Neurophysiologischen Untersuchungen des Serotonin- Systems

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1 Neurophysiologischen Untersuchungen des Serotonin- Systems Georg Juckel Klinik für Psychiatrie, Psychotherapie und Präventivmedizin, LWL- Universitätsklinikum der Ruhr-Universität Bochum

2 Zentrales Serotoninsystem (zu trennen vom peripheren im Darm)

3 Biochemische Indikatoren für das zentrale serotonerge System Serotonin im Vollblut, Serum, Plasma oder Thrombozyt Serotonintransporter (Uptake), serotonerge Rezeptoren an der Thrombozytenmembran 5-HIES im Liquor Cortisol, Prolaktin im Blut nach Fenfluramin, m- CPP oder Citalopram-Gabe Tryptophan-Depletion

4 PET/SPECT-Liganden für 5-HTT: Metabolische versus Release-Seite des serotonergen Systems Uptake: indirektes Maß für Release 5-HTT nicht alleine, OCT1-3 (MAO) 5-HIES r<0.5 Rolle der Autorezeptoren Gegenregulationsprozesse, Feedbackkreisläufe Bindung hoch/niedrig: 5-HT hoch/niedrig?

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6 Individuum 1 ( Reducer ) Individuum 2 ( Augmenter )

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8 Lautstärkeabhängigkeit akustisch evozierter Potentiale (LAAEP) als Indikator des synaptisch freigesetzten terminalen Serotonins (primärer akustischer Kortex) Juckel et al. 1996, 1997, 1999, Hegerl und Juckel 1993

9 Tiermodell der LAAEP

10 Injektion von 8-OH-DPAT und Spiperon lokal in den Raphe dorsalis (Juckel et al. 1999)

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13 Simultane Messung von LAAEP und Serotonin- Spiegel im primären ren akustischen Kortex der Ratte Microdialysis, HPLC

14 AEP vor und nach Injektion des SSRI Citalopram before citalopram injection 1 h after citalopram injection

15 Serotonin-Spiegel Spiegel und LAAEP im primären ren akustischen Kortex Serotonin level LDAEP before SSRI 1 h after injection of SSRI

16 r=-0.81, p=0.008 r=-0.81, p=0.008 Wutzler et al. 2008

17 Wirkung von 5-HT1A-Agonisten (8-OH-DPAT) und 5-HT2- Antagonisten (Ketanserin) auf LAAEP (Juckel et al. 1997)

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19 LAAEP bei 185 gesunden Probanden F (2,182) = 4.172, p = Gallinat et al. 2003

20 Hensch und Strobel-Arbeiten: LDAEP erhöht bei l/l Juckel et al (SNPs und Haplotypen)

21 SERT-Imaging Serotonintransporter 5HT-Autorezeptoren (somatodendritisch: 5HT1A) Terminale Synapse β-cit 5HT-Neuron (Raphe-Kerne) 5HT-Rezeptoren (postsynaptisch: 5HT 1,2,3...)

22 release marker and reuptake marker Pogarell et al. 2004

23 5-HT1B-Rezeptor Polymorphismen: SNPs (rs and rs6296) 0,250 0,240 right tangential dipol 0,225 0,200 0,175 0,150 0,125 Genetik 5ht1b right tangential dipol 0,220 0,200 0,180 0,160 0,140 0,120 0,100 0,100 G A G C Haplotype Score=3.05, p=0.002 Juckel et al. 2008

24 LAAEP des primären akustischen Kortex bei Patienten mit Zwangsstörung LAAEP [µv/10db] 1 0,8 0,6 0,4 0,2 p = ,2 Patienten mit Zwangsstörung Gesunde Probanden Mavrogiorgou et al. 2011

25 Zwangspatienten (n=31) vor und nach einer 10-wöchigen Behandlung mit dem SSRI Sertralin 0,3 LAAEP [µv/10db] 0,25 0,2 0,15 n. s. p = 0.08 Patienten mit Zwangsstörung Gesunde Probanden Abl. 1 Abl. 2 Mavrogiorgou et al. 2011

26 Früher vs. später Krankheitsbeginn p=0.002 p=0.08 0,8 0,6 LAAEP [µv/10db] 0,4 0,2 0 Zwangspat. mit frühem Krankheits-beginn (<17.5 Jahre, n=23) Zwangspat. mit spätem Krankheitsbeginn (>17.5 Jahre, n=25) Gesunde Probanden

27 BDNF - Serotonin Low LDAEP /NOS 1+ NOS3 Gen Juckel et al. 2009, Kawohl et al. 2008

28 Inverse Beziehung zwischen LAAEP und Serotonin Serotoninagonisten/-antagonisten: Zimelidin (SSRI), Sertralin (SSRI), Ecstasy, Fenfluramin, Zolmitrirptan/Naratriptan, Lithium, Phenytoin, Alkohol, Nikotin, 8-OH-DPAT, Ketanserin, Clozapin, Olanzapin Prädiktion: Fenfluramin, Fluvoxamin (SSRI), Fluoxetin (SSRI), Lithium, Schlafentzug, Buprion, Paroxetin, Citalopram (differentiell zu Reboxetin) Genetik: Serotonintransporter (SLC6A4), Tryptophan-Hydroxylase (Intron-7) Persönlichkeit: Sensation Seeking, Impulsivität, Novelty Seeking Verhalten: Suizidalität, Schlaf, Angst, Schmerz, Aggression, Antisoziale Tendenzen, Serotonin-Syndrom Erkrankungen: Depression, Somatisierungstörung, Borderline-Störung, Anorexia nervosa, Migräne, Schizophrenie, OCD Chemie: 5-HIES im Liquor, 5-HIES im Serum, 5-HT im Vollblut, 5-HT im Serum, MAO in Thrombozyten

29 Klinische Anwendungsmöglichkeiten: Prädiktion der z.b. Antidepressiva-Response Monitoring von Suizidalität UAW (z.b. Serotonin-Syndrom) Früherkennung (z.b. Schizophrenie)

30 Clinical value of the prediction of therapeutic response to antidepressants Faster remission and reduction of time to suffer from depression for the patients (as well as for their relatives) Reduction of suicide risk Avoiding of unnecessary side effects caused by the noteffective antidepressant medication Reduction of lay-days Reduction of costs

31 Neurochemical subtypes of depressed patients Patients with a more serotonergic deficit and with better response to serotonin enhancing treatments (SSRIs: e.g. citalopram) Patients with a more noradrenergic deficit and with better response to norepinephrine enhancing treatments (NARIs: e.g. reboxetine) Monoamine deficit hypothesis (Schildkraut, Schatzberg1962 )

32 Previous studies of LDAEP as predictor of the therapeutic response to serotoninagonistic medication - Lithium: Antidepressant and antimanic treatment (review: Hegerl und Herrmann 1990) - Lithium: Relapse prophylactic therapy (Hegerl et al. 1987, 1992, Juckel et al. 2004) - Fenfluramine: treatment of autistic children (Bruneau et al. 1989) - Fluvoxamine: Antidepressant treatment (Hegerl et al. 1991) - Fluoxetine: Antidepressant treatment (Paige et al. 1994)

33 Prediction: prophylactic treatment with lithium 4,5 N1/P2-Amplitude des tangentialen Dipols [µv] 4 3,5 3 2,5 2 1,5 p = Responder (n=12) Nonresponder (n=7) Lautstärke [db] Juckel et al. 2004

34 Prediction: Antidepressive therapy with SSRI HDRS-Score Gallinat et al n.s. p=0.08 p=0.04 low LDAEP high LDAEP (n = 14) (n = 15) Baseline week 2 week 4

35 Reboxetine-Citalopram-Study LDAEP at baseline Unmedicated depressed patients randomized to Reboxetine for 4 weeks Citalopram Treatment evaluation: HAMD, BRMS, MADRS, BDI

36 Differential prediction of the response to SSRI or NARIS Citalopram p=0.07 Reboxetin [µv/10db] 0,20 0,20 p=0.04 p=0.10 p=.04 p=.07 Responders Responder Non-Responder Non-Responders 0,10 0,10 0,00 0,00 Citalopram Reboxetine n=13 n=7 n=6 n=9 HDRS: 29.1± ± ± ±5.6 Juckel et al. 2007

37 Sternbach s criteria of serotonin syndrome A) In Verbindung mit Zugabe oder Erhöhung einer serotonergen Substanz kommt s zum Auftreten von mindestens drei der folgenden Symptome: 1) Bewußtseinsstörungen (Verwirrtheit, Hypomanie) 2) Agitiertheit 3) Myoklonus 4) Hyperreflexie 5) Schwitzen 6) Schüttelfrost 7) Tremor 8) Durchfall 9) Koordinationsstörungen 10) Fieber B) Andere Ursachen sind nicht gefunden worden C) Dem Auftreten dieser Symptome ist weder der Beginn noch eine Erhöhung einer Medikation mit Neuroleptika vorausgegangen

38 Serotonin-Syndrome r = p < Hegerl et al. 1998

39 Monitoring of suicidal behavior (risk / acute suicidality) Juckel and Hegerl 1995

40 Monitoring of acute suicidal behavior (risk / acute suicidality)

41 Serotonerge Dysfunktion bei der Schizophrenie Erhöhte Neurotransmission (Meltzer 1989, Bennett 1998) Post-mortem Befunde (Harrison 199) Metabolite (5-HIAA) (Veelen und Kahn 1999) Genetische Befunde (Eastwood et al. 2001) Bildgebung (Ngan et al. 2000) 5-HT2-Rezeptoren: Stimulation (LSD etc.) Blockade (Atypische Neuroleptika)

42 LAAEP des primären akustischen Kortex bei Patienten mit Schizophrenie LAAEP [µv/10db] 1 0,8 0,6 0,4 0,2 p < ,2 Schizophrene Patienten Gesunde Probanden Juckel et al. 2003, 2008

43 [µv] 3,0 2,5 p = ,0 vor 5-HT 2 -Antagonisten 1,5 nach 5-HT 2 -Antagonisten [db SPL]

44 ,20 LAAEP bei Patienten im schizophrenen Prodromalzustand Gudlowski et al Mittelwert LD_CZ,18,16,14,12 p=0.005 p=0.003 p=0.005,10 Prodromal Chronische Schizophr Erstmanifestation gesund Diagnose F (3/73) =3.35, p=0.02

45 Akut depressive, stationäre Patienten (n=25) - Unmediziert 21 unipolar, 4 bipolar 56.6 (29-78) Jahre 19 Frauen, 6 Männer 20.2±3.8 Depressive Punkte auf Patienten der Hamilton-Depression-Scale vs. Gesunde Wie schaut es aus bei der bipolaren - Vergleich mit 12 gesunden Probanden (52.8±10.1 Jahre; 10 w, 2 m) Cz: 1.6 vs. 1.0 µv/10db p=0.09 Störung, bzw. im bipolaren Prodrom? - Einmalige Gabe von 150 mg Fluvoxamin (Tag 1), Einwöchige Lichttherapie (Tag 5-11) LDAEP neg korr zu HDRS (r=-0.43; p<0.05) und zu Serotonin im Vollblut (Änderungen x Änderungen r=-0.69; p<0.01) - AEP (Tag 1,2,4,8,12), Serotonin (Tag 2,4,12), Rating (Tag 1,4,8,12) - AEP: Cz, C3, C4, EOG; Clicks db, ISI 2.1s; Artefakte ±50µV; 4x80 Sweeps - Serotonin: im Vollblut, HPLC u. elektrochemischen Nachweis - Psychopathologisches Rating: HAMD, AMDP, CGI, DS, BL, VAS

46 Ungeklärte Fragen zur Beziehung LDAEP 5-HT- System Erhöhter/erniedrigter Aktivitätszustand? Welche Rezeptoren? Welchen lokalen Veränderungen (Projektionsbahnen, lokale Genexpression, Zelltypen (z.b. GABAerge Interneurone))?

47 Zusammenfassung LDAEP ist ein mittlerweile tier- und humanexperimentell sowie genetisch gut validerter Indikator des Aktivitätszustandes des zentralen serotonergen Systems. Es ist daher gerechtfertigt, diesen Indikator verstärkt in die klinische Praxis als neurobiologische Zusatzinformation einzuführen, z.b. zur Prädiktion der Antidepressiva-Response. Die zellulären und molekularen Mechanismen der serotonergen Modulation der LDAEP müssen weiter untersucht werden.