Modul 1 Dynamik multidsziplinär

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1 Dynamik multidisziplinär Diese Lerneinheit befasst sich mit den Grundlagen der Kinetik am Beispiel des enzymatischen Abbaus von Alkohol Zum Verständnis für die Abbaukinetik pseudo-nullter Ordnung! Zur Berechnung der Alkoholisierung bei gegebener Körpermasse! Zur Schätzung der Alkoholisierung zum Tatzeitpunkt aus der gemessenen Alkoholisierung zu einem späteren Zeitpunkt Zur ersten Begegnung mit der Michaelis-Menten-Kinetik im enzymatischen Abbau von Alkohol in der Leber

2 Berechnung der Alkoholisierung Alkohol im Straßenverkehr ist ein ernsthaftes Problem. Wie kann man die aus dem Konsum eines alkoholischen Getränkes resultierende Alkoholisierung ( Promille ) abschätzen?: Folgendes Beispiel sollte demonstrieren, wie hoch der Alkoholspiegel im Blut ist, wenn folgende Annahmen festgelegt werden: 1. Es wird relativ schnell 1 Flasche Normal-Bier (0.5L), mit einem Alkoholgehalt von 5% Vol. (Volumsprozenten) getrunken. 2. Die Dichte des Alkohols ist mit ρ = 0,80 g/cm 3 gegeben. 3. Die Person ist männlich und hat eine Körpermasse von 80 kg.

3 Berechnung der Alkoholisierung Zuerst wird die Menge an Alkohol (Ethanol) berechnet: 5 Vol% entspricht 50 ml Ethanol / L und 25 ml Ethanol / Flasche Bier. Die Ethanol-Menge (g) kann somit über die Dichte ermittelt werden: ρ = Masse/Volumen 0,80 g/cm 3 25mL = 20g Ethanol

4 Berechnung der Alkoholisierung Ethanol verteilt sich aufgrund seiner relativ hohen Polarität sehr rasch nicht nur im Blut, sondern im gesamten Körperwasser. Das Gesamtkörperwasser läßt sich für einigermaßen normal gebaute Menschen abschätzen: Frauen: Männer: 55 % der Körpermasse 60 % der Körpermasse

5 Berechnung der Alkoholisierung Ein 80 kg Mann besteht daher zu etwa 80 x 0.60 = 48 kg aus Wasser. In dieser Wassermasse, die wir zur Erleichterung der Rechnung auf 50 kg aufrunden, verteilt sich der Alkohol. Der relative Massenanteil ist daher gleich der Alkoholisierung das sind 0.4 Promille. 20[ g] 0.4 = = [ g] 1000

6 Kinetischer Abbau von Alkohol Ethanol wird von der Leber abgebaut durch enzymatische Oxidation zum Acetaldehyd, und nachfolgend zur Essigsäure. Die Oxidation zum Aldehyd erfolgt durch das Enzym Alkohol dehydrogenase und verläuft bereits ab geringer Alkoholisierung. Der Abbau wurde experimentell bestimmt und verläuft nach einer Kinetik nullter Ordnung!

7 Kinetischer Abbau von Alkohol Was bedeutet Kinetik nullter Ordnung : Über einen weiten Konzentrationsbereich des Alkohols wird unabhängig von der Konzentration pro Zeiteinheit eine bestimmte Menge an Alkohol abgebaut. Dies kann in einer Differentialgleichung festgehalten werden:

8 Kinetischer Abbau von Alkohol d[ Ethanol] = const = const [ Ethanol] dt 0 [Ethanol] = Konzentration von Alkohol d[ethanol]/dt = Konzentration von Alkohol zu einem bestimmten Zeitpunkt. Wir sprechen von einer Kinetik nullter Ordnung! Die Geschwindigkeit ist konzentrationsunabhängig!

9 Kinetischer Abbau von Alkohol Graphisch entspricht dieses Verhalten einem linearen Abbau des Alkohols: d[ Ethanol] = const dt Setzen wir folgende Grenzen: Ausgangskonzentration (c 0 ) zum Zeitpunk null (t=0) und die Konzentration (c t ) zum Zeitpunkt t: ct c d[ Ethanol] = const dt 0 0 t

10 Kinetischer Abbau von Alkohol Es vereinfacht sich die Berechnung zu: ct c0 = const ( t 0) = const t Und weiters zum linearen Bezug von c = c const t t 0

11 Berechnung der Alkoholisierung in der Gerichtsmedizin In der Praxis geht man von einem Abbau von Promille pro Stunde aus. Bei einem Verkehrsunfalls wird die vom Gerichtsmediziner zu einem Zeitpunkt nach dem Unfall gemessene Alkoholkonzentration mit einer Steigung von 0.1 Promille/Stunde nach vorne zum Zeitpunkt des Unfalls korrigiert, bei einem Gewaltverbrechen mit 0.2 Promille/Stunde (in dubio pro reo). Die fokgenden Abbildungen demonstrieren beide Berechnungen:

12 Berechnung der Alkoholisierung zu einem bestimmten Zeitpunkt Alkoholisierung [Promille] Alkoholaufnahme 1,6 1,4 1,2 1 0,8 0,6 Tatzeitpunkt Messung Zeit [h]

13 Berechnung der Alkoholisierung zu einem bestimmten Zeitpunkt Alkoholisierung [Promille] 1,6 1,4 1,2 1 0,8 Tatzeitpunkt Gewaltverbrechen Autounfall Alkoholaufnahme 0, Zeit [h] Messung

14 Berechnung der Alkoholisierung zu einem bestimmten Zeitpunkt Alkoholisierung [Promille] 1,6 1,4 1,2 1 0,8 Alkoholaufnahme 0,6 Tatzeitpunkt Zeit [h] Gewaltverbrechen Autounfall Messung

15 Berechnung der Alkoholisierung zu einem bestimmten Zeitpunkt Alkoholisierung [Promille] Alkoholaufnahme 1,6 1,4 1,2 1 0,8 0,6 Tatzeitpunkt Zeit [h] Gewaltverbrechen Autounfall 0.2 Promille/h Messung

16 Berechnung der Alkoholisierung zu einem bestimmten Zeitpunkt Alkoholisierung [Promille] 1,6 1,4 1,2 1 0,8 Tatzeitpunkt Gewaltverbrechen Autounfall Alkoholaufnahme 0, Zeit [h] Messung

17 Berechnung der Alkoholisierung zu einem bestimmten Zeitpunkt Alkoholisierung [Promille] 1,6 1,4 1,2 1 0,8 Alkoholaufnahme 0,6 Tatzeitpunkt 0.1 Promille/h Zeit [h] Gewaltverbrechen Autounfall Messung

18 Berechnung der Alkoholisierung zu einem bestimmten Zeitpunkt Alkoholisierung [Promille] Alkoholaufnahme 1,6 1,4 1,2 1 0,8 0,6 Tatzeitpunkt 0.3 Promille Zeit [h] Gewaltverbrechen Autounfall Messung

19 Wie kann man diese Kinetik nullter Ordnung verstehen? Die Kinetik des Alkoholabbaus ist typisch für Reaktionen, die durch Enzyme katalysiert werden: Enzyme sind Eiweißmoleküle (Proteine), die ihre Substratmoleküle (z.bsp. Alkohol) in spezifischer Weise verändern (z.bsp. oxidieren). Dabei benötigt ein gegebenes Enzymmolekül natürlich eine gewisse Zeit, um ein Substratmolekül zu bearbeiten.

20 Wie kann man diese Kinetik nullter Ordnung verstehen? Wenn die Konzentration der Substratmoleküle so groß ist, dass alle vorhandenen Enzymmoleküle beschäftigt sind (= Enzymsättigung ), wird in einer gegebenen Zeiteinheit eine konstante, nicht steigerbare Zahl an Substratmolekülen umgesetzt! Die Kinetik wird unabhängig von der Konzentration und somit nullter Ordnung.

21 Michaelis-Menten-Gleichung Allgemein wird die Abhängigkeit der Reaktionsgeschwindigkeit einer Enzymreaktion von der Substratkonzentration durch die Michaelis-Menten-Gleichung beschrieben: v = v [ ] max Substrat K + [ Substrat] M Hier bedeuten v max und K M vom jeweiligen System abhängige Konstanten. Diese Geschwindigkeitsgleichung besitzt keine Ordnung, da die Abhängigkeit der Geschwindigkeit nicht als reines Produkt der Konzentrationen geschrieben wird. v max = K M = [Substrat] = maximale Geschwindigkeit des Enzyms Michaelis-Menten-Konstante des Enzyms Substratkonzentration

22 Grenzfälle der Michaelis-Menten-Gleichung Wenn die Substratkonzentration [Substrat] numerisch viel größer als die Michaelis-Konstante K M ist, kann man diese im Nenner vernachlässigen und erhält v v [ Substrat] v [ Substrat] K + [ Substrat] [ Substrat] max max = = M v max Geschwindigkeit v wird gleich der einen Konstante, die wir als v max bezeichnet haben. Diese Grenz- oder Maximalgeschwindigkeit ist unabhängig von [Substrat]. Die Reaktion erscheint nullter Ordnung.

23 Grenzfälle der Michaelis-Menten-Gleichung Wenn die Substratkonzentration [Substrat] numerisch viel kleiner als die Michaelis-Konstante K M ist, so erfolgt der zweite Grenzfall: v v [ Substrat] v K + [ Substrat] K max max = M M [ Substrat] so resultiert nun eine Reaktion erster Ordnung, da der Quotient der beiden Konstanten wiederum eine Konstante ist: In diesem Grenzfall nimmt die Konzentration nicht mehr linear mit der Zeit ab, sondern wie etwa beim radioaktiven Zerfall folgt die Konzentrationsabnahme nunmehr einem exponentiellen Gesetz.

24 Konsequenzen der Grenzfälle der Michaelis Menten Kinetik beim Alkoholabbau Beim Alkoholabbau tritt der zweite Grenzfall mit dem exponentiellen Abfall allerdings erst bei sehr kleinen Alkoholkonzentrationen von 0.1 Promille und darunter auf. Bei höheren und auf jeden Fall bei strafrechtlich relevanten Alkoholkonzentrationen können wir jedenfalls mit der Kinetik nullter Ordnung rechnen.

25 Alkoholisierung bei Getränk mit hohem bzw. niedrigem Alkoholgehalt ein scheinbares Paradoxon: Wenn man einmal ein Getränk mit höherem, einmal aber mit niedrigerem Alkoholgehalt trinkt und nach einer bestimmten Zeit die Alkoholisierung misst, so findet man folgende Ergebnisse: Die Alkoholisierung bei dem Getränk mit niedrigerem Alkoholgehalt ist im Vergleich zum Getränk mit höherem Alkoholgehalt wesentlich niedriger ist, als man aufgrund der unterschiedlichen Alkoholgehalte der Getränke vermuten würde.

26 Alkoholisierung bei Getränk mit hohem bzw. niedrigem Alkoholgehalt ein scheinbares Paradoxon: Der Grund dafür ist wiederum die nichtlineare Abbaukinetik erster Ordnung: 0,9 0,8 0,7 Promille 0,6 0,5 0,4 Vollbier (5 Vol%) Leichtbier (3 Vol%) 0,3 0,2 0, Zeit (Stunden)

27 Offenbar ist die Alkoholisierung beim Leichtbier deutlich unter 50% der Werte, die beim Vollbier erreicht werden, obwohl der Alkoholgehalt des Leichtbieres etwa 60% vom Wert des Vollbieres beträgt. Der Grund ist die Kinetik nullter Ordnung: Der Abfall von z. Bsp. 0.1 Promille pro Stunde macht bei der geringeren Alkoholisierung im Verhältnis mehr aus als bei der höheren Alkoholisierung.

28 Dazu kommt, dass Alkohol bei normaler, oraler Aufnahme aus dem Darm resorbiert wird und zuerst, bevor er ins Blut übertritt, via enterohepatischen Kreislauf in die Leber gelangt, wo sofort der Abbau beginnt, sodass bei einer sehr geringen Alkoholaufnahme unter Umständen so gut wie gar kein Alkohol ins Blut gelangt (First pass-effekt). Die nachfolgende Abbildung zeigt diesen First pass Effekt von einem oral verabreichten Medikament mit unter-schiedlichen Konzentrationen und dem gleichen intravenös verabreichten Medikament:

29 First pass Effekt

30 Conclusio Der Gebrauch von Differentialgleichungen sind von medizinischer und klinischer Bedeutung, welche zur Beschreibung von Zeitabhängigkeiten dienen, wie Mechanik Geschwindigkeit, Radioaktiver Zerfall Zerfallsgesetz Bakterienwachstum Abbau von Medikamenten (Pharmakokinetik) etc.