ielgerichtete Therapie beim Nierenzell-Karzinom Neue Medikamente und neue Nebenwirkungen

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1 47. Bayerischer Internisten Kongress München, den Priv. Doz. Dr. V. Kunzmann Medizinische Klinik und Poliklinik II der Universität Würzburg Cancer Comprehensive Center Mainfranken ielgerichtete Therapie beim Nierenzell-Karzinom Neue Medikamente und neue Nebenwirkungen

2 Nierenzell-Karzinom RKI 2006

3 Nierenzell-Karzinom Epidemiologie ca. 2% aller malignen Tumoren in Deutschland ca Neuerkrankungen/Jahr ca Todesfälle/Jahr primäre Metastasierung in ca. 30% (v.a. Lunge, Skelett, LK) Bisherige Therapieprinzipien in lokalisierten Stadien chirurgische Resektion (kurativ) bei solitärer Metastasierung chirurgische Resektion bei multipler Metastasierung: variabler Krankheitsverlauf Chemotherapie und Radiatio nahezu wirkungslos zytoreduktive Tumornephrektomie (Spontanremissionen von Metastasen möglich) Immuntherapie (IFNα, IL-2) bis zu 20% Ansprechen, aber erhebliche NW Dringender Bedarf an neuen Therapieoptionen

4 Prognose Nierenzell-Karzinom 5-Jahres-Gesamtüberleben (%) Nierenkrebs, Überleben, Alle Stadien Stadium I/II Stadium III Stadium IV Gesamtüberleben (%) Fortgeschrittenes Nierenzellkarzinom Gesamtüberleben (n=670) 3 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 Überleben, Median: 10 Monate Jahre nach systemischer Therapie a. 50% der Patienten mit Nierenzellkarzinom sterben innerhalb von 5 J. nach Diagnose 1 1. SEER cancer statistics review American Cancer Society. Cancer Facts and Figures, Motzer RJ, et al. J Clin Oncol 1999;17:

5 Motzer R, et al. J Clin Oncol. 2002;17: Prognosefaktoren beim metast.. Nierenzellkarzinom Niedriger 0.9 Keine Nephrektomie Karnofsky (Performance Status < 80%) Karnofsky-Index < 80% Hohe 0.8LDH-Spiegel (>1,5 Erniedrigter x OGN) Hämoglobin-Wert Niedriger Hämoglobinwert 0.7 Erhöhtes korrigiertes Serumkalzium Hohe korrigierte Serum Erhöhte Calciumkonzentrationen Serum-LDH (>1,5x oberer Normwert) 0.6 Keine Nephrektomie risk factors (164 patients, 30 alive) 1 or 2 risk factors (348 patients, 23 alive) 0.4 3, 4, or 5 risk factors (144 patients, 1 alive) 0.3 Proportion Surviving 1.0 Risikofaktoren (MSKCC-Score) Anzahl 0.2 der prognostischen Faktoren 0 1 oder ,9 Mo. 0.1 Mediane Überlebenszeit 14,3 Mo Mon 14.3 Mon 4 Mon 4 Mo Years Following Systemic Therapy

6 Therapie des metast.. Nierenzell-Karzinom

7 Zytokin-Therapie Phase III Studien Therapieregime N Ansprechrate Überlebensvorteil MRCRCC 1 IFN MPA* % 2% Ja Gore et al. 2 IFN IFN + IL FU % 24% Nein Negrier et al. 3 IL-2 IFN IL-2 + IFN % 8% 19% Nein Yang et al. 4 Hochdosis IL-2 Niedrigdosis IL-2 SQ IL % 11% 10% Nein bis zu 50% Grad 3/4 NW (hohe Abbruchquote!) 1 Lancet 1999;353:14; 2 ASCO 2008; Abstract 4516; 3 NEJM 1998;338:1272; 4 JCO 2003;21:3127

8 Kuratives Potential der Zytokin-Therapie RR: 23% vs. 10% OS: 17,5 vs, 13 Mon. (p=0.211) RR: 21% vs. 13% vs. 10% McDermott DF et al., JCO 2005 Welche Patienten profitieren am meisten? Klarzelliges Nierenzellkarzinom Guter Allgemeinzustand Metastasen in max. 1 oder 2 Organsystemen Z.n. Tumornephrektomie Expression Carboanhydrase IX Yang JC et al., JCO 2003

9 Molekulare Pathogenese des Nierenzell-Karzinoms Tumortyp Klarzellig Papillär (Typ I + II) Chromophob Onkozytisch Sammelrohr Histologie Prozentualer Anteil Gen. Mutation VHL c-met FH BHD BHD BHD Azinär/ sarkomatoid Papillär/ sarkomatoid Solide/tubulär/ sarkomatoid Wachstumsmuster Tumornester Papillär/ sarkomatoid BHD = Birt Hogg Dubé FH = Fumarathydratase VHL = Von Hippel Lindau Motzer RJ, et al. N Engl J Med 1996;335: Linehan WM, et al. Clin Care Res 2004;10:6282S 9S

10 lie 9 Nierenzellkarzinom: molekulare Pathogenese Das Nierenzellkarzinom stellt histologisch gesehen eine heterogene Gruppe von Tumoren dar. Die verschiedenen Nierenzellkarzinomtypen unterscheiden sich hinsichtlich: Genetischer Grundlage Histologie Klinischem Verlauf Ansprechen auf die Therapie Formen des Nierenzellkarzinoms: Erblich bedingte Formen (selten), die durch autosomal dominante Mutationen gekennzeichnet sind. Sporadische, nicht erblich bedingte Formen (häufig) *;

11 Auswirkungen einer VHL-Genmutation VHL-Komplex unterbrochen Mutierte α-domäne Multiproteinkomplex VHL-Protein HIF β-domäne HIF HIF HIF1-α, HIF2-α Akkumulation CXCR4 VEGF PDGF TGF-α Organspezifische Metastasen Angiogenese Endotheliale Stabilisierung Autokrine Wachstumsstimulation CXCR4 = Chemokinrezeptor 4 HIF-α = durch Hypoxie induzierbarer Faktor alpha Linehan WM, et al. J Urol 2003;170: Atkins MB. Kidney Int 2005;67:

12 Neue therapeutische Angriffspunkte VHL HIF mtor Bevacizumab (Avastin ) VEGF PDGF TGF-α Temsirolimus (Torisel ) VEGFR PDGFR EGFR Raf Raf Sorafenib (Nexavar ) Sunitinib (Sutent ) Sorafenib (Nexavar ) Sorafenib (Nexavar ) mtor = Mammalian Target of Rapamycin Kaelin WG. Nat Rev Cancer 2002;2:673 82

13 Therapie des metast.. Nierenzell-Karzinom Sunitinib Sorafenib Temsirolimus Bevacizumab

14 Escudier B et al., NEJM 2007 Sorafenib vs. Placebo Zweitlinientherapie Phase III Studie (1/2003 3/2005) 913 Patienten fortgeschrittenes Klarzellkarzinom resistent auf Standardtherapie (Zytokinth.) Endpunkt OS (PFS) R Plazebo N=452 Sorafenib N= mg p.o. 2x / Tag Remissionsrate (%) 2 10 <.001 Med. PFS (Mon) <.01 Med. OS (Mon) Ohne Crossover Therapiestop (NW) (%) 8 10 Unterbrechung (%) 6 21 Dosisreduktion (%) 3 13

15 Sorafenib Sorafenib vs. Placebo Progressionsfreies Zweitlinientherapie Überleben 1.00 Medianes PFS** Sorafenib = 24 Wochen Progressionsfreies Überleben % Sorafenib Placebo Placebo = 12 Wochen p-wert < Monate Escudier B et al. ASCO, 2005

16 Antiangiogener Wirkmechanismus Patient mm Ausgangswert Tumorverkleinerung um 10% 104mm Woche 6 unter Sorafenib neue Remissionskriterien

17 lie 15 1 Das Ausmaß der VErkleinerung lag unter den Gemäß RECIST für eine Teilremission erforderlichen 30 %. Bei diesem Patienten wurde eine umfangreiche Nekrose des Tumors beobachtet, auch wenn keine ausgeprägte Tumorverkleinerung erzielt wurde. Diese Nekrotisierung des Tomorgewebes ist das zeichen einer massiven Verschlechterung der Versorgung des Tumorgewebes mit Nährstoffenund stellt die Basis für ein langanhaltende stabile Erkrankung dar. *;

18 Tumorrückbildung durch Sorafenib Delta Tumormasse (%) Sorafenib 74 % ORR 10 % Plazebo Tumorwachstum Tumorrückbildung 24 % ORR 2% -50 Delta Tumormasse (%)

19 Therapie des metast.. Nierenzell-Karzinom Sunitinib Sorafenib Temsirolimus Bevacizumab

20 Motzer R et al., NEJM 2007 Sunitinib vs. IFN-α Erstlinientherapie Multizentrische Phase III Studie (8/ /2005) 750 Patienten Metastasiertes klarzelliges Nierenzellkarzinom nicht vorbehandelt Endpunkt PFS (OS, RR, Sicherheit) R 9Mio IE s.c. 3x / Wo IFN-α N=375 Sunitinib N=375 50mg p.o. / Tag 4 Wo 2 Wo Pause Remissionsrate (%) 6 31 <.001 Med. PFS (Mon) 5 11 <.001 Unterbrechung (%) Dosisreduktion (%) 21 32

21 Sunitinib vs. IFN-α Erstlinientherapie

22 Protrahierte Tumorrückbildung durch Sunitinib 54-jähriger Patient mit primär fortgeschrittenem, metastasierten klarzelligen Nierenzell-Karzinom (LK, Nebennieren bds., multiple Lungenfiliae ) 11/07 10/08 50% Tumorreduktion unter Sunitinib NW: Hand-Fuß Syndrom Grad 1

23 Protrahierte Tumorrückbildung durch Sunitinib 54-jähriger Patient mit primär fortgeschrittenem, metastasierten klarzelligen Nierenzell-Karzinom (LK, Nebennieren bds., multiple Lungenfiliae ) 11/07 10/08 50% Tumorreduktion unter Sunitinib NW: Hand-Fuß Syndrom Grad 1

24 Therapie des metast.. Nierenzell-Karzinom Sunitinib Sorafenib Temsirolimus Bevacizumab

25 Hudes G et al. NEJM 2007 Temsirolimus vs. IFN-α Erstlinientherapie bei Hochrisiko Multizentrische Phase III Studie 3-armig, 626 Patienten Metastasiertes Nierenzellkarzinom nicht vorbehandelt ( 3 RF) Endpunkt OS R IFN-α 18Mio IE s.c. 3x/Wo Temsirolimus 25mg i.v. 1x/Wo IFN-α Temsirolimus 6Mio IE s.c 3x/Wo 15mg i.v. 1x/Wo n=207 n=209 n=210 OS (Mon) 7,3 10,9 8,4 PFS (Mon) 1,9 3,7 3,7 CR+PR (RECIST) (%) Klinischer Benefit (%)

26 Temsirolimus vs. IFN-α Erstlinientherapie bei Hochrisiko

27 Neue Medikamente - neue Nebenwirkungen Schleimhaut NW: Diarrhoe (50%) Übelkeit (50%) Stomatitis (25%) Kutane NW: Hand-Fuß Syndrom (30%) Exanthem/Rash (40%) Haarverfärbung/Alopezie (<5%) Kardiovaskuläre NW: Hypertonie (50%) Herzinsuffizienz (10%) Konstitutionelle NW: Asthenie/Fatigue (50%) Endokrinologische NW: Hypothyreose (50%) Nephrologische NW: Proteinurie (25%) Metabolische NW: Hyperglykämie (40%) Hyperlipidämie (40%) Bevacizumab Sorafenib Sunitinib Temsirolimus Pulmonale NW: Angiologische NW: Wundheilungsstörung (5%) GI-Perforation (<1%) Hämorraghie (5%) Hämatologische NW: Leukopenie (60%) Anämie (50%) Thrombopenie (70%) interstitielle Lungenerkrankung (<5%)

28 Zusammenfassung Fazit Die Die spezifische Signalweghemmung ( Targeted therapy ) mit mit Kinaseinhibitoren bzw. bzw. Angiogeneseinhibitoren ist ist eine eine neue neue wirksame Therapieoption des des metastasierten NZK NZK Das Das Nebenwirkungsprofil unterscheidet sich sich von von herkömmlichen Therapieformen (Zytostatika, Zytokine), ist ist aber aber unter unter entsprechenden Supportivmaßnahmen gut gut beherrschbar Die Die Wahl Wahl des des geeigneten Medikaments erfolgt erfolgt derzeit derzeit individualisiert auf auf der der Basis Basis des des jeweiligen Risikoprofils (MSKCC- Score), des des NW-Spektrums sowie sowie des des Therapieziels Bei Bei weiterhin fehlendem kurativen Ansatz Ansatz sollte sollte neben neben Lebensverlängerung Therapieverträglichkeit und und damit damit Lebensqualität im im Vordergrund stehen stehen Die Die optimale Behandlung von von Patienten mit mit metastasiertem NZK NZK erfordert eine eine enge enge interdisziplinäre Zusammenarbeit von von onkologisch erfahrenen Internisten, Urologen sowie sowie Hausärzten