Alle Porphyrien, mit Ausnahme der sporadischen Form der Porphyria cutanea tarda (spct), sind Erbkrankheiten.

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Louisa Bayer
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1 Geneik der Porphyrie Xiaoye ShneiderYin Zenrallabor, Sadspial Triemli Zürih Alle Porphyrien, mi Ausnahme der sporadishen Form der Porphyria uanea arda (spct), sind Erbkrankheien. Ursahe Defeke im Gen (Muaionen) inakive (pariell akive) Enzyme Ursahe Defeke im Gen (Muaionen) inakive (pariell akive) Enzyme Molekulargeneik Ansammlung von Porphyrinen Ansammlung von Porphyrinen klinishe Sympome klinishe Sympome Hämbiosynhese und Porphyrie Hämbiosynhese und Porphyrie miohondrion yoplasm miohondrion yoplasm aminolevulini aid aminolevulini aiddehydraase porphobilinogen aminolevulini aid aminolevulini aiddehydraase porphobilinogen aminolevulini aidsynhase hydroxymehylbilanesynhase aminolevulini aidsynhase hydroxymehylbilanesynhase glyin suinylcoa hydroxymehylbilane glyin suinylcoa hydroxymehylbilane uroporphyrinogen III synhase uroporphyrinogen III synhase heme heme ferrohelaase uroporphyrinogen III ferrohelaase uroporphyrinogen III Fe 2 prooporphyrin IX uroporphyrinogen IIIdearboxylase Fe 2 prooporphyrin IX uroporphyrinogen IIIdearboxylase prooporphyrinogenoxidase oproporphyrinogen III prooporphyrinogenoxidase oproporphyrinogen III prooporphyrinogen IX oproporphyrinogenoxidase prooporphyrinogen IX oproporphyrinogenoxidase 1

2 Hämbiosynhese und Porphyrie miohondrion yoplasm aminolevulini aid porphobilinogen aminolevulini aid dehydraase MonoGeneVererbung (oder Mendelshe Vererbung) aminolevulini aidsynhase ALAD defiieny porphyria (ADP) glyin suinylcoa heme eryhropoiei ferrohelaase prooporphyria (EPP) Fe 2 prooporphyrin IX hydroxymehylbilanesynhase hydroxymehylbilane uroporphyrinogen III synhase uroporphyrinogen III uroporphyrinogen IIIdearboxylase aue inermien porphyria (AIP) ongenial eryhropoiei porphyria (CEP) porphyria uanea arda (PCT) Diese Ar der Vererbung wird verursah durh Änderungen oder Muaionen in der DNSSequenz eines einzigen Gens. prooporphyrinogenoxidase prooporphyrinogen IX variegae porphyria (VP) oproporphyrinogen III herediary oproporphyria oproporphyrinogenoxidase (HC) Vererbung Herediäre Porphyrie dominan In auosomaldominaner Vererbung beseh ein Fehler in einem der 22 Chromosomen Paare. Das geshädige Gen des einen Elerneils dominier das e Gen des andern Elerneils. Wenn ein Elerneil eine Krankhei ha, die durh ein auosomaldominanes Gen verursah is, haben die Kinder ein 50% Risiko, das dominane Gen zu erben und eine 50% Chane, dieses Gen nih zu erben. aku auosomal dominan (unvollsändige Peneranz) AIP (aue inermien porphyria) VP (variegae porphyria) HC (herediary oproporphyria) auosomal rezessiv ADP (ALAD defiieny porphyria) rezessiv Vererbungsmuser einer Charakerisik oder Abnormiä in der zwei abe Gene oder Allele nöig sind, um die Charakerisik oder Abnormiä zu überragen, im Gegensaz zur dominanen Vererbung, die nur ein abnormes Gen benöig. nih aku fpct (familial porphyria uanea arda) EPP (eryhropoiei prooporphyria) Erworbene Porphyrie spct CEP (ongenial eryhropoiei porphyria) CEP HEP (hepaoeryhropoiei porphyria) Unvollsändige Peneranz in dominanen Porphyrien Muaionsanalyse (geneisher Tes) in Familien mi akuen Porphyrien Allele: muier keine Sympome krank... Suhe nah präsympomaishen (asympomaishen) Muaionsrägern, die wir dann über die Vermeidung eines Krankheisausbruhs mi Porphyriesympomen beraen können. 50% der Kinder sind Träger eines defeken Enzyms 2

3 Was für Proben werden benöig? Wie werden geneishe Tese durhgeführ? Bluprobe ennehmen Blu erhällih durh Venenpunkion DNS isolieren ein spezifishes (Porphyrie) Gen amplifizieren das Gen sequenzieren Muaion(en) idenifizieren Wie werden geneishe Tese durhgeführ? Bluprobe ennehmen Familienunersuhung (Sreening) zur Idenifikaion von Muaionsrägern DNS isolieren ein spezifishes (Porphyrie) Gen amplifizieren Segmen eines en HMBS Gens (indexpaien) das Gen sequenzieren Muaion(en) idenifizieren M Muaion C517 T (R173W) in einem AIPPaienen Resriion fragmen lengh polymorphism (RFLP)Analyse von Muaion G518 A (R173Q) in einer AIPFamilie Wie empfindlih sind geneishe Tese? Effizienz der DNSAnalyse in akuinermiierender Porphyrie (AIP) Wenn keine Muaionen gefunden werden in 1020% der Familien: Frankreih 1 90% (109/121) Effizienz der DNSAnalyse in Porphyria variegaa (PV) klinishe Sympome Effizienz der DNSAnalyse in eryhropoieisher Prooporphyrie (EPP) Frankreih & Shweiz 2 90% (26/29) England & Frankreih 4 96% (104/108) Finnland 5 97% (100/103) Shweden 6 82% (14/17) erhöhe PorphyrinAussheidung vermindere Enzymakiviä biohemishe und enzymaishe Tese Ialien 3 80% (12/15) 1 Puy e al, Am J Hum Gene, 1997; 4 Whaley e al, Am J Hum Gene, 1999; 2 Rüfenah e al, Eur Am J Hum Gene, 1998; 5 von und zu Fraunberg e al, Eur J Hum Gene, 2002; 3 Aurizi e al, Mol. Gene. Meab, Wiman e al, Clin Gene,

Herediäre Porphyrie Vererbung von EPP auosomal dominan (unvollsändige Peneranz) auosomal rezessiv aku nih aku AIP (aue inermien porphyria) VP (variegae porphyria) HC (herediary oproporphyria) fpct

4 Herediäre Porphyrie Vererbung von EPP auosomal dominan (unvollsändige Peneranz) auosomal rezessiv aku nih aku AIP (aue inermien porphyria) VP (variegae porphyria) HC (herediary oproporphyria) fpct (familial porphyria uanea arda) EPP (eryhropoiei prooporphyria) ADP (ALAD defiieny porphyria) CEP (ongenial eryhropoiei porphyria) CEP HEP (hepaoeryhropoiei porphyria) Das FECH Gen: muier pariell geshädig ( niedrige Exprimierung ) Erworbene Porphyrie spct keine Sympome EPPKind EPP klinishe Manifesaion Das niedrigexprimiere Allel benöig ein muieres Allel (vom einen Elerneil) und ein niedrigexprimieres Allel (vom andern Elerneil) inronisher SNP (single nuleoide polymorphism) IVS348C IVS348C führ zu pariellem Enzymdefek (75% eines en Allels IVS348T) ein häufigvorkommendes hypomorphishes Allel Häufigkei Bevölkerungsabhängig Häufigkei des niedrigexprimierungsallel (IV348C) GB 13% F 11% N Japan 43% SüdosAsien 31% Geneishe Tese in EPP Muaion SNP (IVS348/) im FerrohelaaseGen CH 7% I 1% W E Afrika <1% S NordSüd und OsWesGradien Gouya e al, Am J Hum Gene, 2006 Aurizi e al, Mol. Gene. Meab,2007. ShneiderYin, unpublished daa 4

5 Geneishe Tese in EPP Muaion im FerrohelaaseGen SNP (IVS348/) Geneishe Beraung in EPP EPPPaien (Genoyp ) 3 möglihe Genoypen in der Bevölkerung IVS348 / IVS367, g a IVS348 / IVS367, g a 3 Kinder Vaer Muer asympomaish EPP Geneishe Beraung in EPP In der Shweiz: die Häufigkei von IVS348C is 7% EPPPaien (Genoyp ) 3 möglihe Genoypen in der Bevölkerung EPPPaien (Genoyp ) 3 möglihe Genoypen in der Bevölkerung Elern 86% 13% <1% Kinder Risiko für EPP ~ 0% 25% 50% In der Shweiz: die Häufigkei von IVS348C is 7% In Japan: die Häufigkei von IVS348C is 43% EPPPaien (Genoyp ) 3 möglihe Genoypen in der Bevölkerung EPPPaien (Genoyp ) 3 möglihe Genoypen in der Bevölkerung Elern 86% 13% <1% 33% 49% 18% Kinder Risiko für EPP ~ 0% 25% 50% 5

6 In Japan: die Häufigkei von IVS348C is 43% Niedrige Exprimierung in dominanen Porphyrien EPPPaien (Genoyp ) 3 möglihe Genoypen in der Bevölkerung auosomaldominan (unvollsändige Peneranz) Elern 33% 49% 18% EPP: ja HC: ja AIP: nein VP: nein Warum? fpct:? Kinder Risiko für EPP ~ 0% 25% 50% Gouya e al, Hum Gene, 2004 Niedrige Exprimierung in dominanen Porphyrien Unvollsändige Peneranz in dominanen Porphyrien Warum? einige Muaionsräger enwikeln klinishe Sympome, andere nih Allele: muier keine Sympome krank Warum? 50% der Kinder sind Träger eines defeken Enzyms Unvollsändige Peneranz in dominanen Porphyrien Wehselwirkung? EinzelGenVererbung? mulifakorielle Vererbung (andere Gene involvier)? erworbene Voraussezungen (Medikamene, Hormone, usw.) Ih danke Ihnen für Ihre Aufmerksamkei! 6

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