Kritische Betrachtung der bisherigen Anwendung der Hormonblockade:

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1 Neubewertung der Hormonblockade unter Berücksichtigung der Optimierung des Blockadewirkungsgrades und des Zeitmanagements bei Anwendung der intermittierenden Dreifachen Hormonblockade D.Voland, Pforzheim,. Zusammenfassung: Der üblicherweise praktizierten partiellen (einfachen) Hormonblockade wird eine Wirkungsdauer von medial 2-3 Jahren zugeschrieben, bis die sog. Kastrationsunabhängigkeit erreicht wird. Bei gutem Ansprechen wird die einfache Hormonblockade über viele Jahre verordnet mit der Folge eines langjährigen Testosteron-Entzuges mit teils gravierenden gesundheitlichen Folgen für die Männer. Für die intermittierende Hormonblockade gibt es die unterschiedlichsten Protokolle und dementsprechend uneinheitliche Studienergebnissen. Die Erfahrungen mit dem Einsatz von Abiraterone und/oder Enzalutamid zeigen, dass selbst bei mcrcp durch eine vollständige Hormonblockade noch einige Monate Überlebenszeitgewinn erreicht werden können. Bei Anwendung schon beim ersten Einsatz einer möglichst vollständigen Hormonblockade über eine ausreichend lange Zeit werden dagegen jahrelange Therapiepausen möglich, die bei wieder normalisiertem Testosteron-Spiegel zu erheblichem Gewinn an Lebensqualität beiträgt. Außerdem wird während der möglichst langen Therapiepause ein Adaptionsprozess, konkret die Entwicklung eines hormonunabhängigen PCa ausgeschlossen, sofern sich der Testosteronwert wieder normalisiert. Dagegen können sich unter dem Testosteroneinfluss erneut hormonabhängige Krebszellen bilden, die jedoch einer erneuten Hormonblockade zugänglich sind. Der Nutzen der intermitierenden Dreifachen Hormonblockade ist bereits in mehreren kleineren Studien belegt und die bisherigen Praxiserfahrungen sprechen für diese Therapie, wann immer eine Hormonblockade als erste Therapie oder bei PSA-Rezidiv nach RPE/RT gewählt wird. Alle für die Dreifache Hormonblockade erforderlichen Medikamente sind zugelassen und seit vielen Jahren im Einsatz. Die erste Hormonblockade muss die bestmögliche Hormonblockade sein und ausreichend lange dauern, um die Krebszellen beim ersten Angriff maximal möglich zu vernichten. Die Autoren plädieren daher dafür, dass immer dann, wenn eine Hormonblockade zur Anwendung kommt, anstelle der einfachen Hormonblockade die intermittierende Dreifache Hormonbockade eingesetzt wird mit dem Ziel einer anschließenden, möglichst jahrelangen Therapiepause unter Fortsetzung des Einsatzes des 5AR-Hemmers. Kritische Betrachtung der bisherigen Anwendung der Hormonblockade: Der üblicherweise praktizierten einfachen Hormonblockade entweder mittels LHRH-Analoga bzw. LHRH- Antagonisten oder eines AntiHormons wird eine Wirkungsdauer von 2-3 Jahren zugeschrieben, bis die Kastrationsunabhängigkeit erreicht wird. Bei gutem Ansprechen wird die einfache Hormonblockade oft über viele Jahre permanent angewendet, was zu Lebenszeit- und erheblichen Lebensqualitätsminderungen und gesundheitlichen Einschränkungen durch jahrelangen Testosteronentzug führt. Die übliche einfache Hormonblockade ist nur eine partielle Blockade! Das verbleibende Testosteron erleichtert den Krebszellen die Anpassung an die Therapie und deren Überleben. (siehe unten). Häufig praktizierte kurze Blockadezeiten von 3-9 Monaten ermöglichen den Krebszellen erst recht, sich an Situationen mit wenig Testosteron anzupassen! Kaum haben sich die Krebszellen energiesparend auf möglichst lange Überlebenszeit eingestellt, ist die Hormonblockade schon wieder zu Ende! Beim nächsten Angriff sind die Krebszellen daher schon besser gewappnet. JM. Wolff hat die Optimierung des Testosteronmanagements bei CRPC mit Abirateroneazetat auf Basis der COU302 beschrieben, wobei eine mittlere Überlebenszeitverlängerung im Vergleich zu Placebo von 4,3 Monaten erreicht wird bei Kosten von ca /Mon. Neubewertung der ersten Hormonblockade.doc Seite 1 von 9

2 Auch die PREVAIL-Studie zeigt bei mcrpc vor Chemo deutliche Vorteile bei der PSA-Progression und beim OS durch Anwendung von Enzalutamid als Folge einer besser wirksamen Hormonblockade. Auch Enzalutamid zeigt einen Überlebenszeitgewinn von median 4,8 Monaten bei /Monat. Hier wurden eindeutige Fortschritte erreicht! Allerdings werden bei erheblichem Kostenaufwand median nur wenige Monate gewonnen! Diese neuen Medikamente zeigen, dass bei Anwendung einer vollständigen Hormonblockade selbst bei kastrationsunabhängigem PCa noch gute Ergebnisse möglich sind. Würde man nun schon beim ersten Einsatz einer Hormonblockade diese konsequent optimieren und eine möglichst vollständige Hormonblockade machen, dann wären sicher viele Jahre zu gewinnen! (siehe unten) Für die intermittierende Hormonblockade gibt es uneinheitliche Studienergebnisse wohl entsprechend den unterschiedlichen, nicht standardisierten Therapieprotokollen. So kann z.b. eine rein PSA-getriggerte Therapie, bei der bei Erreichen eines PSA-Wertes < x die Therapiepause beginnt und bei Erreichen eines PSA-Wertes y der nächste HB-Zyklus beginnt, keine guten Langzeitergebnisse bringen. Bei jedem weiteren Zyklus steigen die PSA-Nadir-Werte, die Pausezeiten werden immer kürzer! Nach dem ersten, viel zu kurzen HB-Zyklus sind die meisten Krebszellen nur inaktiv, produzieren kein PSA und versuchen energiesparend zu überleben. Wird dann die Hormonblockade beendet, erholen sich die Krebszellen und lernen mit jedem neuen Zyklus besser, mit der HB umzugehen und entwickeln mehr und mehr Strategien, die Hormonblockade zu umgehen. Eine solche Therapie behandelt den PSA-Wert, aber nicht den Krebs! In den immer kürzer werdenden Therapiepausen kann sich der Testosteron-Wert kaum erholen, sodass auch der Gewinn an Lebensqualität gering ist. Die bisherige Anwendung der einfachen Hormonblockade mit einer nur teilweisen Hormonblockade zeigt somit insgesamt unbefriedigende Ergebnisse! Optimierung der Hormon-Blockade: 1. Optimierung der Hormon-Ablation Morote et al. 1 hat gezeigt, dass die Langzeitergebnisse der Hormonblockade abhängig sind von dem Erreichen möglichst niedriger Testosteronwerte: Testosterone was less than 20 ng/dl in all determinations in 32 patients (43.6%). Breakthrough increases between 20 and 50 ng/dl were observed in 23 patients (31.5%), and increases greater than 50 ng/dl were observed in the remaining 18 (24.7%). The lowest testosterone level with a significant impact on survival free of androgen independent progression was 32 ng/dl. Mean survival free of androgen independent progression in patients with breakthrough increases greater than 32 ng/dl was 88 months (95% CI ) while it was 137 months (95% CI ) in those without breakthrough increases (p <0.03). Patients on maximal Hormon blockade had an incidence of testosterone increase similar to those receiving monotherapy. However, maximal Hormon blockade provided a significantly longer survival free of Hormon independent progression in those with breakthrough increases greater than 50 ng/dl. Allein dieser Unterschied beträgt also 49 Monate bzw. 4 Jahre! Daraus kann geschlossen werden, dass eine möglichst vollständige Hormonblockade bessere Langzeit-Ergebnisse bringen wird. Ein Testosteron-Level von < 0,2 ng/ml ist unbedingt anzustreben! Dementsprechend ist eine Kontrolle des Testosteron-Wertes während der Therapie, bei zu hohen Werten zusätzlich des LH-Wertes und bei zu hohen LH-Werten (>1,0) sollte ein Wechsel des LHRH-Analogons erwogen werden, um die Therapie zu optimieren. 2. Blockade des residualen Testosteron Das residuale Testosteron erleichtert das Überleben und die Anpassung der Prostatakrebs-Zellen. Sie adaptieren sich nach primärer Hormonblockade an ein androgenonarmes Milieu. Eine Tumorprogression wäre nur durch eine vollständige Androgenblockade aufzuhalten, die neben den testikulären auch die adrenalen Hormone einschließen müsste. Meike B. A.-R. Adam (2010) Dissertation S 11 Die Adaptionstheorie 2 Dementsprechend konsequent ist es, wenn auch das residuale Testosteron durch Bicalutamid möglichst weitgehend blockiert wird. Allerdings muss möglichst jeder HormonRezeptor (AR) an möglichst allen Krebszellen mit einem Überschuss an Bicalutamid blockiert werden. J.M Wolff schreibt in seinem Buch Das hormonrefraktäre Prostatakarzinom 3 auf S.60: Da die AntiHormone mit dem Testosteron am Rezeptor konkurrieren, muss das AntiHormon in ausreichender Konzentration vorliegen. Ansonsten bindet Testosteron am Rezeptor und die Signalkaskade wird in Gang gesetzt. Dieser Effekt lässt sich daran verdeutlichen, dass Patienten mit großer Tumormasse und dementsprechend vielen Hormonrezeptoren schlechtere Ansprechraten aufweisen. Neubewertung der ersten Hormonblockade.doc Seite 2 von 9

3 Anzumerken ist, dass dies auch dann gilt, wenn nur das residuale Testosteron durch AntiHormon beblockt werden soll. Eine optimale Therapie muss möglichst alle AR blockieren. Dementsprechend ist die AntiHormon-Dosis stets dem Krebsvolumen anzupassen. So kann bei PSA-Rezidiv nach OP/ST bei einem PSA < 0,5 ng/ml eine Bicalutamid-Dosis von 50 mg genügen. Bei größeren Krebsvolumina und/oder noch vorhandener Prostata sollte immer die maximal mögliche Dosis des AntiHormon zur Anwendung kommen! (z.b. Bicalutamid 150 mg/tag) Blackledge hat schon 1996 den Zusammenhang zwischen PSA-Abnahme und Bicalutamid-Dosierung gezeigt: Abnahme der PSA-Werte unter verschiedenen Bicalutamid-Dosierungen, der Kastration und der sog. maximalen Hormonblockade Auch hier ist erkennbar, dass wenigstens 100 mg Bicalutamid/Tag notwendig sind, um einen 92%-igen Blockadewirkungsgrad zu bekommen. 3. Hemmung der Umwandlung in DHT durch 5AR DHT hat ein 5 bis 10-faches Potential zur Krebszellteilung gegenüber Testosteron. Dementsprechend ist die Hemmung der DHT-Bildung in den Krebszellen durch ein 5AR-Hemmer wirkungsvoll. Locke, J. A., Bruchovsky, N., haben in einer kleinen Studie 4 geprüft, inwieweit Finasterid bei einer Hormonblockade die Pausezeiten verlängert.: RESULTS: Administration of finasteride was associated with a reduction in the rate of increase of serum PSA in the off-treatment period of any given cycle within a sequence of 5. In a total of 15 cycles, finasteride extended PSA doubling time from a mean of 7.7 weeks (n = 11, range weeks) to a mean of 45.1 weeks (n = 6, range weeks). One patient was characterized by an apparent pseudo-resistance to finasteride in the 2nd cycle of treatment and another patient by complete resistance to finasteride in the 4th cycle. CONCLUSIONS: Finasteride can be introduced into any cycle of intermittent Hormon suppression with the expectation of an extension of PSA doubling time. Eine Verlängerung der Pausezeiten um ca. das 5,8-Fache durch Finasterid wurde somit gezeigt. Finasterid hemmt jedoch lediglich den Typ2 der 5AR, der vorwiegend in gutartigem Prostatagewebe und bei geringaggresivem PCa vorkommt. Bei agressiven PCa ist jedoch der Typ 1 dominierend. Dutasterid, hemmt sowohl den Typ 1 als auch Typ 2. 5 Daher ist als 5AR-Hemmer bei agressiven PCa, d.h. ab GS 7b(4+3) Dutasterid vorzuziehen. Aus der Studie PCPT wurde in der Finasterid-Gruppe nach einer Zeit von 7 Jahren eine deutlich geringere Häufigkeit von Prostatakrebs festgestellt (18,4 vs 24,4%). Es wurden jedoch etwas mehr aggressive PCa mit GS 7-10 festgestellt. (6,4% vs. 5,1%) Daraufhin wurde leider das Ergebnis nicht verwertet und die Zulassung verweigert. Diese größere Häufigkeit von agressiven PCa in der Finasteridgruppe ist jedoch nach RPE nicht bestätigt worden! Die Ursache für diese Feststellung in der PCPT-Studie ist in der Verkleinerung der Prostata durch Finasterid zu suchen, was bei den Biopsien zu einer höheren Detektionsrate geführt hat. Andererseits hat Finasterid aggressive PCa nicht verhindern können (siehe oben!) Dies wird auch in einer schwedischen Studie 6 bestätigt, bei der über die schwedischen Register festgestellt wurde: Männer die bis zu vier Jahre mit 5α-Reduktase-Inhibitoren behandelt wurden zeigten keine Hinweise auf ein erhöhtes Risiko von Prostatakrebs mit Gleason-Score 8-10 Es ist also Zeit, die 5AR-Hemmer Finasterid und Dutasterid auch für die Anwendung bei Prostatakrebs zuzulassen! 4. Die Dreifache Hormonblockade Neubewertung der ersten Hormonblockade.doc Seite 3 von 9

4 Die Dreifache Hormonblockade besteht aus der Kombination der Testosteronablation, der möglichst vollständigen Blockade des residualen Testosteron und der Hemmung der Umwandlung des verbliebenen Testosteron bzw. des von den Krebszellen produzierte Testostern in DHT. Alle drei Medikamente sind zugelassen und schon seit Jahren im Einsatz und in jeder deutschen Apotheke zu bekommen! Die Dreifache Hormonblockade hat einen erheblich höheren Blockadewirkungsgrad: Während bei der (üblichen) einfachen Testosteronablation nur das testikuläre Testosteron blockiert wird (und das oft nicht optimal!), bleibt das adrenale Testosteron (5% bis 10%) weiter wirksam. Der Blockadewirkungsgrad der Einfachen HB liegt demnach bei %, die Testosteron-Restwirkung bei 5-10%. Dies ist im Vergleich zur Dreifachen Hormonblockade eine etwa 10-fache Testosteron-Restwirkung! Umgekehrt betrachtet ist die Wirkung der Dreifachen Hormonblockade um ein Vielfaches höher als bei der üblichen einfachen HB! Die Dreifache Hormonblockade ist eine nahezu vollständige Hormonblockade! Dies zeigt sich auch in den vorliegenden Studienergebnissen und praktischen Erfahrungen! Kitagawa et al. 7 sagt: Nadir prostate-specific antigen (PSA) level and time to PSA nadir following primary androgen deprivation therapy as independent prognostic factors in a Japanese large-scale prospective cohort study (J-CaP). Die Dreifache Hormonblockade führt schneller und zu einem niedrigeren PSA-Nadir sowie zu längeren Therapiepausen. In diesen Therapiepausen kann sich das Testosteron erholen, was zur Rückbildung der Therapie-Nebenwirkungen führt und zu erheblichen Vorteilen in der Lebensqualität. Diese Therapiepausen sind Zeiten ohne Angst vor dem Krebs! Außerdem ist solange der Testosteronwert sich wieder im Normalbereich befindet - eine Entwicklung hin zu kastrationsunabhängigem PCa ausgeschlossen! Zu Beachten: Bei Anwendung der Dreifachen Hormonblockade als Ersttherapie ist in der Pausezeit ein mäßiger Anstieg des PSA-Wertes bei sich wieder erholenden Testosteronwerten normal (Prostata-Funktion). Die Dreifache Hormonblockade kostet ca. 340 /Monat über Monate und in der Therapiepause nur ca. 33 /Monat, das sind über 5 Jahre gerechnet Das entspricht den Kosten von Abiraterone bzw. Enzalutamid für gerade einmal 1,5 Monate! Allein die einfache HB mittels LHRH-Analoga kostet dagegen im günstigsten Falle über 5 Jahre Inwieweit eine Testosteron-Substitution in der Therapiepause vorteilhaft ist, falls der Testosteron-Wert sich nicht zumindest auf den Vor-Therapie-Wert erholt, sollte geprüft werden. Ein natürlicher (oder substituierter) Anstieg des Testosteron-Wertes in den Normalbereich in der Therapiepause führt dazu, dass sich langsam erneut hormonabhängige Krebszellen bilden, die aber dann wieder einer Hormonblockade zugänglich sind! Ein niedriger bzw. ein auf Kastrat-Niveau verharrender Testosteron-Wert dagegen fördert die Ausbildung des kritischen, hormonunabhängigen PCa. Ein dauerhaft niedriger Testosteronwert führt auch zu einer kürzeren Lebenszeit! Die Sterberate bei den Männern, die zu Beginn einen erniedrigten Testosteron-Spiegel hatten, war um ein Drittel höher als bei Männern mit normalen Testosteron-Werten. 8 S.B.Strum et al. 9 haben in einer vergleichenden Studie gezeigt, dass die intermittierende Dreifach-Hormonblockade mit LHRH-Analogon + Bicalutamid + zusätzlich Finasterid sowohl bei der IADT3 als erste Therapie als auch bei Anwendung nach RPE und/oder ST erheblich längere Pausezeiten ermöglicht. Diese sind über alle Patienten in dieser Studie 44 Monate bei IADT3 vs. 17 Monate bei IADT2, Die Pause ist somit 2,6 mal so lang, wobei in der Finasterid-Gruppe die Therapiepause bei PSA=2,5 ng/ml beendet wurde, in der anderen Gruppe jedoch erst bei 5,0 ng/ml. (siehe Bild) Neubewertung der ersten Hormonblockade.doc Seite 4 von 9

5 Zusätzlich zur ADT2 wird Proscar verwendet. Alle Patienten mit IADT als Ersttherapie und Patienten mit IADT bei PSA-Rezidiv nach OP/ST Patienten unter einer ADT mit drei Medikamenten (ADT3), die für ein Aussetzen der Behandlung in Frage kamen, da sie ein UD-PSA (=undetectable PSA) für länger als ein Jahr aufrecht erhalten konnten (IADT3), hatten durchschnittlich eine Off-Phase von 44 Monaten, gegenüber 17 Monaten bei IADT2-Patienten (ohne Proscar). Bei IADT2-Patienten war das Kriterium für die Wiederaufnahme der ADT ein auf 5,0 ng/ml angestiegener PSA-Spiegel, gegenüber einem 2,5- ng/ml-endpunkt bei ADT3-Patienten. Hierbei hat Strum et al. bei der IADT3 und IADT2 nur 50 mg Bicalutamid eingesetzt, was bei PSA-Rezidiv und noch niedrigen PSA-Werten ausreichend sein mag. Bei der IADT3 als Ersttherapie sind 50 mg Bicalutamid jedoch zuwenig, um alle Krebszellen sicher zu blockieren. Mit 150 mg Bicalutamid hätte Strum wahrscheinlich sogar noch bessere Ergebnisse erzielen können. Ein weiterer Punkt ist hier zu überprüfen: Im Hinblick auf den Einsatz von Finasterid hat Strum die Off-Phase in der Finasterid-Gruppe bereits bei PSA= 2,5 ng/ml beendet. Nun ist bekannt, dass Finasterid bei unbehandelten Prostatae den PSA-Wert halbiert. Ob eine PSA-Absenkung um die Hälfte jedoch auch nach einer Hormonblockade noch erfolgt, ist nicht gesichert und wäre zu überprüfen. Sollte dies nicht bestätigt werden, wären die Ergebnisse der Strum-Studie sogar noch deutlich besser zu bewerten! Bei Anwendung der IADT3 als Therapie bei PSA-Rezidiv nach RPE/ST sind die Ergebnisse zugunsten der IADT3 sogar noch besser. (Siehe Bild): IADT3 vs. IADT2 (Patienten mit PSA- Rezidiv) Zitat S.Strum: Patienten mit einem PSA- Rezidiv sprechen ausnehmend gut auf eine IADT3 an. Ihre durchschnittliche Off- Phase hat schon 60 Monate überschritten. Der Vorteil der IADT3 vs. IADT2 in der Pausezeit liegt bei >60 vs. 24 Monaten! Die um mindestens 3 Jahre längere Pausezeit ist aber Erholungszeit ohne ständige Angst vor dem Krebs Bei all diesen Ergebissen ist zu beachten, dass SB.Strum et al. stets die IADT3 mit der IADT2, die der sog. maximalen = zweifachen Hormonblockade entspricht, verglichen wird. Der Vorteil der ADT3 dürfte noch deutlich größer sein im Vergleich zu der üblichen einfachen Hormonblockade. Im Jahr 2001 hat der amerikanische Onkologe Dr. Robert Leibowitz eine Studie über 110 Patienten mit lokal begrenztem Prostatakarzinom veröffentlicht 10, die eine sogenannte dreifache Hormonblockade (DHB) durchgeführt haben. Die DHB besteht aus der Gabe eines LHRH-Agonisten, eines Antihormons (Bicalutamid 150 mg) sowie eines 5-Alpha-Reduktasehemmers (Finasterid) über 13 Monate, im Anschluss findet eine lebenslange Erhaltungstherapie mit einem 5-Alpha-Reduktasehemmer statt. Ergebnisse: PSA levels have remained stable in 105 of 110 patients (95.5%). At a median follow-up of 55 months (range, months), the mean PSA level for the first 57 patients treated in this series is 1.88 ng/ml (range, ng/ml). Only 9 of 110 (8.1%) patients have a PSA level 4.0 ng/ml. To date, no patient has received a second cycle of hormone blockade. Neubewertung der ersten Hormonblockade.doc Seite 5 von 9

6 Im März 2014 erfolgte durch Leibowitz et al. ein Update über 185 Patienten, das jedoch nicht veröffentlicht wurde. (Das Dokument ist beim Autor dieses Artikels verfügbar) Die Ergebnisse: Nach median 61 Monaten ist das mittlere PSA = 2,8 ng/ml bei einem Testosteronwert = 5,53 ng/ml => Bei den ersten 100 Patienten war nach median 71 Monaten das mittlere PSA = 3,0 ng/ml => Bei den ersten 43 Patienten war nach median 82 Monaten das mittlere PSA = 3,0 ng/ml => Die ersten 19 Patienten hatten nach median 100 Monaten m. PSA=1,86! Leibowitz: Bis heute mussten nur 13 Patienten mit einem zweiten Hormonblockade-Zyklus behandelt werden. All diese 13 Patienten hatten mindestens einen Hochrisiko-Faktor (PSA >20; GS > 8 oder lokal fortgeschrittenes PCa). Weitere 4 Patienten hatten sich nachträglich einer lokalen Behandlung unterzogen. Alle vier Patienten erhielten ihre lokale Behandlung 4 6 Jahre nach der ursprünglichen Diagnose. J. Kamrath et al. hat die Ergebnisse der Patienten, die bisher in Deutschland die DHB nach Leibowitz gemacht haben, in einer Fragebogenauswertung untersucht: Wie wirksam ist die Dreifache Hormonblockade? 11 Schlussfolgerungen: Entgegen der initalen Auswertung an einem kleinen Kollektiv (wie im Abstract beschrieben) lassen sich an einem größeren Kollektiv die PSA Verläufe von Leibowitz zumindest nach 12 Monaten reproduzieren. Interessanterweise finden sich in unserer Studie sogar gute PSA Verläufe unter alleiniger 5aRH Medikaton bis zu 5 Jahre nach Beendigung der DHB. Es ist jedoch unklar, wie der PSA Verlauf unter 5aRH beim PCa zu bewerten ist; jedenfalls hat keiner der Patienten einen klin. Symptomatischen oder bildmorphologischen Tumorprogress angegeben. Eine Positivselektion durch fehlende Rückmeldungen von Patienten, bei denen die DHB keine gute Wirkung zeigte, ist nicht auszuschliesen. Eine auf diesen Fragebogen basierenden Dissertation zur Erlangung des Grades eines Doktors der Medizin der Medizinischen Fakultät der UNIVERSITÄT DES SAARLANDES 2013 vorgelegt von: David Michael Schmitt 12 besagt: Das primäre Ansprechen auf die DHB in unserer Gruppe erscheint mit nahezu 100 % exzellent, Ansprechraten für eine konventionelle Hormontherapie bei metastasierten Tumoren werden in der Literatur mit ca. 80 % angegeben [33]. Nach durchschnittlich 121 ± 98 (min. 35, max. 805) Tagen erreichten alle 61 Patienten einen PSA-Wert 0,1 ng/ml. 33 von 61 Patienten (54,1 %) hatten im Mittel*) nach 1099 ± 341 (min. 625, max. 1742) Tagen einen PSA Anstieg 2,5 ng/ml *) logischerweise in der Therapiepause! (Anm. D.Voland) Patienten mit dieser Medikamentenkombination zeigten in zwei weiteren Studien [124, 125] von Strum et al. eine signifikant kürzere mediane Zeit bis zum Erreichen eines nicht detektierbaren PSA-Wertes und eine signifikant längere mediane Zeit bis zu einem biochemischen Rezidiv (definiert als PSA-Anstieg über 5 ng/ml bzw. 2,5 ng/ml in der Finasterid-Gruppe) im Vergleich zu herkömmlichen Hormontherapien. Optinierung des Zeitmanagements bei der Intermittierenden Hormonblockade S.B. Strum et al 13 haben in einer vergleichenden Studie mit einer zweifachen intermittierenden Hormonblockade IADT2 mit LHRH-Analogon + 50 mg Bicalutamid gezeigt, dass die Therapiepause deutlich länger ist, wenn ein unmessbarer PSA-Wert über mindestens 12 Monate gehalten werden kann und gehalten wird gegenüber kürzeren Blockadezeiten (24 Monate vs. 8,5 Monate) Siehe Bild A Neubewertung der ersten Hormonblockade.doc Seite 6 von 9

7 Die Ergebnisse von Strum et al. zeigen dass eine Off-Phase, also eine Therapiepause erst dann zu empfehlen ist, wenn ein unmeßbarer PSA-Wert < 0,05 ng/ml erreicht und über mindestens 12 Monate gehalten werden konnte. Bei der DHB nach Leibowitz mit einer Pause nach 13 Monaten, davon mindestens 9 Monate bei PSA-Nadir < 0,1 ng/ml könnten die Ergebnisse dann sogar noch besser sein, wenn die strengeren Regeln von SB Strum angewendet würden. Daraus folgt auch, dass in der Startphase einer Dreifachen Hormonblockade eine monatliche PSA-Kontrolle wichtig ist, um den Zeitpunkt des Erreichens des PSA-Nadir < 0,05 ng/ml möglichst zeitnah zu erfassen, da von diesem Zeitpunkt an die restliche Therapiedauer bemessen wird. Schlussfolgerungen: Die Intermittierende Dreifache Hormonblockade ist eine wirksame Therapie, die der einfachen oder zweifachen Hormonblockade deutlich überlegen ist. Der Nutzen der Dreifachen Hormonblockade durch jahrelange Therapiepausen ist in kleineren vergleichenden Studien bereits eindeutig belegt. Auch die Erfahrungen von Patienten mit bis zu 12-jährigen Pausezeiten (siehe Anhang) bestätigen dies. Wenn Hormonblockade dann die intermittierende Dreifache Hormonblockade! Daher erfordert die Anwendung der Dreifach-Hormonblockade keine langjährigen Studien mehr. Allenfalls Versorgungsstudien können noch zu Optimierungen der Therapie im Detail beitragen. Die Intermittierende Dreifache Hormonblockade ist eine kostengünstige Therapie (ca. 340 /Monat) und basiert auf zugelassenen und seit Jahren eingesetzten Medikamenten. Neu ist lediglich die Kombination mit entsprechend besserer Blockadewirkung. Insbesondere bei PSA-Rezidiven ist die systemisch wirksame Dreifache Hormonblockade eine vielversprechende Therapie, vor allem dann, wenn Anhaltspunkte für ein Lokalrezidiv fehlen. Die Nebenwirkungen der Dreifachen Hormonblockade entsprechen im Wesentlichen denen der einfachen Hormonblockade mit LHRH-Anlaoga/Antagonisten. Nur in bekannt einem Fall wurde wegen überhöhter Leberwerte durch Bicalutamid die Therapie partiell abgebrochen. Die intermittierende Dreifache Hormonblockade ist über 5 Jahre gerechnet gegenüber einer langjährigen einfachen Hormonblockade deutlich kostengünstiger. (6.300 vs ) Für die Dreifache Hormonblockade ist ein detailliertes Therapieprotokoll zu beachten, welches die PSA-und Testosteronkontrolle vor und während der Therapie einschließt. Sollte ein unmeßbarer PSA-Wert <0,05 ng/ml nicht erreicht werden oder nicht über 12 Monate gehalten werden, dann sind weitere Maßnahmen zu erwägen und eine Therapiepause ist dann kaum empfehlenswert. Sollte die Dreifache Hormonblockade nicht zu einem schnellen PSA-Abfall auf einen unmessbaren PSA-Wert führen, sind zusätzliche, evtl. lokale Therapiemaßnahmen oder eine additive Chemotherapie zu prüfen. Natürlich ist auch die Dreifache Hormonblockade kein Ersatz für die etablierten lokalen Therapien insbesondere bei GS-Werten über 7 und PSA-Werten über 20 ng/ml. Insbesondere bei großen Krebsherden und/oder aggressivem PCa scheint eine Kombnation von lokalen Therapien mit der intermittierenden Dreifachen Hormonblockade als systemische Ergänzung sinnvoll. Wenn eine Hormonblockade eingesetzt wird, dann sollte die intermittierende Dreifache Hormonblockade zum Einsatz kommen! Die bestmögliche Therapie schon beim ersten Einsatz! Für einen zweiten HB-Zyklus könnte Abiraterone vorteilhaft sein, da dann von vorn herein das Antiadrogen- Umdrehsydrom vermieden wird. Zudem wird bekannterweise dann auch die Bildung von Testosteron in den Krebszellen verhindert. Neubewertung der ersten Hormonblockade.doc Seite 7 von 9

8 Anhang: 4 typische Patientenverläufe: Dreifache Hormonblockade als erste (und bisher einzige) Therapie: Fall 1: F.M. (1942) Diagnose 10/2001: PSA 5,38; PV 12 ml; GS 7(3+4) G2; RPE dringend empfohlen! Beginn Dreifache Hormonblockade (Trenantone+Casodex 150mg+Proscar)+ Mistel PSA 0,06; Ende DHB Avodart abgesetzt; PSA-Abfall von 0,17 auf 0,11 (10/04)! Testo = 6,3 ng/ml PSA 2,46 ng/ml, seit 3 Jahren gleichbleibend oder niedriger! Testosteron 4,46 ng/ml Hier dürfte - 12 Jahre nach Ende der Therapie - von einer Heilung gesprochen werden. Anzumerken ist, dass bei GS 7(3+4) nach der S3-Leitlinie eine Aktive Überwachung nicht angezeigt ist! Fall 2: D. H. (1942) 11/2004 Diagnose: PSA 7,1; GS 7(3+4); 2/8 Stanzen pos.(20%,5%) + Prostatitis 4/2005 Beginn einfache Hormonblockade (Eligard) bei PSA = 5 5/2005 bis 8/2006 Dreifache Hormonblockade 14 Monate (Eligard + Casodex 150mg + Proscar) Seit 8/2006 weiter mit Proscar-Erhaltungstherapie (später Finasterid) bis 7/2009 PSA-Anstieg auf 2,8, danach bis 5/2015 etwa gleichbleibend bei 2,5. Damit ist 9 Jahre nach Ende der DHB der PSA im Normalbereich! Testosteron ist ebenfalls im Normalbereich. Dies dürfte als voller Erfolg einer zeitlich begrenzten Dreifach-HB als erste und bisher einzige Therapie bezeichnet werden! Anzumerken ist, dass bei GS 7(3+4) nach der S3-Leitlinie eine Aktive Überwachung nicht angezeigt ist! Dreifache Hormonblockade bei PSA-Rezidiv nach RPE: Fall 3: U.S. (1939) 02/2007 Diagnose PSA 6,73; Biopsie GS 7a(3+4) 07/2007 RPE, PSA postoperativ 0,04 pn0(0/11);pr0; GS 9(4+5) 11/2008 PSA-Anstieg auf 1,93!; PSA-VZ 2 Monate Beginn Dreifache Hormonblockade; nach 5 Wochen PSA unmessbar!! Ende der Dreifachen Hormonblockade, weiter mit Avodart PSA 0,006 ng/ml bei Testosteron 4,45 ng/ml Fall 4: R.H. (1938) Diagnose: ipsa=11,2, T1c, Erstbefund G2-3, Zweitbefund Prof. Bonkhoff: GS 9(5+4) 05/2001 RPE; pt3a pn0m0 G3. PSA unmessbar 7 Monate, PSA-Anstieg in 12 Monaten auf 0,3 ng/ml. Therapie PSA-Rezidiv: einfache Hormonblockade Casodex 150 mg/tag 20 Monate, danach einfache Hormontherapie einfach Depotspritze Eligard 13 Monate. Danach Pause. PSA-Anstieg in nur 9 Monaten auf 0,3 ng/ml. Danach: Dreifache Hormonblockade (Depotspritze + Bicalutamid + Avodart) 13 Monate, weiter mit Avodart PSA unmessbar (<0,01) während Dreifacher Hormonblockade und weitere 9 Monate nach Ende der Dreifachen Hormonblockade danach PSA-Anstieg in 9 Monaten auf 0,04.ng/ml, 3 Jahre nach DHB PSA-Anstieg auf 0,3. Während also nach den beiden vorangehenden 33 Monaten Einfach-HB nach nur 9 Monaten wieder einen PSA- Wert von 0,3 ng/ml hatte, war nach der 13-monatigen Dreifach-HB 18 Monate später der PSA-Wert erst bei 0,04 ng/ml und erst nach 36 Monaten war der PSA wieder bei 0,3 ng/ml. Die Pausezeit war nach der Dreifachen HB somit 4 mal so lang im Vergleich zu drei Jahre einfachen HB! Somit hat der Patient durch die Dreifach-HB über 4 Jahre Zeit gewonnen und durch die drei Jahre dauernde Therapiepause auch Lebensqualität! Sein Urologe sagte zu dem Patienten wörtlich: Ich war ja anfangs strikt gegen die Dreifache Hormonblockade jetzt bin ich dafür! Neubewertung der ersten Hormonblockade.doc Seite 8 von 9

9 Literaturverzeichnis: 1 Morote et al.: Redefining clinically significant castration levels in patients with prostate cancer receiving continuous Hormon deprivation therapy. J Urol Oct;178(4 Pt 1): Epub 2007 Aug J.M.Wollf: Das hormonrefraktäre Prostatakarzinom, 2. Auflage 2005, ISBN , Seite 60 4 Locke, J. A., Bruchovsky, N., Prostate cancer: finasteride extends PSA doubling time during intermittent hormone therapy. Can J Urol, (3): p Scholz MC, Jennrich RI, Strum SB, Johnson HJ, Guess BW, Lam RY. Intermittent use of testosteron inactivating pharmaceuticals using finasteride prolongs the time off period. J Urol. 2006;175(5): J Cancer Res Clin Oncol Apr;140(4): doi: /s Epub 2014 Feb Strum S, McDermed J, Madsen L et al. Intermittent Hormon deprivation (IAD) with finasteride (F) given during the induction and maintenance periods results in prolonged time off IAD in patients with localized prostate cancer (LPC). In: Perry MC, ed. Proc Am Soc Clin Oncol 1999:353a. 10 Leibowitz, R. L., Tucker, S. J., Treatment of localized prostate cancer with intermittent triple Hormon blockade: preliminary results in 110 consecutive patients. Oncologist, (2): p DGU-2009, Poster P12.11, Jörn Kamradt, David Schmitt, Martin Gerber, Christian Ligensa, Ralf- Rainer Damm, Bernd Wullich, Michael Stockle Strum SB, Scholz MC, McDermed JE. Intermittent Hormon deprivation in prostate cancer patients: factors predictive of prolonged time off therapy. Oncologist 2000;5:45-52 Neubewertung der ersten Hormonblockade.doc Seite 9 von 9