkampagnen zur Verhinderung weiterer Infektionen unterstreichen. Die Datenlage zu den direkten Krankheitskosten der Hepatitis B weltweit ist begrenzt, aktuell gibt es neun Publikationen aus den letzten zehn Jahren zu den direct costs of chronic Hepatitis B in pubmed. Im Gegensatz dazu gibt es viele Publikationen, die die Kosteneffektivität von einzelnen antiviralen Medikamenten bescheinigen (Costa et al., 2008, Buti et al., 2009). Vorläufige Daten einer Untersuchung zu den Kosten der Hepatitis B in Deutschland wurden 2006 auf einem Kongress (12th International Symposium on Viral Hepatitis and Liver Disease) in Paris vorgestellt, wobei bisher keine Publikation in einem peer-reviewed-journal vorliegt (Dale et al., 2006). Hierfür wurden fünf Experten um eine Einschätzung zu direkten Kosten von vier Krankheitsstadien der HBV-Infektion gebeten. Ergebnis der Befragung war, dass eine chronische Hepatitis B Erkrankung ohne Zirrhose durchschnittlich 2.893, eine kompensierte Zirrhose und die dekompensierte Leberzirrhose im Jahr kostet. Die einzigen publizierten Daten für Deutschland stammen aus den Jahren 1996 bis 1998 und ermittelten Jahreskosten von DM für eine chronische HBV-Infektion (Harbarth et al., 2000). Schon zu diesem Zeitpunkt gingen die Autoren von jährlichen Behandlungskosten von durchschnittlich DM aus. Insbesondere für diese Studie gilt,

19 1. Einleitung 19 dass die Ergebnisse aufgrund der veralteten Behandlungsstrategien und mangelnden Optionen zur antiviralen Therapie auf die heutige Zeit nicht mehr übertragbar sind. Europäische Daten liegen bisher zu den direkten Kosten der HBV-Infektion in Frankreich, Italien, Spanien und Großbritannien aus dem Jahr 2001 vor (Brown et al., 2004). Experten gaben Einschätzungen zum Verlauf der Erkrankung, zu Therapie und Diagnostik. Basierend auf diesen Angaben wurden jährliche Kosten modelliert. Es ergaben sich Kosten in der Höhe von für eine chronische HBV-Infektion / Jahr, für eine kompensierte Zirrhose und für eine dekompensierte Zirrhose / Jahr. Im Jahr 2001 nahmen die Experten an, dass ein Großteil der Patienten (61-76 %) nicht medikamentös therapiert werden würde. Daher ergaben sich große Unterschiede in den einzelnen Gruppen, sodass zusätzlich zwischen Patienten mit medikamentöser und ohne medikamentöse Therapie unterschieden wurde. Durchschnittlich wurden die Kosten der chronischen Hepatitis B Virusinfektion für nicht therapierte Patienten auf 607 / Jahr geschätzt, für Patienten mit Medikation auf / Jahr. Ähnliche Angaben wurden auch für die kompensierte Leberzirrhose gemacht. In Spanien wurden die Patienten ausschließlich mit Interferon behandelt. Hier zeigt sich, dass es nicht nur Schwierigkeiten aufgrund der verschiedenen Gesundheitssysteme bei der Übertragung auf das deutsche Gesundheitssystem gibt, sondern die Daten auch aufgrund von neuen antiviralen Therapien mit verschiedenen Nukleos(t)idanaloga veraltet sind. Indirekte Kosten wurden in dieser Studie nicht erfasst (Brown et al., 2004). Demgegenüber waren Daten aus den USA genauer (Lee et al., 2004). Hier wurde retrospektiv anhand einer medizinischen Datenbank, mithilfe eines Datensatzes von 1997 bis 1999, eine Abschätzung der Kosten für das Jahr 2000 gegeben. Die Medikation machte im Stadium der chronischen Infektion ohne Zirrhose und im Stadium der kompensierten Zirrhose den größten Teil der Kosten aus, im Stadium der dekompensierten Zirrhose verursachten stationäre Behandlungen die höchsten Kosten. Kosten für eine chronische Hepatitis B lagen bei 761 Dollar, für eine kompensierte Hepatitis bei 227 Dollar und für eine dekompensierte Hepatitis B bei Dollar im Jahr. Der Vergleich mit dem deutschen Gesundheitssystem ist schwierig, da die Vergütung im amerikanischen Gesundheitssystem anders geregelt ist und weniger Patienten eine Krankenversicherung besitzen (Lee et al., 2004). In Kanada wurden für die Kostenabschätzung Einschätzungen von Experten und die Auswertung von stationären Daten für das Jahr 2001 kombiniert (Gagnon et al., 2004). Hier wurden für eine chronische Hepatitis B ohne Zirrhose Jahreskosten von Kanadischen Dollar, für eine kompensierte Zirrhose von Kanadischen Dollar und für eine dekompensierte Zirrhose von kanadischen Dollar berechnet. Auch hier machten die Medikation (CHB, kompensierte Zirrhose) und die stationären Aufenthalte (dekompensierte Zirrhose) den Großteil der Kosten aus (Gagnon et al., 2004). Die bisher publizierten Daten auf dem Gebiet der direkten Kosten einer HBV-Infektion spiegeln nicht die aktuellen Kosten wieder, da es in den letzten Jahren erhebliche Veränderungen (neue antivirale Medikamente, neue Therapieregime) gegeben hat. Bisher liegen keine publizierten Daten zu den aktuellen Kosten der Infektion im deutschen Gesundheitssystem vor. Die bisher auf diesem Gebiet publizierten Daten haben außerdem methodische Schwächen, da sie sich häufig lediglich auf die Einschätzung von Experten stützen. Koinfektionen mit anderen Hepatitiden wurden bisher in keiner Studie berücksichtigt.

20 1. Einleitung 20 Zusammenfassend zeigen die bisher publizierten Daten trotzdem, dass die HBV-Infektion erhebliche Kosten verursacht. Aufgrund der Veränderungen der letzten Jahre sind bisher publizierte Daten nicht mehr aktuell und Daten für Deutschland fehlen grundsätzlich. 1.8 Wissen von Patienten und Angehörigen über die Erkrankung Hepatitis B Für ein gutes Ansprechen der Therapie und das Langzeitmanagements ist die Compliance des Patienten von übergeordneter Bedeutung. Nur wenn der Patient ausreichend über die Erkrankung informiert ist, wird er sich der Tragweite der regelmäßigen Medikamenteneinnahme, aber auch der regelmäßigen Behandlungskontrollen bewusst sein. Daher sind Informationen des Wissens des Patienten über die eigene HBV-Infektion von großer Bedeutung, denn es hat einen direkten Einfluss auf die Patientencompliance. Daten auf diesem Gebiet sind ebenfalls begrenzt. Studien konnten aber zeigen, dass einem Großteil der Patienten (74 %) die eigenen Serumtransaminasen bekannt waren, hingegen konnten nur 59 % die eigene Viruslast benennen, obwohl sie ein entscheidender Parameter für die Behandlung ist (Niederau et al., 2007). Die bisher veröffentlichten Daten suggerieren zudem, dass das Wissen der HBV-Infizierten über die Erkrankung schlechter ist, als das der HCV-Infizierten, denn eine untersuchte HCV-Kohorte konnte ihre eigenen Blutwerte wesentlich besser benennen (85 % bzw. 84 %) (Niederau et al., 2006). Es liegt der Schluss nahe, dass es bestimmte Patientencharakteristika geben muss, die mit einem besseren Wissen assoziiert sind. Studien zeigten, dass das Wissen der Patienten über die eigene HBV-Infektion heterogen war. Eine Studie von Ludgehetmann zeigte, dass nur 81 % der HBV-Infizierten bekannt war, dass eine Impfung sicher gegen die Infektion schützt (Lutgehetmann et al., 2010), nur 69 % war außerdem bekannt, dass die Impfung in Deutschland für Kinder und Jugendliche kostenlos angeboten wird. Die Kenntnis über die Kostenlosigkeit der Impfung war mit einer wesentlich höheren Kinderimpfungsrate assoziiert (37 % vs. 73 %). Nicht nur das Wissen des Patienten, sondern auch das Wissen der Angehörigen im Umfeld ist für ein optimales Management der HBV-Infektion von Bedeutung. Gut informierte Familienangehörige können zum einen den Patienten durch ihre Kenntnisse unterstützen, zum anderen sind sie besonders gefährdet sich zu infizieren und sollten daher gegen Hepatitis B geimpft sein. Obwohl die Impfung gegen Hepatitis B der effektivste Schutz gegen die Infektion ist, gibt es bisher kaum Daten, wie gut die Durchimpfungsrate der Angehörigen Infizierter ist. Auswertungen von Patienteninterviews schätzten ab, dass nur 55 % der Lebenspartner gegen das Virus geimpft waren, 14 % waren nicht geimpft, bei 12 % war der Impfstatus unbekannt, 18 % hatten eine ausgeheilte Infektion und 1 % war ebenfalls infiziert (Lutgehetmann et al., 2010). Erhebungen zur Durchimpfungsrate in Gesundheitsberufen (Ringwald et al., 2006) legten ebenfalls nahe, dass es nicht nur dort, sondern auch in anderen Risikopopulationen erhebliche Mängel gibt. Aus Deutschland stammende Daten zum Informationsstand der Angehörigen wurden bisher nicht publiziert, vorliegende Daten untersuchten das Wissen der Allgemeinbevölkerung über die HBV-Infektion als sexuell übertragbare Erkrankung (Bundeszentrale für Gesundheitliche Aufklärung, 2007) und das Wissen in Gesundheitsberufen über die Erkrankung (Chao et al., 2010). Eine vor Kurzem publizierte Studie aus den Niederlanden (van der Veen et al., 2010) zeigte, dass das Wissen über die Hepatitis B Erkrankung bei Migranten aus der Türkei sehr schlecht war. Nur knapp die Hälfte der Befragten wusste, dass eine Transmission bei der Geburt

21 1. Einleitung 21 beziehungsweise sexuell erfolgen kann und über die Hälfte glaubte, man könne sich nicht vor der Infektion schützen. Für die Behandlung chronisch erkrankter Menschen ist von entscheidender Bedeutung, dass sie und ihr nahes Umfeld adäquat über die Erkrankung und deren Folgen aber auch über Präventionsmaßnahmen informiert sind. Denn nur wenn sie über ein gesichertes Wissen zur Erkrankung verfügen, wird ihre Compliance hoch und eine Langzeitbehandlung effektiv sein. 1.9 Ziel der Untersuchung Vor diesem Hintergrund hatte die vorliegende Arbeit drei Hauptziele: Zunächst sollte erstmals das Wissen über die Hepatitis B Virusinfektion bei Angehörigen infizierter Patienten untersucht werden. Weiterhin sollten Kenntnisse zur Behandlung der betroffenen Patienten selbst unter Berücksichtigung epidemiologischer und sozioökonomischer Charakteristika gewonnen werden. Abschließend sollten die direkten Krankheitskosten der Hepatitis B erhoben werden, um die langfristige Belastung des Gesundheitssystems in Deutschland abschätzen zu können. Folgende spezifische Fragen sollten mithilfe eines Fragebogens für Angehörige untersucht werden: Wie viele Angehörige sind gegen HBV geimpft; wann und aus welchem Grund wurde die Impfung vorgenommen? Wie ist das Wissen der Angehörigen über die Infektion sind sie über den Verlauf, Übertragungs- und Schutzmöglichkeiten aufgeklärt? Haben Angehörige Angst vor einer Infektion mit dem Hepatitis B Virus und machen sie sich um das Leben ihrer infizierten Angehörigen große Sorgen? Folgende Punkte sollten anhand eines Fragbogens für Patienten untersucht werden: Erhebung von sozioökonomischen Daten der Hepatitis B Patienten Wie häufig gehen Patienten mit Hepatitis B zum Arzt und welche Untersuchungen werden durchgeführt? Wie häufig werden die Patienten stationär behandelt und welche Medikamente werden eingenommen? Welche indirekte Kosten verursacht eine HBV-Infektion? Folgende Fragen sollten mithilfe von 25 repräsentativen Patienten untersucht werden: Wie hoch sind die direkten Kosten, die eine HBV-Infektion in unterschiedlichen Krankheitsstadien verursacht und wie setzen sie sich zusammen? Wie hoch sind die direkten jährlichen Kosten der HBV-Infektion in Deutschland? Gesamtziel der Arbeit war, durch neu gewonnene Erkenntnisse über die chronische HBV-Infektion die Versorgung der Patienten und deren Angehörige verbessern zu können.