Therapie des Nierenzellkarzinoms

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1 Therapie des Nierenzellkarzinoms Axel Heidenreich Bereich Urologische Onkologie Universität zu Köln 2. Onkologisches Symposium Juni 2006, Kassel

2 Nierenzellkarzinom USA: >35000 Erstdiagnosen/Jahr; Todesfälle % der Patienten haben bei Diagnose Metastasen 25% der Patienten entwickeln Metastasen im Verlauf das Nierenzellkarzinom weist die höchste Letalitätsrate aller urologischen Tumoren auf 3 1 American Cancer Society, Motzer RJ et al. J Clin Oncol 2003;21:

3 Nierenzellkarzinom Die operative Behandlung des Nierenzellkarzinoms ist die einzige kurative Behandlungsoption

4 Präoperative Bildgebung beim NZK Zielsetzung der präoperativen Bildgebung Tumorgröße Lokalisiert vs organüberschreitend Lymphknotenmetastasen Viszerale Metastasen Stratifizierung des chirurgischen Verfahrens Organerhaltung vs Nephrektomie

5 CT Morphologie des Nierenzellkarzinoms Kontrastmittel - CT Enhancement 115 HU

6 V. renalis Thrombus - Diagnostik Diagnoseoptionen farbkodierte Dopplersonografie transösophageale Echokardiografie Cavografie Computertomografie 3-Phasen Spiral CT Kernspintomografie

7 V. cava Thrombus - Diagnostik

8 Operative Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms radikale Tumornephrektomie Nierenteilresektion Tumorenukleation Metastasenchirurgie

9 Operative Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms Robson CJ et al., J Urol 101: , 1969 radikale Tumornephrektomie ist der Gold Standard signifikante Verbesserung der Überlebensrate gegenüber einfacher Nephrektomie 5 Jahresüberleben alle Tumorstadien 52% lokalisierte Nierenzellkarzinome 66%

10 Operative Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms Grundprinzipien radikaler Tumornephrektomie frühzeitige Ligatur renaler Gefäße??? Resektion innerhalb Gerota scher Faszie ipsilaterale Adrenalektomie??? Lokoregionäre Lymphadenektomie???

11 Operative Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms Grundprinzipien radikaler Tumornephrektomie

12 Radikale Tumornephrektomie Zielsetzung renaler Tumorchirurgie komplette Resektion des Primärtumors 5-Jahresüberlebensrate n pt1 pt2 pt3 pt4 Guinan, % 63% 38% 11% Tsui, % 74% 67% 32% Kinouchi, % 95% 70% 24% Javidan, % 88% 59% 20% Gettmann, % 80% 56% 20%

13 ?? Ipsilaterale Adrenalektomie??

14 Ipsilaterale Adrenalektomie Pro Adrenalektomie Evidenz 2-10% Metastasen lokoregionale Kontrolle Langzeitüberleben operative Morbidität nicht erhöht Detektion mit CT/MRT Rezidivrate 3.5% vs 3% CSS 75% vs 73% Komplikationen 7% vs 8% Lam JS et al., World J Urol, 2006

15 Ipsilaterale Adrenalektomie Kölner Procedere multifokales Wachstum synchrone Metastasen organüberschreitender Tumor suspekter CT/MRT --Befund M. Kuczyk et al., Brit J Urol 89: 517, 2002 R. von Knobloch et al., Eur Urol 36: 303, 1999

16 Lokoregionäre Lymphadenektomie Inzidenz LK - Metastasen 2-9% beipt1/2 45% bei pt3b/ptxm1 5-Jahresüberlebensrate 11 35% bei pn1 Rationale der LA Lokalrezidive kurativer Aspekt in Subpopulation Lam JS et al., World J Urol, 2006

17 Lokoregionäre Lymphadenektomie Fehlender Benefit der extendierten Lymphadenektomie rad. Nx versus rad. Nx + RPLA n = 389 n = 383 ct1/2 254 (68.8%) 240 (66.3%) OSS (5 Jahre) 82% 82% pn1 11/336 (3.2%) N+, palp. 7/43 (16%) N+, ø palp. 4/299 (1%) p < Blom JH et al., EORTC Genitourinary Group Protocol 30881

18 Organerhaltende Tumorenukleation

19 Organerhaltende Nierentumorchirurgie Indikationskriterien Indikationskriterien imperative Indikation relative Indikation elektive Indikation funktionelle/anatomische Einzelniere Komorbidität mit potentieller Nierenschädigung Tumor 4cm, gesunde Gegenniere EAU Guidelines on Renal Cell Carcinoma, 2006

20 Organerhaltende Nierentumorchirurgie Therapieresultate aktueller Serien n 5-Jahre CSS Rezidiv Tumor Lerner, % 5.9% < 4 cm Van Poppel, % 0% 3 cm Hafez et al., % 3.2% < 4 cm Belldegrun, % 2.7% 3.5 cm Patard, % 1% 4 cm Lam JS et al., Eur Urol 2004; 45: 692

21 Transperitoneale laparoskopische radikale Tumornephrektomie Indikation Nierenzellkarzinom < 6cm fehlende Indikation zur organerhaltenden Chirurgie fehlender Nachweis organüberschreitenden Wachstums fehlender Nachweis eines Nierenvenen- oder Cavathrombus fehlender Nachweis einer Lymphadenopathie

22 Transperitoneale laparoskopische radikale Tumornephrektomie Präparation der Nierenarterie Clippen der Nierenarterie

23 Transperitoneale laparoskopische radikale Tumornephrektomie Durchtrennen der Nierenvene mit dem Endo-GIA Situs nach Entfernen des Präparates

24 Transperitoneale laparoskopische radikale Tumornephrektomie Ergebnisse n klin. Stadium 5-Jahre CSS Follow-up Cadeddu, T1-2N0M0 91% 19.2 Mon Walther, T2, NxM1?? -- Ono, T1-2N0M0 96% 30 Mon Gill, T1-2N0M0?? 13 Mon Dunn, T1-2N0M0?? 25 Mon Chan, T1-2N0M0 95% 36 Mon Stifelman, T1-3N0M0 98% 14 Mon => Keine Studie erreicht Langzeit Follow-up!!

25 Nephrektomie bei metastasiertem NZK zytoreduktive Tumornephrektomie vor Immuntherapie bei synchronen Metastasen Studie n mittleres ÜL IFN-a a IFN-a/ a/nx p SWOG EORTC Gesamt

26 Nephrektomie bei metastasiertem NZK Retrospektive Analyse zytoreduktiver Nephrektomie Indikation bei guten Prognosekriterien gutem Allgemeinzustand

27 Zusammenfassung Operative Therapie ist die einzige kurative Option in der Behandlung des Nierenzellkarzinoms Radikale Nephrektomie ist der Standard bei gesunder Gegenniere ipsilaterale Adrenalektomie nicht routinemäßig regionale LA nur bei suspekten Lymphknoten Organerhaltende Nierentumorresektion imperativ ohne Größenbegrenzung elektiv 4cm

28 Immuntherapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms Rationale Spontanremissionen bis 7 % [Oliver et al, 1989; Gleave et al, 1998] ausgeprägte leukozytäre Tumorinfiltrate Immunologische Interaktion zwischen Tumor und Wirt Einsatz von Zytokinen Interferon-alpha (Roferon A ) Interleukin-2 (Proleukin )

29 Immuntherapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms Autor Substanz N PR CR Summe Pyrhönen, 1999 IFNα/VBL 79 8% 8% 16% Motzer, 2002 IFNα/VBL 463 9% 3% 12% signifikanter Palmer, 1993 Überlebensvorteil IFNα/IL % 4% 18% Atzpodien, 9 Monate 95 versus IFNα/IL-2 6 Monate % 6% 25% Negrier, 05 IFNα/IL % 2% 10% Lopez, 96 IFN/IL/5FU % 11% 39% Atzpodien, 04 IFN/IL/5FU % 5% 31%

30 Immuntherapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms prospektiv randomisierte Phase-III Studie: n = 492 Medoxyprogesteron versus IFNα versus IL-2 versus IFNα/IL-2 Medoxyprogesteron IFN-α IL-2 IFN-α/IL-2 Patienten Ansprechen 2.6% 4.4% 5.1% 10.4% Survival 10.5 Mon 11.5 Mon 13.5 Mon 13 Mon Negrier S et al., Percy-Quattro Studie, ASCO 2005

31 Immuntherapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms Kombination mit Chemotherapeutika IL-2, IFN-α, 5-FU (Hannover Hannover-Schema Schema) n=1152 7,1 % CR 19,5% PR für 9,2 Mon.

32 Immuntherapie beim metastasierten Nierenzellkarzinom Klinische Effektivität t des Hannover - Schema Progressionsfreiheit A-IL-2, IFN, 5-FU B- IL-2, IFN, 5-FU, Retinsäure C- IFN, VBL Arm A 15.6% Arm B 17.7% Arm C 8.3% Zeit zur Progression Atzpodien J et al., J Clin Oncol 2004 Arm A Arm B Arm C 6 Mo 7 Mo 5 Mo

33 Immuntherapie und Prognose Prognose abhängig von MSKCC*-Risikofaktoren niedriges Risiko (0 Risikofaktoren): 30 Monate mittleres Überleben mittleres Risiko (1-2 Risikofaktoren): 14 Monate hohes Risiko (3-5 Risikofaktoren): 5 Monate Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Allgemeinzustand LDH Hämoglobin Ca ++ <12 Monate bis Metastasierung

34 IFNα/IL-2/5-FU beim metastasierten Nierenzellkarzinom Nebenwirkungsprofil Fieber 78% Hypotonie 3% Schüttelfrost Unwohlsein Übelkeit und Erbrechen Appetitlosigkeit Diarrhoen Pulmonale Nebenwirkungen 47% 72% 44% 47% 13% 41% Haarausfall Herzrhythmusstörungen ZNS Parästhesien Ödeme (CLS) Leukopenie 3% 9% 3% 9% - 18% Allergien und Haut 28% Thrombozytopenie - Mukositis 19% Anämie 25% Therapieabbruch in 4%

35 Zusammenfassung Immuntherapie Immuntherapie ist Standard in der First Line Therapie Hannover Schema mit günstigeren Remissions- und Überlebensdaten, aber hoher Toxizität Ansprechraten abhängig vom Risikoprofil low/intermediate Risk: Hannover-Schema high risk: IFNα/VBL, klin. Studien IL-2 Inhalationstherapie als Therapiealternative Individueller Heilversuch Kostenübernahmeantrag, Kosten!!

36 Neovaskularisation und Tumorprogression C-KIT FLT-3 PDGF PDGF VEGF

37 Bevacizumab (Avastin ) beim metastasierten Nierenzellkarzinom prospektiv randomisierte Phase-II Studie Placebo Bevacuzimab Bevacuzimab 3mg/kg KG 10mg/kg KG Patienten TTP * OR 0% 0% 10%* 2 Jahre-ÜL 15% 16% 15% *p = Yang JC et al., New Engl J Med 2003; 349: 427

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39 Erlotinib (Tarceva )/Bevacizumab (Avastin ) prospektive einarmige Phase-II Studie n = 63 Patienten Bevacizumab 10mg/kg KG an Tag 1 und 15, 28-Tage Zyklus, Erlotinib 150mg/die oral Metastasenlokalisation Lunge 78%, Leber 32%, Knochen 29%, Nebenniere 19%, Lymphknoten 17% Risikoscore Low 42%, Medium 29%, High 29% Hainsworth JD et al., J Clin Oncol 2005; 23: 1

40 Erlotinib (Tarceva )/Bevacizumab (Avastin ) Ergebnisse Komplette Remission 2% Partielle Remission 23% Stable disease 61% 86% Survival progressionsfreies Überleben 11 Monate 1-Jahr Progressionsfreiheit 43% 18-Monate Progressionsfreiheit 26% 1-Jahres-ÜL 78% 18-Monate Survival 60% Hainsworth JD et al., J Clin Oncol 2005; 23: 1

41 Monotherapie der mab ohne Zukunft? PI3K Src PLC- Shc SOS Grb2 Ras FGD1 Cdc42 Dbl Rac Vav Lbc S6K e1f-4e Akt GSK3 Protein Synthesis Cbl Crk Abl Nck Mos Tpl2 Rsk Raf-1 MEK1/2 ERK Bcl2 Pak1 JNKK JNK/SAPK MEKK1 MEK3/6 P38 Rho PKR Myc Jun Fos Elk Sap1a SRF

42 Multitarget - Tyosinkinaseinhibitoren c-kit PDGF EGFR VEGF raf Imatinib (Glivec ) + + Gefitinib (Iressa ) + Erlotinib (Tarceva ) + Sorafinib (Nevaxar ) SU11248 (Sutent ) + + +

43 Sorafenib (Nevaxar ) beim metastasierten Nierenzellkarzinom prospektive randomisierte Phase-III Studie n = x 400mg/die oral über 2 x 6-Wochen (4 2 - Zyklus) Studiendesign Metastasiertes, immunrefraktäres Nierenzellkarzinom ECOG 0-1 Studienziel Gesamtüberleben Progressionsfreies Überleben Lebensqualität Escudier B et al., ECCO 11/2005

44 Sorafenib (Nevaxar ) beim metastasierten Nierenzellkarzinom Patientencharakteristika mittleres Alter 58 Jahre Vortherapie Zytokintherapie in 82% radikale Tu-Nephrektomie in 93% Prognoseklassifikation intermediäre Prognose 49% schlechte Prognose 51% Escudier B et al., ECCO 11/2005

45 Sorafenib (Nevaxar ) beim metastasierten Nierenzellkarzinom Ergebnisse Sorafenib Placebo P medianes PFS 24 Wo 12 Wo 0,00001 PFS, 12 Wochen 75% 43% 0,007 medianes OS nicht erreicht 14,7 Mo Nebenwirkungen Exanthem 42%, PPE 26%, Fatigue 56%, RR 8% Escudier B et al., ECCO 11/2005

46 Sutent Multi-Targeting

47 Phase-II-Studien zu SU11248 bei mrcc 2 unabhängige, nichtvergleichende, multizentrische, Phase-II-Studien Studie 014: N = 63; Studie 1006: N = 106 Patienten mit fortgeschrittenem RCC und Versagen einer Zytokintherapie SU11248 bis zur Progression oder Unverträglichkeit Dosierungsschema: 4/2 4 Wochen 2 Wochen 4 Wochen 2 Wochen SU mg/d * SU mg/d * * Dosisreduktion auf 37,5 mg/d, dann 25 mg/d zulässig

48 Objektives Ansprechen auf SU11248 bei mrcc* Ansprechen (%) Studie 014 (N = 63) Studie 1006** (N = 105) (N = 168) Gesamtansprechrate 25 (40) 46 (44) 71 (42) CR PR 0 1 (1) 1 (1) 25 (40) 45 (43) 70 (42) SD 3 Monate 17 (27) 24 (23) 41 (24) PD, SD <3 Monate oder nicht auswertbar 21 (33) 35 (33) 56 (33) * Beurteilung durch Studienärzte ** Studie noch nicht abgeschlossen.

49 Progressionsfreies Überleben (Studien 014 und 1006) 100 Anteil progressionsfreier Patienten (%) PFS (Median): 8,2 Monate (95% CI: 7,8; 10,4) Therapiedauer SU11248 (Monate)

50 Progressionsfreies Überleben bei Respondern und Non-Respondern (Studien 014 und 1006) Progressionsfreies Überleben (Monate) Responder (n = 71) 14,8 (95%-CI: 10,9-24,2) Stabile Erkrankung für 3 Monate (n = 41) Stabile Erkrankung für <3 Monate oder Progression (n = 56) 7,9 (95%-CI: 5,5-8,2) 2,1 (95%-CI: 1,2-2,3)

51 Gesamtüberleben Überlebenswahrscheinlicheit (%) Median Studie 014: 16,4 Monate (95%CI: 10,8-n.a.) Studie 1006: nicht erreicht Zeit (Monate) Studie 1006 Studie 014

52 Inzidenz therapieassoziierter UEs (%) Grad 2 Grad 3 UE Studie 014 Studie 1006 Studie 014 Studie 1006 Fatigue Diarrhoe Dyspepsie Übelkeit Stomatitis Hypertonie Erbrechen Appetitlosigkeit Hand-Fuß-Syndrom 0* 8 0* 7 * Hand-Fuß-Syndrom wurde vor Identifikation als als eingenständiges Syndrom als Dermatitis, Hautausschlag oder Neurotoxizität klassifiziert

53 Inzidenz abnormer Laborwerte (%) Grad 2 Grad 3/4 UE Studie 014 Studie 1006 Studie 014 Studie 1006 Neutropenie Anämie Thrombozytopenie Lipase erhöht Hämatotoxizität Gastrointestinale Toxizität Fatigue

54 Fazit Multi-Tyrosinkinase-Inhibitoren zeigen Antitumoraktivität bei zytokinrefraktärem mrcc vergleichsweise gute Verträglichkeit Fatigue, gastrointestinale Symptome ca. 30% Hämatotoxizität in ca. 20% derzeitige Indikation progredientes, metastasiertes Nierenzellkarzinom nach Immuntherapie Bestreben der Zulassung zur First-Line Therapie