Flüssigkeits- und Volumenersatz in der Intensivmedizin

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1 Flüssigkeits- und Volumenersatz in der Intensivmedizin Ein Update über den aktuellen Stand des Irrtums Reto Stocker Institut für Anästhesie und Intensivmedizin, Klinik Hirslanden, Zürich Reto Stocker Der Autor erklärt, dass er keine Interessenkonflikte im Zusammenhang mit diesem Beitrag hat. Einführung, Hintergrund Die Flüssigkeitstherapie ist wohl eine der häufigsten Interventionen bei hospitalisierten und insbesondere kritisch kranken/verletzten Patienten. Deren grundsätzliche Notwendigkeit und zeitkritischen Aspekte sind dabei unbestritten. Ebenfalls unumstritten ist, dass eine Volumenüberladung wegen deletären Auswirkungen auf die endotheliale Glykokalyx (mit Begünstigung eines «Capillary Leaks)», der (verstärkten) Ödembildung mit konsekutiver Organdysfunktion sowie der Kompromittierung der Herzfunktion vermieden werden muss, was u.u. den Einsatz einer erweiterten hämodynamischen Überwachung (Klinik, invasive Blutdruckmessung inkl. Puls Druck/Schlagvolumen Variation, gemischt venöse Sättigung, volumetrisches hämodynamisches Monitoring, Pulmonalarterienkatheter, transthorakale/ ösophageale Echokardiographie) notwendig macht. Heftige Diskussionen bestehen aber bezüglich der zur Volumentherapie bzw. zum Flüssigkeitsersatz zu verwendenden Lösungen. Grundsätzlich können Flüssigkeits bzw. Volu menersatzmittel in zwei grosse Hauptgruppen, nämlich Kristalloide (Elektrolytlösungen) und natürliche (Albumin) oder synthetische Kolloide (Gelatine, Hydroxy äthylstärkepräparate [HES], Dextrane), unterteilt werden. Die Unterscheidung basiert auf der physikochemischen Zusammensetzung der Lösung, insbesondere bezüglich der gelösten Teilchen (Elektrolyte, Glukose, organische Anionen wie Azetat, Malat oder Laktat in den Kristalloiden bzw. hochmolekulare, onkotisch wirksame Teilchen in den Kolloiden). Kristalloide Lösungen Unter dem Oberbegriff Elektrolytlösungen oder Kristalloide werden verschiedenste Lösungen subsumiert, welche sich alle durch in Wasser gelöste kleinmolekulare Teilchen (hauptsächlich Ionen) auszeichnen, welche entlang dem Druck und Konzentrationsgradienten mit Ausnahme der Blut Hirn Schranke mehr oder weni ger frei durch die Gefässwände permeieren können. Sie verbleiben aufgrund des niedrigen onkotischen Drucks nur kurzfristig in den Gefässen des Kreislaufs und verteilen sich im Extrazellularraum, weswegen sie sich nur sehr eingeschränkt zum Ausgleich grosser Volu menverluste, z.b. beim hypovolämen Schock, eignen. Durch die rasche Umverteilung drohen bei der Verabreichung grösserer Mengen periphere, Hirn und Lungenödeme. Die Kristalloide unterscheiden sich durch die Art und die Konzentration der Teilchen und dadurch, ob diese metabolisierbar sind (z.b. Glukose, Laktat, Azetat, Malat). Bedeutungsvoll, da in höheren Quantitäten verabreicht, sind heute NaCl und sogenannt balancierte Lösungen (Ringer Lösungen). NaCl 0,9% Aus sachlich nicht nachvollziehbaren Gründen erfreuen sich die NaCl 0,9% Lösungen, fälschlicherweise als «physiologische Kochsalzlösung» oder im englischen Sprachgebrauch als «normal saline» bezeichneten Lösungen, vielerorts nach wie vor grosser Beliebtheit, obwohl die Zusammensetzung dieser Lösungen mit Physiologie eigentlich nichts zu tun hat, sondern auf einer irrtümlichen Kalkulation der Salzkonzentration (Vergleich des Gefrierpunkts verschiedener Lösungen) im Jahr 1888 beruht (die eigentliche Konzentration ist 0,6%) [1]. NaCl 0,9% ist leicht hyperton (Osmolalität 309 mosm/l) und beinhaltet ausschliesslich Natriumund Chloridionen in einer deutlich höheren Konzentration als im Plasma. Besonders die hohe Chloridkonzentration (154 statt 109 mmol/l wie im Serum) hat in den letzten Jahren die Aufmerksamkeit auf sich gezogen. Diese kann zusammen mit einer tiefen «strong ion» Differenz von NaCl Lösungen zu einer iatrogenen hyper chlorämen und Verdünnungsazidose führen. Klinisch konnte zudem gezeigt werden, dass eine Erhöhung der Chlorid Konzentration des Extrazellulärraums, nicht der Natrium Konzentration, nach Infun dierung von nur 2 L NaCl eine spezifisch renale Vasokonstriktion mit Abnahme des Blutflusses, besonders der kortikalen Perfusion, und eine Reduktion der glomerulären Filtrationsrate (GFR) mit konsekutiver Abnahme der Diurese verursacht [2]. Ein Anstieg der Serumchlorid Konzen tration z.b. auf 115 mmol/l, wie sie z.b. durch Infundierung von ca. 5 L NaCl 0,9% erzielt werden kann, führt zu einer Zunahme des renalen Gefässwiderstands um immerhin 35% und einer Abnahme der GFR um 20%. Zusätzlich kommt es zu einem Abfall des Blutdrucks, weil die Plasma Renin Aktivität akut und chronisch abnimmt. Weitere Effekte einer grossen Cloridzufuhr sind die Auswirkungen auf das Immunsystem. Dass dies nicht nur theoretische Überlegungen sind, wurde in der Untersuchung von Nor azim, et al gezeigt [3]: In dieser Studie, in der eine liberale mit einer restriktiven NaCl Verabreichung untersucht wurde, war die liberale Applikation von NaCl mit einem signifikant stärkeren Kreatininanstieg (0,25 vs. 0,17 mg/ 100 ml), mit einem signifikant häufigeren Bedarf an Nierenersatzverfahren (14 vs. 6%) und der Verdoppelung der Odds Ratio für RIFLE «acute kidney injury» Schweiz Med Forum 2014;14(48):

2 vergesellschaftet. Die Spital und Intensivaufenthaltsdauer sowie die Mortalität wurden allerdings nicht beeinflusst. In der 2012 publizierten Studie von Shaw und Kollegen wurde an einem chirurgischen Krankengut gezeigt, dass die Verwendung einer kalziumfreien balancierten Lösung im Vergleich zu NaCl 0,9% zu einer signifikanten Reduktion von schweren Komplikationen (Odds Ratio: 0,79; 95% CI: 0,66 0,97; p <0,05), einschliesslich einer tieferen Inzidenz von postoperativen Infekten, Nierenersatztherapien und Bluttransfusionen führte. Zusammengefasst kann man sich fragen, weshalb viele Kolloid Kristalloid Vergleichsstudien gegen NaCl durchgeführt wurden und festhalten, dass der Ersatz der Kolloide durch NaCl sicher kaum zu rechtfertigen ist [4]. Balancierte Lösungen, Elektrolytlösungen Vollelektrolytlösungen oder balancierte Lösungen enthalten Elektrolyte (Natrium, Kalium, Kalzium, teilweise Magnesium, Chlorid) in plasmaähnlicher Zusammensetzung. Da ihnen die negativ geladenen Proteine und das Hydrogenkarbonat des Plasmas fehlen, sind als Ersatz metabolisierbare organische Anionen wie Azetat, Malat oder Laktat zugesetzt, wodurch auch die Tonizität erhöht wird. Diese Anionen sind zudem in der Lage, H + Ionen zu binden, wodurch das Risiko einer Verdünnungsazidose im Gegensatz zur Infusion von NaCl stark vermindert wird. Die klassische Ringerlaktatlösung hat den Nachteil, dass die Laktatzufuhr die Laktat Diagnostik als Ischämiemarker beeinträchtigen kann, den O 2 Verbrauch unnötig erhöht, Kalzium abbindet und im Schock und der schweren Leberinsuffizienz nicht mehr zu Bikarbonat umgewandelt werden kann. Zudem ist diese Lösung hypoton, weshalb sie das Entstehen von Ödemen begünstigt. Die heute vorwiegend verwendeten balancierten Lösungen sind plasmaisoton und enthalten als Anionen Azetat und/oder Malat, welche beide leberunabhängig und mit tieferem Sauerstoffverbrauch in der Muskulatur zu Bikarbonat metabolisiert werden können, was neben dem verminderten Risiko der Laktatakkumulation zumindest theore tisch von Vorteil ist. Das Einsatzspektrum der Vollelektrolytlösungen ist breit; sie stellen vielerorts den Standard der kristalloiden Lösungen dar, haben aber natürlich auch den Nachteil der kurzen Plasmaverweildauer und der vorwiegend extravasalen Verteilung (ca. 1:5) [5]. Da sich 75 80% des infundierten Volumens im extravaskulären Kompartiment verteilen, wird es offensichtlich, dass durch Volumenersatz mit Kristalloiden allein das Risiko für eine erhöhte Gewebehydratation und Ödembildung zunimmt [6, 7]. Durch die Kompression der Kapillaren gefährdet das Ödem die Mikrozirkulation und damit die Gewebeoxygenierung nicht nur in der Peripherie, sondern auch in den vitalen Organen (Lunge, Herz, Hirn) [8, 9], und kann zum multiplen Organversagen beitragen [10]. Es konnte schon früh gezeigt werden, dass das durch reinen Kristalloideinsatz bedingte iatrogene Gewebeödem zu vermehrten Komplikationen, einer verlängerten Beatmungsdauer, gestörter Wundheilung und verlängertem Aufenthalt auf der Intensivstation führt [9, 10]. Kolloide Unter dem Sammelbegriff «Kolloide» wird eine Reihe Substanzen subsumiert, die sich in ihren physikochemischen Eigenschaften erheblich unterscheiden. In den kolloidalen Lösungen sind nebst Elektrolyten (NaCl oder balanciert) polydisperse Teilchen gelöst, welche sich durch ein deutlich grösseres mittleres Molekulargewicht (ab ca. 30 kda bis 450 kda) auszeichnen, wobei nebst der Teilchengrösse und konzentration die Geschwindigkeit, mit der die Moleküle abgebaut werden, sehr unterschiedlich ist. Theoretisch werden durch die onkotisch wirksame Molekulargrösse die freie Permeation durch die Gefässwände und damit das Verteilungsvolumen beeinflusst. Allen Kolloiden ist gemeinsam, dass sie im Vergleich zu den Kristalloiden vermehrt im Intravasalraum verbleiben. Unterscheidungskriterien sind dabei die Art bzw. Herkunft der Kolloide (Gelatine aus Rindersehnen, HES Moleküle aus Maisoder Kartoffelstärke, Dextrane aus Zuckermolekülen), das Molekulargewicht (Gelatine ca. 35 kda, alte HES Präparate im Mittel bis 600 kda, moderne HES Präparationen im Mittel um 130 kda), die Elimination (direkte Elimination durch die Niere bei einer Molekulargrösse unter 60 kda, z.b. Gelatine) oder Elimination über die Niere nach enzymatischem Splitting, z.t. erst nach Aufnahme ins retikuloendotheliale System (HES Moleküle) und die Teilchenkonzentration (hyper, isoonkotisch). Diese physikochemischen Eigenschaften beeinflussen die Plasmaverweildauer und sind zum Teil auch für gewisse Nebenwirkungen verantwortlich (Nierenfunktion, Koagulation), weshalb bei modernen Kolloiden zunehmend kleinere Molekülgrössen (aktuell im Mittel 130 kda; deutlich kleinere Polydispersität als älte re Präparate) verwendet werden. Die Anwendung dieser Lösungen wurde in zahllosen Studien und Settings sogar bis zu einer Dosis von 70 ml/kg KG/Tag untersucht bzw. gegen andere Kolloide verglichen [11]. Kolloide wurden über die letzten Jahrzehnte, ausgehend von primären Verwendungen im Kriegseinsatz, millionenfach angewandt, mit dem Ziel, das intravasale Kompartiment bevorzugt wieder aufzufüllen (Hypovolämiebehandlung). Nachdem, basierend auf verschiedensten Studien, im Bereich der reinen Volumenersatztherapie kaum mehr Indikationen für die Anwendung von Albumin und Dextran gesehen werden konnten und Gelatinepräparate aufgrund der kurzen Plasmahalbwertszeit und der potentiellen Risiken keine echte Alternative darstellen, blieben lediglich Lösungen auf der Basis von Hydroxyäthylstärke (HES) für eine breite Anwendung übrig. Deren Anwendung wurde soweit popularisiert, dass der primäre Zweck, nämlich die Hypovolämiebehandlung, vielerorts etwas aus den Augen verloren wurde und diese Lösungen sehr grosszügig und zum Teil allein zum Flüssigkeitsersatz eingesetzt wurden. Seit Jahren ist bekannt, dass ältere Präparationen mit höherem Molekulargewicht und Substitutionsgrad, insbesondere, wenn sie höher konzentriert sind (z.b. 10%, hyperonkotische Lösungen), ungünstige Wirkungen auf die Nierenfunktion, die Blutgerinnung und sogar die Mortalität zeigen [12]. Auch wenn die Mechanismen Schweiz Med Forum 2014;14(48):

3 nicht vollständig geklärt sind, scheint es, dass die HES Moleküle keine direkte, chemische Toxizität auf die Niere aufweisen. Die HES induzierte renale Dysfunktion resultiert aus einer sogenannten osmotischen Nephrose, die durch Schwellung und Vakuolisierung der Tubuluszellen sowie eine tubuläre Obstruktion durch einen hyper viskösen Urin charakterisiert ist. Diese Veränderungen sind bereits seit 1955 bekannt und konnten in den frühen 1960er Jahren auch nach Anwendung von verschiedenen «Plasmaexpandern» (z.b. Macrodex, Rheomacrodex, Haemaccel ) gesehen werden [13]. Auf dieser pathogenetischen Grundlage ist es nachvollziehbar, dass diese Nierenfunktionsstörung auch nach Gabe anderer hyperonkotischer/hyperosmolarer Lösungen wie Albumin 20%, Mannitol, Gelatine, Dextran und hypertoner NaCl Lösungen auftreten kann, insbesondere, wenn diese Lösungen nicht von ausreichenden Mengen an isoosmolaren Kristalloiden begleitet wird [14, 15]. Seit langer Zeit ist ebenfalls bekannt, dass HES Moleküle über einen langen Zeitraum im retikuloendothelialen System gespeichert werden sowie einen hartnäckigen Pruritus verursachen können. Beide Phänomene sind vor allem bei den älteren, höhermolekularen, höher substituierten Präparaten beschrieben worden. Grundsätzlich werden alle Kolloide in variablem Ausmass in das retikuloendotheliale System aufgenommen und dort weiter abgebaut. Die Bedeutung der Speicherung ist bis heute ungeklärt. Pruritus kann auch bei den modernen Präparaten, allerdings nur selten, auftreten. Interessanterweise wurde im FIRST Trial (s.u.) ein gehäuft auftretender Pruritus in der NaCl Kontrollgruppe gesehen, während in der CRYSTMAS Studie (s.u.) kein Unterschied zwischen Kontroll und Interventionsgruppe gefunden werden konnte. Aktuelle Studien und Kontroversen Seit 2008 sind die HES Lösungen zunehmend unter Beschuss geraten, weil sie, gemäss einiger grossen Studien, v.a. bei septischen Patienten, die Nierenfunktion beeinträchtigen und die Mortalität der behandelten Patienten steigern sollen. Kulminiert hat dies darin, dass im Oktober 2013 die Empfehlung des European Medicines Agency s (EMEA) Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC), HES bei Sepsis, Brandverletzungen und kritisch Kranken wegen der Risiken für Nierenversagen und erhöhter Mortalität nicht mehr anzuwenden, durch die EU bestätigt und in England die Lösungen vorübergehend sogar vollständig vom Markt suspendiert wurden. Um festzustellen, ob diese Massnahmen wirklich gerechtfertigt sind, lohnt es sich, die Studien, aus welchen obige Schlüsse gezogen wurden, in chronologischer Reihenfolge etwas genauer zu analysieren. Die letzte der hier vorgestellten Studien (CRISTAL) wurde erst nach der Publi kation der PRAC Empfehlungen publiziert. VISEP Ausgangspunkt der aktuellen Diskussionen ist die 2008 im New England Journal of Medicine publizierte VISEP Studie [16]. In dieser wurde in einem 4 Arm Design nebst einem unterschiedlichen Blutzuckerkontrollregime eine «alte», hyperonkotische HES Präparation (HES 200/0.5 10%) in einem randomisierten Studiendesign gegen eine modifizierte Ringerlaktatlösung bei 537 septischen Patienten verglichen. Die Autoren fanden heraus, dass die Verwendung «aktueller HES Präparationen» mit einer höheren Rate an akutem Nieren versagen und Bedarf an Nierenersatztherapie vergesell schaftet war und in einer Subgruppe zu einer erhöhten 90 Tage Mortalität führte (30,9 vs. 57,6%). Bei genauerer Analyse hat die Studie allerdings gravierende Mängel, die obige Schlussfolgerungen nicht zulassen. Erstens war zum Zeitpunkt der Studiendurchführung HES 200/0.5 10% keineswegs mehr eine «aktuelle HES Präparation». Seit einigen Jahren wurden die neuen isoonkotischen HES Formulierungen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 130 kda als Standardlösungen verwendet, weil bekannt war, dass hyperonkotische, grössermolekulare HES Präparationen Nierenfunktionsstörungen begünstigen. Zum Zweiten wurde diese überholte HES Präparation innerhalb der ersten 24 Stunden im Median um 60%, maximal sogar um 700% gegenüber der im Beipackzettel (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte [BfArM]) als oberste Dosierungslimite festgehaltenen Menge überdosiert, was zu einer Exzess mortalität aufgrund der Protokollverletzungen führte. Nach Ausschluss der überdosierten Patienten konnten zwischen Kontrollund Interventionsgruppe keine Unterschiede in der 90 Tage Mortalität mehr festgestellt werden (Abb. 1 ). Trotz dieser Mängel wurde die Studie sehr prominent publiziert und löste, möglicherweise auch um von den inhaltlichen Mängeln abzulenken, bereits vor ihrer Publi kation einen regelrechten Kreuzzug gegen HES Lösungen aus. FIRST 2011 wurde im British Journal of Anaesthesia der FIRST Trial publiziert [17]. In dieser, relativ kleinen, ran domisierten Studie (109 Patienten) wurden polytraumatisierte Patienten verglichen, welche entweder mit NaCl 0,9% oder mit HES 130/0.4 6% volumensubstituiert wurden. Insgesamt konnte in dieser Studie festgestellt werden, dass bei penetrierendem Trauma in der HES Gruppe signifikant weniger Volumen substituiert werden musste, signifikant weniger Nierenschäden (RIFLE Risk und RIFLE Injury) auftraten, ein signifikant tieferer maximaler SOFA Score erhoben werden konnte und die Laktatclearance signifikant schneller erfolgte. In der Gruppe mit stumpfem Trauma waren die beiden Gruppen nicht vergleichbar. Die Patienten in der HES Gruppe waren schwerer verletzt (medianer ISS 26,5 vs. 18 Punkte in der NaCl Gruppe), was den erhöhten Bedarf an Blutprodukten bei sonst fehlenden Unterschieden in den anderen Outcome Parametern er klären kann. In beiden Subgruppen konnten keine Unterschiede bei der Erholung der Darmfunktion und bei der Mortalität gefunden werden. CRYSTMAS B. Guided, et al. publizierten 2012 eine weitere Studie bei 196 Patienten mit schwerer Sepsis [18]. Auch hier Schweiz Med Forum 2014;14(48):

4 Abbildung 1 VISEP-Studie: «Protokollverletzungen». (Aus: N Engl J Med. Brunkhorst FM, et al. Intensive insulin therapy and pentastarch resuscitation in severe sepsis. 358: Copyright 2008 Massachusetts Medical Society. Abdruck mit freundlicher Genehmigung der Massachusetts Medical Society.) wurden die Patienten randomisiert und entweder einer Volumensubstitution mit HES 130/0.4 6% oder mit NaCl 0,9% zugeführt. Primärer Studienendpunkt war dabei das zu infundierende Volumen, um eine initiale hämodynamische Stabilisierung zu erreichen. Sekundäre Endpunkte waren die Zeit, welche zur initialen hämodynamischen Stabilisierung benötigt wurde, die totale Menge der Studienlösung über 4 konsekutive Tage, die Intensiv und Spitalaufenthaltsdauer, der SOFA Score am Tag 4 sowie die AKIN und RIFLE Kriterien für die Nierenfunktion. In dieser Studie wurde gezeigt, dass bei insgesamt 174 Patienten ohne Gruppenunterschied eine hämodynamische Stabilisierung innerhalb 48 Stunden erreicht werden konnte, dass dafür aber signifikant, klinisch allerdings wenig relevant, weniger Volumen in der HES Gruppe benötigt wurde. Alle übrigen Parameter inklusive AKIN und RIFLE waren nicht unterschiedlich, bzw. die Studie war für deren Beurteilung unterpowert. 6S Ebenfalls 2012 wurde von A. Perner, et al. eine prospektiv randomisierte Multicenterstudie bei 798 Patienten mit schwerer Sepsis im New England Journal of Medicine vorgestellt [19]. Hier wurden die Patienten in einen Volumenarm mit bis zu 33 ml/kg KG/24 Stunden HES 130/0.42 6% randomisiert, welcher mit einem Ringerazetatarm bis 33 ml/kg KG/24 Stunden verglichen wurde. Primäre Studienendpunkte waren die 90 Tage Mortalität und die Inzidenz eines End stage Nierenversagens mit Dialysepflicht 90 Tage nach Randomisierung. Sekundäre Endpunkte waren vorüber gehende Nierenersatzbedürftigkeit und Blutungen. Die Autoren beschrieben eine signifikant höhere 90 Tage Mortalität (51 vs. 43%) in der HES Gruppe sowie eine signifikant höhere Anzahl von Patienten, die mit einem Nierenersatzverfahren behandelt werden mussten (22 vs. 16%, p = 0,04). Ein End stage Nierenversagen wurde jeweils nur einmal in jeder Gruppe beobachtet. Bei genauerer Analyse der Studie finden sich allerdings sehr relevante Schwachpunkte: Die klinischen Endpunkte der Behandlung sind unklar; bei mehr als 50% der Patienten wurden im Verlauf weder Füllungsdrücke noch zentralvenöse Sättigung dokumentiert. Das Einschlusskriterium «Patient benötigt Volumenersatz gemäss Einschätzung durch den Kliniker» führte zum Einschluss von Patienten, welche bereits hämodynamisch stabilisiert waren, da sie vor Einschluss bis zu 1000 ml synthetische Kolloide (hauptsächlich HES) erhalten hatten. Bei Studienbeginn waren die medianen Werte für den zentralvenösen Druck 10 mm Hg, für die zentralvenöse Sättigung 75% und für das Serumlaktat 2,0 mmol/l, was die Indikation zu einem weiteren kolloidalen Volumenersatz sehr fraglich erscheinen lässt. Die Phase der initialen hämodynamischen Stabilisierung wurde in der Studie notabene nicht berücksichtigt. Das Fehlen eines «goal directed» Volumenmanagements bei den bereits bei Einschluss hämodynamisch stabilisierten Patienten (s.o.) hat in der HES Gruppe möglicherweise zur Kolloidüberladung mit konsekutiver Hämodilution geführt, was auch den signifikant höheren Transfusionsbedarf in der HES Gruppe mit möglichem Einfluss auf die Mortalität begründen könn te. Zusammengefasst kann festgehalten werden, dass in dieser Studie offensichtlich eine sehr effektive «early goal directed» Therapie durchgeführt wurde, was zum einen erklärt, weshalb 52% aller Patienten vor Studieneinschluss bereits Kolloide erhalten hatten und warum die Mehrzahl der Patienten bei Randomisierung hämodynamisch schon stabilisiert waren. Die eigentliche Aussage der Studie ist, dass hämodynamisch stabile, septische Patienten nicht mit HES behandelt werden sollen. CHEST J. A. Myburgh und Kollegen vom ANZICS Netzwerk publizierten ebenfalls 2012 und ebenfalls im NEJM die Resul tate der grössten bis anhin durchgeführten Kristalloid/Kolloid Vergleichsstudie [20] erwachsene Intensivpatienten, darunter Patienten mit Trauma (inklusive Hirnverletzungen, ausser mit intrakranieller Blutung), septische Patienten und Patienten mit vorbestehender Nierenschädigung (ausser bei bereits drohender oder vorhandener Dialysepflichtigkeit) mit einem APACHE II Score über 25 Punkte wurden dabei multizentrisch je in einen Studienarm mit HES 130/0.4 6% bis 50 ml/kg KG/Tag (gefolgt von Open label NaCl 0,9%) bzw. NaCl 0,9% randomisiert. In einem pragmatischen Ansatz wurden alle anderen Behandlungselemente (Erhaltungsbilanz, Ernährung, Monitoring, pharmakologischer, respiratorischer, renaler Support) durch den behandelnden Mediziner festgelegt. Auch hier war die Gabe von bis zu 1000 ml Kolloide vor der Randomisierung möglich. Der primäre Endpunkt war die 90 Tage Mortalität, sekundäre Endpunkte umfassten die Inzidenz von «acute kidney injuries» (basierend auf den RIFLE Kriterien) und die Notwendigkeit und Dauer einer Nieren ersatztherapie. Im Gegensatz zur VISEP und 6S Studie konnte in dieser gross angelegten Studie kein Mortalitätsunterschied, auch nicht in den sechs prädefinierten Subgruppen (AKI RIFLE R/RIFLE I, Sepsis, Schweiz Med Forum 2014;14(48):

5 Trauma [± Hirnverletzung], APACHE II <25/>25, Infusion von HES vor Randomisierung vs. kein HES vor Randomisierung), gefunden werden. Während der ersten 4 Tage erhielten die HES Patienten signifikant weniger Studien, aber auch Nicht Studienvolumen, der zentralvenöse Druck war signifikant höher und der Vaso aktivabedarf signifikant tiefer, was in einer signifikant tieferen Netto Flüssigkeitsbilanz und im Gegenzug einem höheren Transfusionsbedarf, allerdings von nur 18 ml, resultierte. RIFLE Risk und RIFLE Injury waren in der NaCl behandelten Gruppe signifikant häufiger zu beobachten als in der HES Gruppe (57,3 vs. 54% bzw. 38 vs. 34,6%), während HES behandelte Patienten signifikant häufiger (7 vs. 5,8%) einer Nierenersatzbehan d lung zugeführt werden mussten. Die Dauer der Nierenersatztherapie war allerdings nicht unterschiedlich zwischen den beiden Gruppen. Pruritus konnte in der HES Gruppe mit einer Inzidenz von 4% deutlich häufiger beobachtet werden als in der Kontrollgruppe, wo die Inzidenz aber immerhin auch 2,2% betrug. Zusammenfassend erlaubt diese pragmatisch, aber solide durchgeführte Studie die Schlussfolgerung, dass die Anwendung von HES keinen Einfluss auf die Mortalität, keine relevant nachteiligen Effekte auf die Nierenfunktion, aber einen signifikant besseren intravasalen Volumeneffekt hat, was in verschiedenen anderen Studien ebenfalls nachgewiesen wurde. CRISTAL Die neueste, gross angelegte Kristalloid/Kolloid Vergleichsstudie untersuchte die Anwendung dieser Lösungen beim hypovolämen Schock mit Laktatazidose. Diese wurde von D. Annane, et al in JAMA publiziert [21]. In dieser multizentrisch prospektiv randomisierten Studie wurden aus 57 Intensivstationen insgesamt 2857 nach Eintritt nicht mit einem Volumenersatzmittel vorbehandelte Patienten im hypovolämen Schock (Sepsis 54%, Trauma 6%, Hypovolämie anderer Genese 39,3%) eingeschlossen. Der Schock wurde durch das Vorliegen von Hypotension, erhöhter «Pulse Pressure» Variation, tiefen Füllungsdrücken, tiefem Cardiac Index, Zeichen der Gewebehypoperfusion oder ischämie (Zentralisation, Rekapillarisierung, GCS <12, erhöhtes Laktat, Oligurie bzw. erhöhter Harnstoff, erniedrigte fraktionierte Natriumexkretion) identifiziert. Die Patienten wurden entweder einem Kolloidarm (n = 1414) (Gelatine, Dextrane, Hydroxyäthylstärke, Albumin) oder einem Kristalloidarm (n = 1443) (NaCl oder Ringerlaktat) zugewiesen, wobei in der Kolloidgruppe 70% der Patienten mit HES behandelt wurden. Das Regime wurde während der ganzen Intensiv Hospitalisation bis auf die Erhaltungsbilanz beibehalten. Als primärer Outcome Parameter wurde die 28 Tage Mortalität definiert, sekundäre Outcomes waren 90 Tage Mortalität, Überlebenstage ohne Nierenersatztherapie, mechanische Beatmung und Vasopressorentherapie. Innerhalb der ersten 28 Tage konnte ein Trend zu einer tieferen Mortalität in der Kolloidgruppe gesehen werden (25,4 vs. 27%; RR: 0,96 [95% CI: 0,88 1,04]; p = 0,26), welcher innerhalb der ersten 90 Tage in der «intention to treat» Analyse signifikant wurde (RR: 0,92 [95% CI: 0,86 0,99]; p = 0,03). Dies galt auch für die Patienten mit Sepsis. Zusätzlich zeigte sich ein signifikanter Unterschied in den Überlebenstagen ohne Beatmung und ohne Katecholamine zum 7. und 28. Tag, ein signifikant tieferer Volumenbedarf zum Tag 7 und eine nicht signifikante Risikoreduktion für den Bedarf einer Nierenersatztherapie, alle zugunsten der kolloidbehandelten Patienten. In den anderen Parametern konnten keine Unterschiede gefunden werden. Schwachpunkte der Studie sind die lange Rekrutierungsdauer von 9 Jahren sowie die fehlende Verblindung. Andererseits widerspiegelt die Studie das Vor gehen in der täglichen Praxis sehr gut, und das Fehlen einer standardisierten «goal directed» Therapie hat sie mit der 6S und der CHEST Studie gemeinsam. Zusammengefasst wurden in der CRISTAL Studie der Volumenersatz beim hypovolämen Schock mit Laktatazidose untersucht. In dieser Hinsicht unterscheidet sie sich von vorhergehenden Studien und adressiert eigentlich den Ansatz, dass Kolloide ihren Platz vor allem bei der schnellen Wiederherstellung des intravasalen Volumenstatus haben. Dies mag auch den unterschiedlichen Outcome v.a. gegenüber der 6S Studie erklären. Zusammenfassung, Beurteilung und Bewertung Die Tatsache, dass über die letzten Jahre diverse, zum Teil sehr gross angelegte Vergleichsstudien zwischen Kristalloiden und Kolloiden durchgeführt wurden, ist Ausdruck der Erkenntnis, dass die Behandlung der schweren Hypovolämie mit Kristalloiden allein als unbefriedigend taxiert werden muss. Dies gilt insbesondere auch für die Anwendung von NaCl, welches, ausser als nach wie vor unproblematischste Trägerlösung für Medikamente (aber auch dort wäre eine tiefere Konzentration wünschenswert) sowie beim Vorliegen einer hypochlorämischen Alkalose, keinen Platz in der Flüssigkeits /Volumensubstitution mehr haben sollte. Andere Präparate (Dextrane wegen des kleinen Molekulargewichts, ausgeprägt negativer Beeinflussung der Gerinnung, anaphylaktischer Reaktionen, Gelatine wegen des Ausgangssubstrats und der kurzen Plasmaverweildauer aufgrund des kleinen Molekulargewichts) stellen keine echte Alternative zu Kristalloiden dar, und Albumine sollten wegen grenzwertig kleinen Molekulargewichts, poten tiell ungünstiger Effekte auf die Ödemkinetik (Hirnödem bei Hirnverletzten [22], Lungenödeme), fehlender Vorteile gegenüber Kristalloiden (SAFE Studie [22], ALBIOS Studie [23]) sowie der hohen Kosten nicht breit angewandt werden. Deshalb blieb als Alternative zu den Kristalloiden lediglich die Hydroxyäthylstärke übrig, wobei moderne Präparate ein mittleres Molekulargewicht von 130 kda aufweisen. In der VISEP Studie wurde eine alte HES Präparation (hyperonkotisches HES 200 kda 10%) z.t. massiv überdosiert und war für die beobachtete Exzessmortalität zu einem ganz wesentlichen Teil verantwortlich. Deshalb ist die Konklusion der Autoren «Moderne HES Präparate führen zu Nierenversagen und einer erhöhten Mortalität» schlicht falsch. Die FIRST und CRYSTMAS Studien, die mit modernem HES durchgeführt wurden, gaben Hin weise auf eine effizientere Volumensubstitution mit Schweiz Med Forum 2014;14(48):

6 tels Kolloiden und konnten dabei negative Auswirkungen auf die Nierenfunktion und die Mortalität nicht bestätigen. Die 6S Studie von Perner zeigte auf, dass eine kolloide Volumengabe bei septischen Patienten, deren Hypovolämie bereits behandelt ist, wegen ungünstiger Auswirkungen auf Mortalität und Nierenfunktion nicht angezeigt ist, selbst wenn moderne Stärkepräparate dafür verwendet werden. Die CHEST Studie mit 7000 untersuchten heterogenen Intensivpatienten, welche unabhängig vom Vorliegen einer Hypovolämie während des gesamten Intensivaufenthalts mit HES versus Kristalloide behandelt wurden, kam zum Schluss, dass die Anwendung von HES auch in den prädefinierten Subgruppen (wie Sepsis) nicht zu einer Erhöhung der Mortalität oder zu einem klinisch relevanten Anstieg an Nierenversagen, aber während der ersten 4 Tage zu einem signifikant tieferen Volumen und Vasoaktivabedarf führte. Die CRISTAL Studie fokussierte auf Patienten im hypovolämen, zu mehr als 50% septischen Schock und untersuchte damit eine Patientengruppe, welche von einer schnellen intravasalen Volumenrepletion profitiert («time is tissue»). Hier konnte gezeigt werden, dass diese Patienten von einem kolloidalen Volumenersatz sowohl bezüglich der 90 Tage Mortalität als auch des Volumen und Katecholaminbedarfs profitieren konnte, ohne ein erhöhtes Risiko für ein Nierenversagen in Kauf nehmen zu müssen. Konsequenzen für die Praxis Trotz der heftig geführten Diskussionen und Kontroversen lassen sich aus den Studien der letzten Jahre praktische Aspekte ableiten: 1. Ältere/grössermolekulare und insbesondere hyperonkotische HES Präparationen sollten nicht mehr verwendet werden. 2. Kolloide haben ihre Indikation in der initialen, zeitgerechten Behandlung der schweren Hypovolämie bzw. des hypovolämen Schocks. 3. Die Resultate der oben analysierten Studien rechtfertigen aus meiner Sicht den Ausschluss einer HES Gabe zur initialen Behandlung des septischen Schocks bis zur Behebung des Schocks, im Widerspruch zu den EU, UK Empfehlungen, nicht. 4. Albumine stellen zu HES keine wirkliche Alternative dar; sie sind sehr teuer, und die gegenwärtige Literatur gibt keine Hinweise darauf, dass sie gegenüber Kristalloiden Vorteile hätten. 5. Der richtig indizierte Einsatz von Kolloiden parallel mit einer angemessenen Kristalloidgabe i.s. der Erhaltungsbilanz führt weder zu einer erhöhten Mortalität noch zu einer erhöhten Inzidenz an Nierenversagen. 6. Die Anwendung von Kolloiden bei der schweren Hypovolämie bzw. im hypovolämen Schock erlaubt eine schnellere Repletion des intravaskulären Kompartiments mit einer kleineren Volumenzufuhr und eine raschere hämodynamische Stabilisierung. Hämo diluierende Effekte können mit einem erhöhten Transfusionsbedarf verbunden sein. 7. Ausserhalb der intravasalen Repletion bzw. Hypovolämiebehandlung ist die Anwendung von Kolloiden nicht indiziert. 8. Die oft angewendete Regel «im Zweifel Kolloide» sollte nicht mehr angewendet werden; heute muss es heissen «im Zweifel keine Kolloide». Schlussfolgerung Die aktuell zum Teil nicht sehr objektiv geführte Kontroverse «Kristalloide versus Kolloloide» ist ein Lehrstück für eine bestehende Malaise in der klinischen Forschung. In einem komplexen Umfeld wie der Intensivmedizin gibt es kein Schwarz und Weiss. Je nach Ausgangslage, Setting, Adhärenz zum Studienprotokoll, Fragestellung und Outcome Definition zeitigen ähnliche Studienanlagen unterschiedlich Resultate und erschweren damit die Wertung für die klinische Praxis. Zudem hält der Inhalt von wissenschaftlichen Untersuchungen nicht immer, was Titel oder Konklusion versprechen. Es lohnt sich deshalb, jeweils die Studien genauer zu analysieren, bevor daraus Konsequenzen für die tägliche Praxis abgeleitet werden. Korrepondenz: Prof. Dr. med. Reto Stocker Leiter Institut für Anästhesie und Intensivmedizin Klinik Hirslanden Witellikerstr. 40 CH-8032 Zürich Reto.stocker[at]hirslanden.ch Literatur Die vollständige nummerierte Literaturliste finden Sie unter Schweiz Med Forum 2014;14(48):