Zerebrale Bildgebung bei Gangstörungen Struktur und Funktion

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1 Schwindel Zerebrale Bildgebung bei Gangstörungen Struktur und Funktion K. Jahn; A. Zwergal Neurologische Klinik und Poliklinik der Ludwig-Maximilians-Universität München, Integriertes Forschungs- und Behandlungszentrum für Schwindel, Gleichgewichts- und Okulomotorikstörungen IFB LMU Schattauer Schlüsselwörter Funktionelle Bildgebung, Gangstörung, Lokomotion Zusammenfassung Gangstörungen gehören zu den häufigsten Leitsymptomen in der Neurologie. Im höheren Lebensalter tragen sie durch die assoziierten Stürze wesentlich zur Morbidität und Einschränkung der Lebensqualität bei. Bei zentralen Gangstörungen dient die strukturelle Bildgebung dem Nachweis fokaler Läsionen und der Korrelation zum klinischen Befund bei generalisierten Hirnerkrankungen. Nuklearmedizinische bildgebende Verfahren sind klinisch bei der Darstellung der prä- und postsynaptischen dopaminergen Funktion etabliert. Experimentelle Untersuchungen mit funktionell bildgebenden Verfahren haben in den letzten Jahren einen Einblick in die supraspinale Gangsteuerung beim Menschen ermöglicht und gezeigt, dass sich das neuronale Netzwerk während der Evolution trotz des Überganges zum Zweibeingang weitgehend erhalten hat. Die aktuellen Zielregionen für die tiefe Hirnstimulation bei Parkinsonsyndromen liegen teilweise in für die Lokomotion relevanten Regionen (Nucleus subthalamicus, Nucleus pedunculopontinus). Die Wirkung der Therapie kann durch Modulation des supraspinalen Lokomotionsnetzwerkes erklärt werden. Korrespondenzadresse Priv.-Doz. Dr. med. Klaus Jahn Neurologische Klinik Klinikum der Universität München Standort Großhadern Marchioninistr. 15, München Tel. 089/ , Fax Keywords Functional imaging, gait disorders, locomotion Summary Gait disorders are among the most common symptoms in clinical neurology. Associated falls in the elderly contribute to morbidity and reduced quality of life. In central gait disorders, structural brain imaging is used to show focal lesions and allows for the correlation to clinical presentation in more generalized brain disorders. Imaging techniques from nuclear medicine are used for the demonstration of pre- and postsynaptic dopaminergic function. Recently, experiments using functional neuroimaging have shown a supraspinal network for locomotion control in humans. Interestingly, the network is similar to the feline network despite the transition to bipedal locomotion during evolution. Target regions for deep brain stimulation in Parkinson syndromes overlap with locomotor regions (subthalamic and pedunculopontine nuclei). Therapeutic effects can in part be explained by modulation of supraspinal locomotor control. Brain imaging in gait disorders structure and function Nervenheilkunde 2010; 29: Eingegangen am: 18. Januar 2010; angenommen am: 23. Januar 2010 Gangstörungen sind ein häufiges Leitsymptom in der Neurologie. Unter den in einer neurologischen Universitätsklinik stationär aufgenommen Patienten ist bei etwa 60% das Gehen gestört (26). In einer Serie von etwa 500 konsekutiven Patienten waren die häufigsten Diagnosen der Patienten mit gestörtem Gehen Schlaganfall (21%), Parkinsonsyndrom (17%) und Polyneuropathie (7%) (26). Weitere neurologische Ursachen für Gangstörungen sind zerebelläre Ataxien, zerebrale Mikroangiopathien, der Normaldruckhydrozephalus, degenerative demenzielle Erkrankungen, sensorische Defizite bei bilateraler Vestibulopathie, Angst und nicht zuletzt toxische Einflüsse durch Medikamente ( Tab. 1). Eine Bildgebung des Gehirns (CT, MRT) hilft nur bei einem Teil der Differenzialdiagnosen weiter (z. B. typische Ventrikelerweiterung bei Normaldruckhydrozephalus). Die in der klinischen Routine übliche strukturelle Bildgebung wird durch nuklearmedizinische Methoden ergänzt(z. B. Darstellung der präsynaptischen Dopamintransporter beim Parkinsonsyndrom im DATScan). In der vorliegenden Übersicht sollen Indikationen und typische Befunde für bildgebende Untersuchungen des Gehirns bei Gangstörungen zusammengefasst werden. Hinweise darauf, welche Hirnregionen beim Menschen für das Gehen wichtig sind, haben sich aus experimentellen Untersuchungen mit funktioneller MRT und PET ergeben und werden exemplarisch vorgestellt. Klinische Bildgebung bei Gangstörungen Bei Gangstörungen ist die Bildgebung des Gehirns vor allem hilfreich bei vaskulären, entzündlichen, neoplastischen und dege- Nervenheilkunde 10/2010

2 660 K. Jahn; A. Zwergal: Gangstörungen Tab. 1 Krankheitsbilder mit dem Leitsymptom Gangstörung in der Neurologie Diagnose sensorisch Polyneuropathie bilaterale Vestibulopathie Visusminderung degenerativ Parkinsonsyndrome zerebelläre Ataxie demenzielle Syndrome vaskulär strategischer Schlaganfall vaskuläre Enzephalopathie entzündlich Multiple Sklerose und andere autoimmune Enzephalomyelitiden erregerbedingte Enzephalomyelitiden neoplastisch spinale und zerebrale strategische Raumforderungen paraneoplastisch toxisch Medikamente, Alkohol psychosomatisch psychogene Gangstörung klinische Zeichen / Beispiele Gangunsicherheit, bei geschlossenen Augen distal betonte Sensibilitätsstörung Ausfall Achillessehnenreflex Gangunsicherheit im Dunkeln und auf unebenem Grund Oszillopsien (Bildverwacklungen) pathologischer Kopfimpulstest Gangunsicherheit, auf unebenem Grund ophthalmologische Auffälligkeiten hypokinetische Gangstörung und Begleitsymptome (Tremor, autonom, okulomotorisch, zerebellär, demenziell) verminderte Dual-task-Fähigkeit ataktische Gangstörung Extremitätenataxie Okulomotorikstörung verlangsamtes Gehen Sturzneigung räumliche Orientierungsstörung kognitive Einschränkung Defizit je nach Lokalisation (z. B. Hemiparese, Ataxie, Starthemmung) Gangstörung haftend, kleinschrittig, breitbasig, gute Armmitbewegungen kognitive Einschränkung Gangstörung je nach Läsionsort häufig spastisch-ataktisch schubförmig oder progedient ängstliche Gang- Walking on ice (breitbasig, haltsuchend) störung (fear of falling) Besserung bei geringer Unterstützung oder Ablenkung andere Normaldruckhydrozephalus Gangstörung je nach Läsionsort und Erreger (z. B. spinale Symptomatik bei transverser Myelitis) Gangstörung je nach Läsionsort (z. B. frontales Glioblastom, spinales Meningeom) zerebelläre Ataxie, Encephalomyelitis, Neuropathie, Stiff-person- Syndrom fluktuierende Gangstörung Anamnese bei Alkohol: PNP und zerebelläre Ataxie möglich Ablenkbarkeit, Suggestibilität, Fluktuation Teils bizarre, teils unökonomische Gangstörung unauffälliger objektiver Befund apraktische Gangstörung Trias: Gangstörung, kognitive Defizite, Harninkontinenz Besserung nach Liquorablass nerativen Ursachen sowie beim Normaldruckhydrozephalus. Beim akuten Schlaganfall, bei Neoplasien und Entzündungen richtet sich die Auswahl der bildgebenden Verfahren nach der vermuteten Lokalisation, die Gangstörung besteht als ein Symptom der fokalen Pathologie. Vaskuläre Gangstörungen Beim Schlaganfall (plötzlich einsetzende Symptome) wird die strukturelle Bildgebung des Gehirns initial zum Ausschluss oder Nachweis einer Blutung und im Verlauf zum Nachweis einer ischämischen Läsion durchgeführt. Mit Gangstörungen gehen Läsionen der motorischen und sensorischen Zentren und Bahnen sowohl infraals auch supratentoriell einher. Im Hirnstamm liegen die an der Gangkontrolle beteiligten Neuronengruppen im Tegmentum (13). Kleinhirnläsionen führen je nach Lokalisation zu Stand-, Gang oder Extremitätenataxie. Das Kleinhirn ist außerdem wichtig zur Steuerung der Geschwindigkeitsmodulation. Eine Starthemmung kann bei Läsionen im Mittelhirn und im frontalen Kortex auftreten (2, 11). Bei der vaskulären Enzephalopathie auf der Basis einer zerebralen Mikroangiopathie fallen Marklagerhypodensitäten im CT und Hyperintensitäten in Flair- und T2-gewichteten MRT-Sequenzen auf. Klinisch dominiert häufig eine frontale Störung mit Antriebsminderung, subkortikaler Demenz und kleinschrittigem Gangbild. Im Gegensatz zum Parkinsongangbild sind die Armmitbewegungen gut. Eine wichtige Differenzialdiagnose ist klinisch neben den hypokinetischen Parkinson-Syndromen der Normaldruckhydrozephalus ( Abb. 1). Normaldruckhydrozephalus Das Krankheitsbild mit der klinischen Trias Gangstörung, demenzielle Entwicklung und Harninkontinenz ist wegen der Therapierelevanz von großer Bedeutung (27). In den bildgebenden Untersuchungen (CT, MRT) sind die inneren Liquorräume erweitert, die äußeren Liquorräume vergleichsweise eng. Im MRT ist eine Aquaeduktstenose auszuschließen. Im Aquae- Nervenheilkunde 10/2010 Schattauer 2010

3 K. Jahn; A. Zwergal: Gangstörungen 661 stehen eine Reihe von Liganden zur Verfügung. In der klinischen Routine werden sowohl PET (z. B. [ 18 F]- desmethoxyfallypride = DMFP) als auch SPECT (z. B. [ 123 I]-IBZM) eingesetzt (8, 23). Schließlich ist bei degenerativen demenziellen Erkrankungen die Darstellung des Glukosemetabolismus im Gehirn mit [ 18 F]-FDG sinnvoll, die z. B. bei frontotemporalen Demenzen einen Hypometabolismus in diesem Bereich zeigt (23). Abb. 1 Typische MRT-Befunde bei frontaler Gangstörung. A Patient mit Normaldruckhydrozephalus (weite innere/enge äußere Liquorräume), B Patient mit vaskulärer Enzephalopathie (deutliche Marklagerhyperintensitäten, normale Ventrikelweite). Patient A profitiert von der Anlage eines ventrikuloperinonealen Shunts, Patient B vor allem von der konsequenten Therapie des Bluthochdrucks. Dargestellt ist jeweils ein transversaler Schnitt in T2-Flair-Wichtung. Funktionelle Bildgebung zu Lokomotion und Gangstörungen dukt sieht man beim Normaldruckhydrozephalus als Zeichen des starken Liquorflusses ein Flow-void, dessen Nachweis die Diagnose stützt ( Abb. 2). Entscheidend für die Diagnose ist aber das klinische Bild mit kleinschrittigem Gehen, vermindertem Abheben und Abrollen der Füße (schlurfend) und guten Armmitbewegungen. Die kognitiven Defizite entsprechen einer subkortikalen Demenz. Bei passendem klinischen Befund und CT-/ MRT-Bild wird ein Liquorablassversuch durchgeführt (z. B. 50 ml). Die klinische Besserung wird nach 24 Stunden am Gangbild beurteilt. Bei positivem Befund ist die dauerhafte Liquorableitung indiziert (ventrikulo-peritonealer Shunt), die besonders gute Ergebnisse zeigt, wenn die Gangstörung klinisch im Vordergrund steht. Gangstörung bei degenerativen Erkrankungen In Zusammenhang mit Gangstörungen sind bei degenerativen Erkrankungen Substanzminderungen im Frontallappen des Großhirns (z. B. frontotemporale Demenz mit kleinschrittigem Gangbild und Starthemmung), im Hirnstamm (z. B. verminderter Mittelhirndurchmesser bei progressiver supranukleärer Blickparese = PSP mit hypokinetischem Syndrom, gehäuften Stürzen und Okulomotorikstörung mit vertikaler Sakkadenverlangsamung) und im Kleinhirn (z. B. Kleinhirnatrophie) von besonderer Bedeutung. Eine spezifische Diagnose erlaubt die strukturelle Bildgebung bei degenerativen Hirnerkrankungen nicht. Bei hypokinetischen Syndromen ist bei Verdacht auf ein atypisches Parkinsonsyndrom die ergänzende nuklearmedizinische Darstellung der dopaminergen Signalübertragung im Gehirn möglich. Bei der Parkinsonerkrankung ist die präsynaptische Dopaminproduktion und -freisetzung gestört, nachdem bevorzugt dopaminerge Neurone zugrunde gehen. Die Darstellung der präsynaptischen Dopamintransporter (DAT) ist mit verschiedenen Liganden in PET und SPECT möglich (21). Bei atypischen Parkinsonsyndromen kann die Dopaminfreisetzung normal sein, aber die postsynaptischen Dopaminrezeptoren sind vermindert exprimiert oder in ihrer Funktion verändert. Auch zur Darstellung der postsynaptischen dopaminergen Funktion Abb. 2 Normaldruckhydrozephalus. Die Abbildung zeigt eine CISS- Sequenz in sagittaler Schnittführung. Die Untersuchung dient zum Nachweis oder Ausschluss einer Aquaeduktstenose. Beim Normaldruckhydrozephalus ist typischerweise ein starkes Flow-void (Pfeil) im Aquaedukt nachzuweisen. Die rhythmischen Bewegungsmuster des menschlichen Gehens sind auf Rückenmarkebene festgelegt, wo central pattern generators, koordinierte Gruppen von Interneuronen, die wechselnde Aktivierung von Agonisten und Antagonisten während des Schrittzyklus gewährleisten (9, 10). Die Existenz der autonomen spinalen Rhythmusgeber wurde vor etwa 100 Jahren postuliert, als Thomas Graham Brown Experimente mit dezerebrierten Katzen durchführte, die trotz vollständiger Durchtrennung des Hirnstamms Schrittbewegungen ausführten (5). Die Rhythmusgeber existieren auch beim Menschen, wie die Fähigkeit zu spinalen Schrittbewegungen bei querschnittsgelähmten Patienten und der Erhalt der Koordination der vier Extremitäten beim Zweibeingang nahelegen (6, 7). Die Rückenmarkgeneratoren interagieren mit den sensorischen Systemen, ins- Schattauer 2010 Nervenheilkunde 10/2010

4 662 K. Jahn; A. Zwergal: Gangstörungen Abb. 3 Supraspinale Lokomotionssteuerung beim Menschen. In der oberen Reihe sind 3D-Schnittbilder aus einer Gruppenanalyse mit 26 gesunden Probanden dargestellt, die sich Stehen, Gehen und Laufen vorstellen, vorgestelltes Liegen als Ruhebedingung (14), BOLD-Signal-Steigerungen finden sich beim Stehen in den Basalganglien, im frontalen und parietalen Kortex sowie im Kleinhirn. Beim Gehen ist die Kleinhirnaktivierung stärker, eine prominente Aktivierung findet sich parahippocampal (räumliche Orientierung und Navigation). Beim Rennen ist die kortikale Aktivität im Vergleich zum Stehen und Gehen deutlich reduziert, die Aktivität im Kleinhirn und Hirnstamm dagegen am größten (automatsierte Lokomotion). Im unteren Teil der Abbildung sind die bei vorgestelltem Gehen in der funktionellen Magnetresonanztomografie aktiven Areale im Kleinhirn und Hirnstamm in Beziehung zu den aus Tierversuchen bekannten Lokomotionsregionen dargestellt (p < 0,05 FDR) (nach 13); CLR zerebelläre Lokomotionsregion, CPG central pattern generator (spinale Lokomotionsgeneratoren), MLR mesecephale Lokomotionsregion, PMRF ponto-medulläre Formatio reticularis, SLR subthalamische Lokomotionsregion besondere den somatosensorischen Afferenzen und stehen unter Kontrolle von Lokomotionsregionen im Gehirn, die das Loslaufen, Stehenbleiben, Ändern von Geschwindigkeit und Richtung sowie die Reaktion auf Störreize ermöglichen ( Abb. 3). Vor allem frontale prämotorische und motorische Kortexareale sind an der Gangsteuerung beteiligt und beeinflussen über die Basalganglien Lokomotionszentren in Hirnstamm und Kleinhirn, die die Rückenmarkgeneratoren steuern. Untersuchungen mit funktioneller Bildgebung haben gezeigt, welche Hirnregionen beim Menschen für die Gangsteuerung wichtig sind (13, 14). Der frontale Kortex ist vor allem bei Wechsel der Gangbedingungen und hohen Anforderungen involviert, während gleichmäßiges, ungestörtes Gehen weitgehend von Hirnstamm und Rückenmark gesteuert wird. Um die supraspinale Aktivität in Abhängigkeit vom Gangmuster und kortikale Korrelate der sensorischen Kontrolle darzustellen, wurde bei gesunden Versuchspersonen imaginierte Lokomotion nach realem Training im fmrt (funktionelle Kernspintomografie) untersucht (15). Beim Stehen finden Fazit für die Praxis Das Wissen über die bei der Gangstörung relevanten Hirnregionen beim Menschen ist für die Diagnose und Therapie von Patienten mit Gangstörungen von Bedeutung. Bildgebende Verfahren können Läsionen in relevanten Regionen nachweisen (frontaler Kortex, Basalganglien, Hirnstamm-Tegment, mittelliniennahes Kleinhirn). Für die tiefe Hirnstimulation gilt, dass Zielregionen (Nucleus pedunculopontinus) Teil des supraspinalen Lokomotionsnetzwerkes sind. Es ist zu erwarten, dass die supraspinale Lokomotionskontrolle zunehmend in die Therapieplanung bei Patienten mit Gangstörungen einbezogen wird. sich Zonen gesteigerter Aktivität (erhöhtes BOLD-Signal) im Thalamus, in den Basalganglien und im Kleinhirnwurm. Gehen ist mit Aktivierungen des prämotorischen Kortex und der Hippocampusformation (Gyrus parahippocampalis, wichtig für die räumliche Navigation) assoziiert. Die Aktivität im Kleinhirnwurm nimmt im Vergleich zum Stehen zu. Beim Laufen ist die Aktivierung im Kleinhirnwurm und den angrenzenden Kleinhirnhemisphären am größten, die kortikale Kontrolle dagegen vermindert ( Abb. 3). Korrelate für die aus Tierversuchen bekannten Lokomotionszentren in Kleinhirn und Hirnstamm lassen sich im fmrt darstellen, wenn ausreichend große Gruppen von Probanden oder Patienten analysiert werden ( Abb. 2) (15). Für die klinische Diagnostik hat das Verfahren noch keine Bedeutung. Als komplementäre Methode wurde ein [ 18 F]-FDG-PET-basiertes Verfahren etabliert, bei dem zerebrale Aktivierungen sowie Deaktivierung unter realer Lokomotion dargestellt werden können. Dabei zeigen sich in weitgehender Übereinstimmung mit den fmrt-ergebnissen funktionell aktive Areale im Bereich des Kleinhirnwurms, des Hirnstammtegments, der Hippocampusformation und des frontalen Kortex. Der methodische Vorteil der [ 18 F]-FDG-PET-basierten Untersuchung realer Lokomotion liegt in der geringeren Abhängigkeit von der Mitarbeitsfähigkeit des Patienten, was für ältere Patienten mit neurodegenerativen Gangstörungen wichtig ist (17). Nucleus pedunculopontinus Der Nucleus pedunculopontinus (PPN) ist im pontomesencephalen Tegmentum lokalisiert und ist Teil des menschlichen Lokomotionszentrum im Mittelhirn (18, 22). Bei der Katze können durch elektrische Stimulation in dieser Region Schreitbewegungen ausgelöst werden (24). Die rhythmische Aktivität der Region steht unter Kontrolle des Kleinhirns. Die Verbindungen des PPN zu Kortex, Kleinhirn, Basalganglien und Rückenmark sind beim Menschen nachgewiesen worden (1, 20). In Post-mortem-Studien zeigte sich, dass die Zelldichte im PPN bei der Parkinson- Nervenheilkunde 10/2010 Schattauer 2010

5 K. Jahn; A. Zwergal: Gangstörungen 663 erkrankung und bei der progressiven supranukleären Blickparese (PSP) reduziert ist (29, 30). Der Neuronenverlust im PPN ist mit den nicht doparesponsiven Symptomen der Erkrankungen in Verbindung gebracht worden, z. B. Freezing, Balance-Störung, Schlafstörung (3). Die Bedeutung dieser Region für das menschliche Gehen zeigt sich aus den Ergebnissen der niederfrequenten PPN-Stimulation, mit der das Freezing reduziert werden kann (25, 28). Patienten mit fokalen Hirnstammläsionen im PPN legen nahe, dass die Region auch beim Menschen für die Ganginitiierung wichtig ist (4, 12, 16, 19). Literatur 1. Aravamuthan BR et al. Topography of cortical and subcortical connections of the human pedunculopontine and subthalamic nuclei. Neuroimage 2007; 37: Bartels AL, Leenders KL. Brain imaging in patients with freezing of gait. Mov Disord 2008;23 Suppl 2: Bartels AL, Leenders KL. Parkinson's disease: The syndrome, the pathogenesis and pathophysiology. Cortex 2009; 45(8): Bhidayasiri R et al. Midbrain ataxia: possible role of the pedunculopontine nucleus in human locomotion. Cerebrovasc Dis 2003; 19: Brown TG. The intrinsic factors in the act of progression in the mammal. Proc R Soc Lond 1911; 84: Dietz V. Do human bipeds use quadrupedal coordination? Trends Neurosci 2002; 25: Dietz V, Colombo G, Jensen L. Locomotor activity in spinal man. Lancet 1994; 344: Felicio AC et al. Molecular imaging studies in Parkinson disease: reducing diagnostic uncertainty. Neurologist 2009; 15: Grillner S. Control of locomotion in bipeds, tetrapods and fish. In: Brooks VB (ed.). Handbook of Physiology, The Nervous System, vol. II, Motor control, part 2. Bethesda, MD: American Physiological Society Grillner S. Biological pattern generation: the cellular and computational logic of networks in motion. Neuron 2006; 52: Hashimoto T. Speculation on the responsible sites and pathophysiology of freezing of gait. Parkinsonism Rel Dis 2006; 12: S55 S Hathout GM, Bhidayasiri R. Midbrain ataxia: an introduction to the mesencephalic locomotor region and the pedunculopontine nucleus. AJR Am J Roentgenol 2005; 184: Jahn K et al. Supraspinal locomotor control in quadrupeds and humans. Prog Brain Res 2008; 171: Jahn K et al. Imaging human supraspinal locomotor centers in brainstem and cerebellum. Neuroimage 2008; 39: Jahn K et al. Brain activation patterns during imagined stance and locomotion in functional magnetic resonance imaging. Neuroimage 2004; 22: Kuo SH, Kenney C, Jankovic J. Bilateral pedunculopontine nuclei strokes presenting as freezing of gait. Mov Disord 2008; 23: la Fougère C et al. Real versus imagined locomotion: A [(18)F]-FDG PET-fMRI comparison. Neuroimage 2009 Dec 23; E-pub ahead of print. 18. Lee MS, Rinne JO, Marsden CD. The pedunculopontine nucleus: its role in the genesis of movement disorders. Yonsei Med J 2000; 41: Masdeu JC, Alampur U, Cavaliere R, Tavoulareas G. Astasia and gait failure with damage of the pontomesencephalic locomotor region. Ann Neurol 1994; 35: Muthusamy KA et al. Connectivity of the human pedunculopontine nucleus region and diffusion tensor imaging in surgical targeting. J Neurosurg 2007; 107: Nandhagopal R, McKeown MJ, Stoessl AJ. Functional imaging in Parkinson disease. Neurology 2008; 70: Pahapill PA, Lozano AM. The pedunculopontine nucleus and Parkinson's disease. Brain 2000; 123 (Pt 9): Pavese N, Brooks DJ. Imaging neurodegeneration in Parkinson's disease. Biochim Biophys Acta 2009; 1792: Shik ML, Orlovsky GN. Neurophysiology of locomotor automatism. Physiological Reviews 1976; 56: Stefani A et al. Bilateral deep brain stimulation of the pedunculopontine and subthalamic nuclei in severe Parkinson's disease. Brain 2007; 130: Stolze H et al. Prevalence of gait disorders in hospitalized neurological patients. Mov Disord 2005; 20: Vanneste JA. Diagnosis and management of normal-pressure hydrocephalus. J Neurol 2000; 247: Volkmann J. Deep brain stimulation for Parkinson's disease. Parkinsonism Relat Disord 2007; 13 Suppl 3: S462 S Zweig RM et al. The pedunculopontine nucleus in Parkinson's disease. Ann Neurol 1989; 26: Zweig RM et al. Loss of pedunculopontine neurons in progressive supranuclear palsy. Ann Neurol 1987; 22: Schattauer 2010 Nervenheilkunde 10/2010