Keywords Granulocytes, Phagocytes, prim immunodeficiencies, innate immunesystem

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1 160 Immundefekte 2008 Schattauer GmbH Uwe Wintergerst, Anita Rack, Johannes G. Liese, Bernd H. Belohradsky Kinderklinik derludwig-maximilians-universität im Dr. von Haunerschen Kinderspital, München (Direktor:Prof. Dr. med. D. Reinhardt) Schlüsselwörter Granulozyten, Phagozyten primäre Immundefekte, angeborenes Immunsystem Zusammenfassung Hereditäre Störungen dergranulozyten betreffen das angeboreneimmunsystem ( innateimmunity ). Sie lassensich in Erkrankungen mit quantitativer Reduktion und funktionellen Störungen der Granulozyten/Phagozyten einteilen. Sie können fernerisoliert oderals Begleitsymptom weiterer Störungen auftreten. PathogenetischsindMutationen in so unterschiedlichen Molekülen wie Enzymen, Transkriptionsfaktoren, Adhäsionsproteinen und Strukturproteinen ursächlich beteiligt. Der folgende Übersichtsartikel stellt die Krankheitsbilder schwere kongenitale Neutropenie, zyklische Neutropenie, Shwachman-Diamond-Syndrom,Glykogenose Ib, Chediak-Higashi-Syndrom, Dyskeratosiscongenita, Knorpel-Haar-Hypoplasie, Leukozytenadhäsionsdefekte I-III, ß-Actin-Defizienz, RAC-2-Defizienz, spezifischer Granula-Defekt, Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase sowie chronischegranulomatose vor. Keywords Granulocytes, Phagocytes, prim immunodeficiencies, innate immunesystem Summary Hereditary defectsof granulocytesare defectsof the innate immune system. They can be classified as quantitative or qualitative deficiencies andcan present as asingle defector as part of asyndrome.pathogeneticallymutationsinsuch different molecules like enzymes, transcriptional factors, adhesion proteines or structural proteins are involved. This review deals with severe congenital neutropenia, cyclic neutropenia, Shwachman-Diamondsyndrome, glycogenosis Ib, Chediak-Higashi syndrome,dyskeratosis congenita, Cartilage-hair hypoplasia, leukocyte adhesion deficiency I-III, ß-actin deficiency, RAC-2 deficiency, specific granule deficiency, glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency, andchronic granulomatous disease. Defects of granulocytes Kinder-und Jugendmedizin 2008; 8: Die Patienten leiden von Geburt an an schweren, rezidivierenden bakteriellen Infektionen. Eshandelt sich meistensumabszesse, orale Ulzera, Pneumonien und Omphalitis. Unbehandelt versterben die meistenkinder indenerstenlebensjahren. SCN wird auch alsein präleukämisches Syndrom angesehen,weil eingrößererteil der PatientenimweiterenVerlauf einmyelodysplastisches Syndrom bzw. eine akute myeloische Leukämie entwickelt (98). Ca. 80% entwickeln zuvor einemutation im G-CSF-Rezeptor. SCN-Patienten haben eine persistierende schwere Neutropenie (<500 Zellen/µl). Beim diagnostischen Vorgehen sollte zunächst die wesentlich häufigere Autoimmunneutropenie durch Bestimmung von antineutrophilen Antikörpern ausgeschlossen werden. Findensichkeine neutrophilen Antikörper, ist eine Knochenmarkuntersuchung angezeigt. Bei SCN wird ein Maturationsarrest auf Ebene der Promyelozyten gefunden. Die molekulargenetische Analyse kann dentyp genauer einordnen(109). Störungen der Granulozyten betreffen das angeborene Immunsystem ( innate immunity ). Sie lassen sich in Erkrankungenmit quantitativerreduktion und funktionellen Störungender Granulozyten/Phagozyten einteilen (Tab.1). Schwere kongenitale Neutropenie Die schwere kongenitale Neutropenie(SCN) ist ein angeborener Immundefekt mit einer Häufigkeit von 1 2 Fällen pro /Jahr.Diese Erkrankung ist charakterisiert durch früh einsetzende, bakterielle Infektionen bei persistierender schwerer Neutropenie(<200 Zellen/µl) (98, 109). Bisher wurden mehrere Gendefekte gefunden. Etwa die Hälfte der autosomal-dominanten und sporadischen Formen sind durch Mutationen im Neutrophilen-Elastase-Gen (Ela2) bedingt (109). Bei der autosomal-rezessiven Form wurden Mutationen im HAX1-Gen (52) gefunden. Eine X-gebundene Form ist durch eine konstitutive Überaktivierung im Wiskott-Aldrich-Gen(WAS) verursacht(22).die Neutrophilen-Elastase ist an der Synthese der Promyelozyten und das HAX1 an der Kontrolle der Apoptose beteiligt derwahl ist die Gabe von rekombinantemgranulozytenstimulierendemfaktor (G-CSF). Die Dosis sollte so gewählt werden, dass 24 h nach GabedieGranulozytenzahl >1500 bis 5000 Zellen/µl beträgt. Man beginnt mit 5µg/kg KG/Tag. Unter G-CSF reduziert sich die Zahl neuer Infektionensignifikant (109). Eine Stammzelltransplantation ist bei Patienten mit Mutationen im G-CSF-Rezeptor angezeigt, die nicht auf G-CSF ansprechen oder unter G-CSF ein myelodysplastisches Syndrom bzw. eine akute Leukämie entwickeln (56). Alle Patienten mit SCN sollten mindestens alle 6 Monate klinisch untersucht und alle 3 Monate sollte ein komplettes Blutbild durchgeführt werden(109). Eingegangen: 10. Dezember2007; angenommen: 17. Dezember2007

2 161 ZyklischeNeutropenie Diezyklische Neutropenie (CN)ist einseltener Immundefekt mit einer Frequenz von 1/ /Jahr,charakterisiert durcheine alle 3Wochen wiederkehrende und für 3 6 Tage dauernde Neutropenie (18). Die zyklische Neutropenie ist durch eine abnorme Regulation früher hämatopoetischer Vorläuferzellen bedingt. Häufig werden MutationenimEla2-Gen nachgewiesen (19). Die Patienten sind normalerweise in der Phase zwischen den Neutropenien symptomfrei, leidenaberwährend derneutropeniehäufig an Fieber, oralen Ulzera, Gingivitis, AbszessenoderSepsis(26, 87). Um den zyklischen Verlauf der Neutrophilenzahl zuerfassen, muss über 6Wochen zweimal wöchentlich ein Differenzialblutbild angefertigt werden. DieKnochenmarkuntersuchung zeigt in Phasen der Neutropenieeinen Reifungsstop auf der Ebenefrüher Vorläuferzellen(Promyelozyten) (26). Ca. 10% der Patienten mit zyklischer Neutropenie erleiden lebensbedrohliche Infektionen. Bei schwerem klinischem Verlauf ist eine mit G-CSF angezeigt (18). Shwachman-Diamond- Syndrom Tab. 1 Erkrankung Angeborene Störungen der Granulozytenzahl und -funktion quantitativedefekte schwere kongenitale Neutropenie (Kostmann-Syndrom) zyklischeneutropenie Shwachman-Diamond-Syndrom Glykogenose Ib Chediak-Higashi-Syndrom Dyskeratosis congenita Knorpel-Haar-Hypoplasie qualitativedefekte Leukozytenadhäsionsdefekte I-III ß-Actin-Defizienz RAC-2-Defizienz spezifischer Granula-Defekt Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase chronische Granulomatose Das Shwachman-Diamond-Syndrom (SDS) umfasst eine exokrine Pankreasinsuffizienz, eine Knochenmarkhypoplasie und eine metaphysäre Chondrodysplasie (97). Die Erkrankung ist durch Mutationen imsbds-gen bedingt (96), dessen Funktion derzeit noch nicht genügend verstanden wird. Vermutlich ist das entsprechende Protein an der Regulation der Ribosomen, der Chromatintranskription und der Modulation von Apoptose beteiligt (83, 102). pathophysiologische Störung Patienten mit Shwachman-Diamond-Syndrom leiden aufgrund der Pankreasinsuffizienz angedeihstörungen mit übelriechenden Stühlen, Wachstumsretardierung und einer persistierenden bzw. intermittierenden Neutropenie mit rezidivierender Otitis media, Sepsis und Pneumonie. Während sich die PankreasinsuffizienzimVerlauf bessern kann, entwickeln die Patienten etwa nach dem4.lebensjahrhäufigeine Anämie und/ oder Thrombozytopenie. Bei ca. 10% der Patienten treten ein myelodysplastisches Syndrom und/oder eine akute myeloische Leukämieauf (36, 97). Ausreifungsstörung der Granulozyten zyklische Ausreifungsstörung Pankreasinsuffizienz, Neutropenie Glykogenspeicherung, Neutropenie fehlende NK-, T-Zellzytotoxizität aufgrund einer Sekretionsstörung von Granula Dyskerin, Telomerase RNA-Verdauung Adhäsionsmolekül CD18 (LAD-I), Fucosylierungsstörung (LAD-II), Aktivierungsstörung der Integrine (LAD-III) Actinpolymerisation, Migration Migration, fehlende Sauerstoffradikalproduktion fehlende Bildung von Granula fehlender respiratorischer Burst, Hämolyse fehlende Sauerstoffradikalproduktion Gendefekt Ela-2, HAX-1 Ela-2 SBDS-Gen Glukose-6-Phosphatase LYST DKC1,TERC RMRP CD18-Molekül,GDP-Transporter (LAD-II) ß-Actin-Gen RAC-2 CEBPe Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase, NADPH-Oxidase intakt Defekt der NADPH-Oxidase 4Formen: CYBB, CYBA, NCF-1, NCF-2 DerVerdacht auf ein Shwachman-Diamond- Syndrom sollte sich ergeben bei der Kombination einer Pankreasinsuffizenz, Minderwuchs und Knochenmarkversagen wie z. B. einer Neutropenie oder Thrombozytopenie. Im abdominellen Ultraschall zeigt sich das Pankreas echoreich( weißes Pankreas ).Für die Bestätigung der Pankreasinsuffizienz sollte eine 72-Stunden-Stuhlsammlung mit Fettbestimmung und Messung von Serumtrypsinogendurchgeführtwerden. Die Chemotaxis der Neutrophilen ist reduziert. Wegen der Blutbildveränderungen ist eine Knochenmarkuntersuchung mit Zytogenetikindiziert (Ausschluss vonfanconi-anämie und Chromosomenbruchsyndromen). Die kann durch eine molekulargenetische Analyse des SBDS-Gens gesichert werden. Ein fehlender Nachweis einer Mutation schließt die jedochnicht aus. Kinder-und Jugendmedizin 3/2008

3 162 Wintergerstetal. Bei Vorliegen einer Pankreasinsuffizienz sollten zunächst Pankreasenzyme substituiertund die Neutropenie im Falle rezidivierender Infektionen mit G-CSF behandelt werden. Patientenmit Panzytopenie,myelodysplastischem Syndrom (MDS) oder akuter myeloischer Leukämie sollten einer Knochenmarktransplantation zugeführt werden. Die akute Überlebensrate nach Transplantation beträgt allerdings derzeit nur ca % (14, 97). Glykogenose Ib Die Glykogenose 1bist bedingt durch einen Defekt in der Glukose-6-Phosphat-Translokase, die für den Transport von Glukose- 6-Phosphatindas endoplasmatische Retikulum essenziell ist. Hierdurch ist, ähnlich der Glykogenose Ia, die Freisetzung von Glukose aus der Zelle gestört. DiesesTransportsystem ist besonders für Neutrophile wichtig. Die Glykogenose 1b ist gekennzeichnet durch Hypoglykämien, Hepatomegalie, Wachstumsretardierung und Neutropenie mit rezidivierenden bakteriellen Infektionen. Die kann beivorliegen einer Hepatomegalie, Hypoglykämie, die sich nicht auf Glukagon bessert, Hyperlipidämie, erhöhtem Laktat und Neutropenie vermutet werden. Eine definitive kann einerseits durch die fehlende Aktivität der Glukose- 6-Phosphat-Translokase im Lebergewebe oder molekulargenetisch durch eine Mutationsanalyse desgensgestellt werden. DieHypoglykämien müssen durch intermittierende oder kontinuierliche Zufuhr ungekochter Stärke behandelt werden. Je nach Schwere der Neutropenie ist eine mit G-CSF indiziert. Chediak-Higashi-Syndrom Das Chediak-Higashi-Syndrom (CHS) ist eine seltene autosomal-rezessive Krankheitsentität, bestehend aus Hypopigmentierung, schwerem Immundefekt besonders der NK-Zellen, Blutungsneigung und neurologischen Störungen mit Riesengranula in allen granulierten Körperzellen. (15, 44). Das bei CHS defekte CHS-Protein ist vermutlich an der Steuerung intrazellulärer Membranfusionen beteiligt und wird von dem auf Chromosom 1q42-q43 gelegenen Gen LYST kodiert(75). Aufgrund des ubiquitärenvorkommens dieser lysosomalen Störung invielen unterschiedlichen Körperzellen tritt eine Vielzahl von Symptomen auf. Kennzeichnend ist eine Hypopigmentierung von Haut und Haaren mit Variabilität zwischen milder Ausprägung und totalem Albinismus (99). Ist auch die Iris betroffen, können damit Lichtempfindlichkeit, Nystagmus und Sehschwäche einhergehen (86).Die Kinderleidenanhäufigen, oft schwereninfektionenv.a.der Haut unddes Zahnfleisches, mit Staphylo-und Streptokokken, Blutungs- und Hämatomneigung aufgrund gestörter Plättchenfunktion(13) und neurologischen Symptomen wie Krampfanfällen, mentaler Retardierung, Hirnnervenparesen und progressiverperiphererneuropathie mit Muskelschwäche(71). Bei 85% der Patienten tritt im Verlauf einesogenannte akzelerierte lymphoproliferative Phase mit Panzytopenie, Blutungsneigung,lymphohistiozytären Infiltraten (Knochenmark, Lymphknoten, Milz, Leber, Lunge), Fieber, Ikterus, Lymphadenopathie, Hepatosplenomegalie und Gingivitis ein (9). Liegt eine mildere Verlaufsform vor (10 15%), kann das Erwachsenenalter erreicht werden, viele Patienten sterben jedoch im ersten Lebensjahrzehnt. Die Leukozyten, teilweise auch die Thrombozyten, in peripherem Blut und Knochenmark enthalten typischerweise PAS-positive Riesengranula,die rote Reihe ist meist ausgenommen. Während die Phagozytose intakt ist, sind die NK- und T-Zell-Zytotoxizität durchreduzierte intrazelluläre Lyse aufgrund von gestörter Enzymsekretion aus den Riesengranula herabgesetzt unddie Chemotaxis ist vermindert (101). Die Mikroskopie von Haut oder Haarschaft zeigt Riesenmelanozyten mit Reifungsstörung und Fibroblasten mit großengranula. Im CT oder MRT könneneine diffuse Hirn- und Rückenmarksatrophie auffallen (6), weiterhin kann es zu verminderter Nervenleitgeschwindigkeit und neurogener Muskelatrophie sowie zu Riesengranula in Schwann- und Muskelzellen kommen. Aufgrund seiner enormen Größe ist die Analyse des LYST-Gens bisher nur im Rahmen von Forschungsprojekten möglich, erlaubt jedoch eine grobe Genotyp-Phänotyp- Korrelationmit Null-Mutationen, die meist zu schwerer, und Missense-Mutationen, die zu milderer klinischer Ausprägung führen(49). ZurPränataldiagnostikkanndie aus fetalen Blut-,Haarzellen oder Amnionzellen mikroskopiert gestellt werden(25). Bisher gibt es keine spezifische und die Langzeitprognose unbehandelter Patienten ist schlecht. Die einzige kurative Möglichkeit hinsichtlich des Immundefekts und der Verhinderung der akzelerierten Phase bietet dieknochenmarktransplantation (41).Letztereist auch nochinder akzelerierten Phase wirksam, während eine Chemotherapie nur temporärwirksam ist. Die Haut- und neurologischen Symptome werden von einer Knochenmarktransplantation allerdingsnicht beeinflusst.letzterekönnen eventuell durch Kortikosteroide aufgehalten werden(33). BeiakutenInfektionenkanndie Neutropenie durch die Substitution vongranulozytenstimulierendem Faktor (G-CSF) positiv beeinflusst werden (5). Akute Infektionen müssen aggressiv und frühzeitig behandelt werden. Eine Gentherapie ist bisher nicht verfügbar.

4 163 Dyskeratosiscongenita Die Dyskeratosis congenita(dc) ist eine Multisystemerkrankung mit einer Prävalenz von 1: /Jahr. Es besteht eine ausgeprägte klinische und genetische Heterogenität. Die X-chromosomale Form beruht aufmutationen im DKC1-Gen (Xq28), das für das Protein Dyskerin kodiert und in den Nukleoli aller Körperzellen vorliegt (42). Bei Patienten mit autosomal-dominantem Erbgang und milderem Verlauf wurden Mutationen im TERC- Gen (Chromosom 3q) gefunden (105), die in reduzierter Telomerase-Aktivität resultieren undinfolgendengenerationendurchprogressive Verkürzung der Telomere zu erschwerter Krankheitsausprägung führen. DC ist charakterisiert durch die mukokutane Symptomtrias aus abnormaler Hautpigmentierung, Nageldystrophie und Leukoplakie.Daneben wurdenveränderungen der Zähne, der Augen, des Gastrointestinal-, Genitourinal- und Skelettsystems sowie neurologischestörungenbeschrieben(24). Limitierend sind pulmonale Komplikationen aufgrund eines schweren T-, B- und NK-Immundefekts und eines Knochenmarkversagens sowie maligner Entartung. Dies sind Kennzeichen der neonatalen Form, die Hoyeraal-Hreidarsson-Syndrom genannt wird (46, 47). Die wird klinisch gestellt. BeiVerdacht ist eine molekulargenetische Untersuchung indiziert(mutation im DKC-TERC- 1-Gen). Differenzialdiagnostisch zum Knochenmarksversagen sind eine aplastische Anämie, ein myelodysplastisches Syndrom und eine Fanconi-Anämie auszuschließen. Eine Pränataldiagnose ist möglich. Hautpflege,Sonnenschutz und Mundhygiene sowie die Vermeidung von Zigarettenrauch undalkohol sind die Grundpfeiler der. Die Blutbildung kann durch Oxymetholon, G-CSF und Erythropoetin angeregt werden. Durch Stammzelltransplantationkannzwar dasknochenmarkversagen behandelt werden, die Patienten sterbenaberhäufigwenige Jahrespäter an Gefäßkomlikationen und Infektionen (53, 112, ). Knorpel-Haar-Hypoplasie Die Knorpel-Haar-Hypoplasie (CHH) ist eine autosomal-rezessive Chondrodysplasie mit Immundefekt.Zugrunde liegt der Defekt einer Endoribonuklease,kodiert vom RMRP- Gen auf Chromosom 9p12. Das Enzym verdaut RNAin der mitochondrialen DNA-Synthese und prä-rrna im Nukleolus (88). Die Erkrankung umfasst Kleinwuchs (70%), Haarhypoplasie, Immundefekt mit Anfälligkeit für virale, bakterielleund Pilzinfektionen mit rezidivierendenatemwegsinfektionen (ca. 60%), chronischer Sinusitis und Diarrhö, hypoplastische Anämie (80%), Assoziation mit M. Hirschsprung (7%), gestörte Spermatogenese, dysproportionierte, kurze Extremitäten, Skoliose (21%), Lendenlordose(85%), dünnes, lichteshaar sowiegelenklaxizität oder-streckhemmung (65, 63). Neben pulmonalen Infektionen sind Non-Hodgkin-Lymphome lebenslimitierend(64). Die basiert auf dem klinischen Phänotyp. Daneben finden sich eine moderate Lymphopenie und bei ca. 60% der Patienten eine eingeschränkte Lymphozytenantwort auf Mitogenstimulation bei zugrunde liegendem T-Zelldefekt. Die Immunglobulinspiegelsind normal.die Mutationsanalyse des RMRP-Gens sichert die und ermöglicht einepränataldiagnose. IndenerstenLebensjahrenkönnenbei mildemphänotyp zunächst symptomatisch antibiotische und antivirale Medikamente sowie Erythrozytenkonzentrate eingesetzt werden. Aufgrund des90-fach erhöhtenrisikosfüreinnon-hodgkin-lymphom sollte eine Stammzelltransplantation erwogen werden. Diese behebt allerdings nicht die skelettalen Veränderungen und die Aganglionose (10). Erythropoetin und Wachstumshormon sind wirkungslos,lebendimpfungen kontraindiziert. Die Aganglionose mussoperativbehandelt werden. ß-Actin-Defizienz Die β-actin-defizienz ist wie die RAG- 2-Defizienz eine Leukozytenmigrationsstörung. Sie führt zu einer gestörten Actinpolymerisation von Neutrophilen durch eine Mutation im nicht-myofibrillären β-actin-gen (ACTB)(78). Die Patienten leiden anwiederkehrenden bakteriellen und mykotischen Infektionen, an mentaler Retardierung und Photosensitivität (77). Die Chemotaxis und Phagozytose sind erheblich eingeschränkt, ebenso die Polymerisation von Actinmonomeren; die CD18- und CD15A-Expression sind normal. Die kanndurcheine MutationsanalysedesACTB-Gens gestellt werden. Die Knochenmarktransplantation ist die derzeit einzige Form der kurativen. Bei Fehlen eines geeigneten Spenders sollte eine Antibiotika-Dauerprophylaxe (z.b.cotrimoxazol) verabreicht werden. Kinder-und Jugendmedizin 3/2008

5 164 Wintergerstetal. Im Blutausstrich sind zweigelappte Granulozytenpathognomonisch.Die Chemotaxis istdeutlich eingeschränkt und elektronenmikroskopisch ist die Anzahl spezifischer Granula signifikantreduziert.währendimspeichelnormale Mengen Laktoferrin und Transcobalamin-1 vorkommen, fehlendiesebeiden Moleküle im Plasma und in den Neutrophilen. Die Erkrankung kann durch eine molekulargenetische Analyse des CEBPε-Gens bestätigt werden. RAC-2-Defizienz Die RAC-2-Defizienz bedingt eine Leukozytenmigrationsstörung. Ähnlich den Leukozytenadhäsionsproteindefekten (LAD I-III) und der β-actin-defizienz kommt es am Ort der Infektion nicht zur Eiterbildung (1). RAC-2 ist einerseits eine Komponente der granulozytären NADPH-Oxidase (Abb. 1), weshalb bei Fehlen von RAC-2 die Bildung reaktiver Sauerstoffradikale gestört ist (2). Andererseits ist RAC-2 als Rho-GTPase wichtig für die Expression von L-Selektin und F-Actin. Mutationen in RAC-2 führen zur Störung der Actinpolymerisation und der Chemotaxis (77). Das klinische Erscheinungsbild ähnelt Patientenmit LAD-I(89). Die CD18-Expression ist normal, die Chemotaxis gegen das Peptid FMLP oder den Komplementfaktor C5A ist vermindert, ebenso die Bildung von Sauerstoffradikalen nach Stimulierung mit FMLP (89). Die erfordert dennachweis derwiederherstellung der Oxidaseaktivität ineinem zellfreien System nach Hinzugabe von gereinigtem RAC-2. Schwere Infektionen müssen frühzeitig mit Antibiotika und eventuell mit Granulozytentransfusionen behandelt werden. Eine Heilung ist nur durch Stammzelltransplantation möglich(89). SpezifischerGranuladefekt Der spezifische Granuladefekt ist eine äußerst seltene Erkrankung, die zu einer gestörten Chemotaxis und verminderten Hochregulierung von Toll-like-Rezeptoren führt. Hierdurch kommt es zu einer erhöhten Empfänglichkeit für bakterielle Infektionen.DieErkrankung ist bedingt durch eine Mutation in einem myelopoetischen Transkriptionsfaktor (CEBPε) (54). Die Patienten leiden an ulzerativen und nekrotischen Läsionen der Haut-und Schleimhäute bedingt durch Staphylococcus aureus und/oder Pseudomonas aeruginosa. Abb. 1 Funktion der NADPH- Oxidase Durch eine Antibiotika-Dauerprophylaxe kann die Infektionsfrequenz deutlich gesenkt werden. Bei akuten Infektionen solltenantibiotika gegeben werden, die Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa und Klebsiella-Spezies umfassen. Leukozytenadhäsionsproteindefekte(LAD I III) Leukozytenadhäsionsproteindefekte sind seltene Immundefekte mit einer Inzidenz von ca. 1/ Einwohner/Jahr. Sie sind gekennzeichnet durch Defekte der neutrophilen Adhäsion ander Gefäßwand, wodurch neutrophile Granulozyten nicht anden Ort der Infektion wandern können (67). Ätiologisch werden sie in drei Formen eingeteilt (79): LAD-Iist gekennzeichnet durcheinedefekte β-kette (CD18) eines Integrins, das an die endothelialen Rezptoren ICAM-1 bzw. ICAM-2 bindet, um das Gefäßsystemverlassen zu können. LADTyp II ist durcheine fehlendefucosylierung von Selektinen, die für das Rolling der Granulozyten ander Gefäßwand wichtig sind, gekennzeichnet (27). Aufgrund dieses Fucosylierungsdefektes wird LAD-II auch als Congenital Disorders of Glycosylation (CDG TypIIc)klassifiziert(59, 61, 110). LADTyp III wurde kürzlich beschrieben als Aktivierungsdefekt von Integrinen. Im Gegensatz zu LAD-I ist die Expression von CD18 normal. LAD-III ist durch eine Fehlfunktion des Moleküls RAP-1, einer regulatorischen GPTase,bedingt (51).

6 165 LAD-Iund LAD-III sind häufig durcheine verzögerte Ablösung des Nabelstumpfes mit gleichzeitig bestehender Omphalitis charakterisiert.normalerweise fällt der Nabelstumpf zwischen dem 3. und 45.Tag, im Mittel nach 10 Tagen, ab. Ferner sind wiederkehrende bakterielle Infektionen der Haut, Periodontitis und Abszesse mit fehlender Eiterformation charakteristisch (26). Bei LAD-II sind die Infektionen im Allgemeinen weniger schwer als bei LAD-I. Die Eiterbildung ist beeinträchtigt, aber nicht fehlend und die Infektionen sind in der Regel nicht lebensbedrohlich. Allerdings entwickelt sich bei Patienten mit LAD II rasch eine schwere psychomentale Retardierung mit Mikrozephalie und kortikaler Atrophie, wenn die (s. u.) nicht frühzeitig eingeleitet wird (29). Frühe bakterielle Infektionen, besonders Omphalitis mit fehlender Eiterbildung und ausgeprägter Neutrophilie (zwischen bis /µl), sollten zu derverdachtsdiagnoselad führen. LAD-I ist gekennzeichnetdurchein Fehlen oder eine signifikante Verminderung voncd18 undcd11.inder schwerenform ist CD18 auf 1 2% verglichen zu normalen Tageskontrollen vermindert. Patienten mit einem CD18-Gehalt von 2 30% zeigen einenmilderenphänotyp (67). LAD-II kann bei Patienten mit mentaler Retardierung, Neutrophilie und Infektionsneigung vermutet werden. Hinweise geben die sogenannte Bombay-Blutgruppe (Hämoglobin H)und die fehlende Expression von SLEX (CD15A). Eine Bestätigung der gelingt durch die molekulare Analyse des GDP-Fucose-Transporter- Gens (32, 59). LAD-III benötigt den Nachweis einer gestörten Integrinaktivierung in einemspeziallabor. Bei allen LADs sollten Infektionen sofort und adäquat mit Antibiotika behandelt werden. Die Transfusion G-CSF-stimulierter Granulozyten kann im Akutfall lebensrettend sein. Für die schwere Form von LAD-I und -III ist die einzige kurative derzeit die Stammzelltransplantation (103). Hierbei legen neue Daten nahe, dass mit non-myeloablativen Konditionierungsregimen die Überlebensrate gesteigert werden kann (85). Die Genersatztherapie ist derzeit noch keine klinische Option, aberimtierversuch durchaus Erfolgversprechend(7, 8). Bei leichteren Formen (CD18 >2%) reichen oft eine antibiotische Dauerprophylaxe mit z. B. Cotrimoxazol und gutezahnhygiene aus. BeiLAD-II ist eine antibiotischedauerprophylaxe zur Verhinderung von Infektionen oft ausreichend. Bei einigen Patienten konnte durchfrühzeitige Supplementierung von L-Fucose(Kaden BiochemicalsGmbH, Hamburg) eine dramatische Verbesserung erzieltwerden(28, 29, 69). Glukose-6-Phosphat- Dehydrogenase-Defizienz (G6PD) Die Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase- Defizienz ist bedingt durch Mutationen im G6-PD-Gen (12). Normalerweise führt die Defizienz dieses Enzyms zu intermittierenden Hämolysen, daerythrozyten aufgrund ihrer fehlenden Mitochondrien ammeisten auf dieses Enzym angewiesen sind. Ist die Mutation so schwer, dass die Restaktivität unter 5%liegt, kann auch die Sauerstoffradikalproduktion beeinträchtigtsein(4, 17, 37, 104). Bei Beeinträchtigung des respiratorischen Burst ist dieklinischesymptomatik ähnlich der chronischen Granulomatose mit rezidivierenden Abszessen innerer Organe, schweren Pneumonien zusätzlich zu den ZeicheneinerhämolytischenAnämie (37). Die Kombination einer hämolytischen Anämie mit einem pathologischen Dihydrorhodamin-Test unter1% istrichtungsgweisend. Die Bestimmung der Glukose-6-Phosphat- Dehydrogenaseaktivität in Erythrozyten und Leukozyten bestätigt die (11). DieInfektionenerfordern eine symptomatische Behandlung von Infektionen und Hämolyse. Als ultima ratio kommt eine Stammzelltransplantation in Betracht. Chronische Granulomatose Die chronische Granulomatose ist eine genetisch bedingte Störung der Sauerstoffradikalbildung vonphagozyten (89) miteiner Häufigkeit von ca. 1: Geburten. Den Phagozyten fehlt die Fähigkeit insbesondere Katalase-positive Bakterien (z. B. Staphylococcus aureus) und Pilze (z. B. Aspergillus spp.) abzutöten (89). Katalasenegative Mikroorganismen hingegen, die eine Netto-Produktion reaktiver Sauerstoffradikale haben, tragen nach Phagozytosezu ihrem eigenen Absterben bei. Infektionen mitdiesen Erregern tretenbei Patientenmit CGD nicht gehäuft auf. Neben der gesteigerten Empfänglichkeit gegenüber Infektionen leiden Patienten mit CGD häufig auch an inflammatorischen Erkrankungen wie chronischen Darmentzündungen (Crohn-likedisease),Lupus-ähnlichen Syndromen, Lungenfibrose sowie Erkrankungen durch die Bildung von Granulomen in lumenhaltigen Organen (z. B.Bronchien, Magenausgang,Ureteren) (55). Ätiologie Der Enzym-Defekt liegt in der NADPH- Oxidase, die den respiratory burst, d.h. diebildung reaktiver Sauerstoffradikale,katalysiert. DiesesEnzym isteinkomplexaus mindestens 7Proteinen (Abb. 1). Das En-

7 166 Wintergerstetal. Tab. 2 Komponente gp91phox p22phox Klassifikation der chronischen Granulomatose(89) Genlocus Xp p24 p47phox 07q11.23 p67phox 01q25 Benennung X91 o X91- X91- X91+ A22 o A22+ A47 o A67 o NBT-Score 00% % (schwach gefärbt) 05 10% 00% 00% 00% 00 1% 00 1% O 2 -Produktion (% von normal) 0% 3 30% 5 10% 0% 0% 0% 0 1% 0 1% Cytochrom b(% vonnormal) 000% % % 100% 000% 100% 100% 100% Molekulargewicht und dem Suffix phox (Phagozyten-Oxidase) bezeichnet werden (gp91phox, p22phox, p47phox, p67phox), konnten bisher mit dem Krankheitsbild der CGD assoziiertwerden (Tab.2). Wenn eines dieser 4Proteinenichtkorrektgebildet wird, kommt es zu einem Funktionsverlust der NADPH-Oxidase. Mutationen in gp91phox verursachendie X-gebundene Form und betreffen etwa 65% aller Erkrankten. Etwa 25% werden durch Mutationen in p47phox und je 5% in p67phox und p22phox beobachtet (89,111). Abb. 2 Röntgen-Thorax- Aufnahme eines Patienten mit invasiver Aspergillose (mit freundlicher Genehmigung vonprof. Schneider, UniversitätMünchen) Pathogenese Die Granulozyten und Makrophagen von Patienten mit CGD sind morphologisch intakt undkönnenbakterienund Pilzenormal phagozytieren. Durch die fehlende bzw. stark verminderte Bildung reaktiver Sauerstoffradikale können Katalase-positive Mikroorganismen nicht abgetötet werden. Durch die ungestörte Vermehrung der Erreger gehen die Granulozyten zugrunde und die Erregerwerdenerneutfrei, um vonweiterengranulozytenphagozytiertzuwerden. Um diese zerfallenden Granulozyten bildet sich sekundär ein Wall von Lymphozyten und Histiozyten, die Granulomebildenund der Erkrankung ihren Namen geben. Die Bildung von Granulomen scheint im Alter zuzunehmen (57). zym wird über Bindung von Bakterien oder Pilzen an Toll-like-Rezeptoren aktiviert (114), wobei die zytosolischen Komponentenp47phox, p67phox und GTPase Rac und RapA1nach Phosphorylierungandas membranständige Flavocytochrom gp91phox und p22phox transloziert werden. Dieser KomplexüberträgtElektronen vonnadph auf der zytoplasmatischen Seite auf 0 2 -Moleküle auf der Phagosomen-Seite. Die NADPH-Bindungsseiteliegt dabei zunächst im Innern der Zellmembran.Wenn ein Granulozyt einen Erreger phagozytiert, kommt diese Bindungsseite an der Außenseite des Phagosomes zu liegen und die katalytische Seite für die Generierung von 0 2 im Innern des Phagosoms (Abb. 1). Der Krankheitserreger wird durch die entstehenden Sauer- stoffradikale undweiteredadurch generierte Moleküle, wiez.b.hypochlorigesäure, abgetötet (3, 20, 93). Mutationen in 4Komponenten der NADPH-Oxidase,die mit dem Abb. 3 Computertomografisches Bild eines Leberabszesses (mit freundlicher Genehmigung von Dr. Leinsinger, UniversitätMünchen) Pneumonien (Abb. 2)sind die häufigste Erkrankung bei CGD und werden gewöhnlich von Staphylococcus aureus, Burkholderia cepacia und Aspergillus-Spezies ausgelöst, gefolgt von Lymphknotenabszessen, Hautabszessen und Leberabszessen (Abb.3). Seltenere Infektionen sind Osteomyelitiden durch z. B. Aspergillen, ausgehend voneiner invasiven Aspergillose der Lunge. Bei ca. 60%der Patienten besonders bei der X-gebundenen Form treten die ersten Symptome schon während des ersten Lebensjahres auf (55). Diese Kinder sind oft dystroph, anämisch,mit Ekzem undhepatosplenomegalie. Die Tabellen 3 5 geben die relativen Häufigkeiten von Infektionsort und Erreger

8 167 an. Durchschnittlich erleiden Patienten mit X-chromosomalem Defekt ohne antibiotische Prophylaxe ca. 2schwere Infektionen/ Jahr (30). DasklinischeBild ist sehrvariabel und ein kleiner Teil der Patienten wird erst im Erwachsenenalter auffällig (58). Diese Patienten habenmeist eine geringerestaktivität (2 5%) der NADPH-Oxidase. Neben schweren Infektionen treten auch gehäuft granulomatöse und autoimmunologische Komplikationen auf (Tab. 6). Granulome entstehen dadurch, dass phagozytierte Erreger zwar einerseits nicht abgetötet, andererseits durch einen makrozytären/histiozytären Randwall ander Ausbreitung und Abszessentstehung gehindert werden. Dies ist ein Gleichgewichtsprozess, sodass Granulome undabszesse nebeneinander vorkommen können. Diehäufigsten autoimmunologischen Manifestationen sind Crohn-like-artige Erkrankungen des Dünndarms und restriktive Lungenerkrankungen. Zum diagnostischen Screening werden Substanzen verwendet, die im reduzierten Zustandfarblos sind und frei überdie Plasmamembran diffundieren können. Nach maximaler Stimulation mit dem Phorbolester PMA oxidieren die gebildeten reaktiven Sauerstoffradikale diese Indikatorsubstanzen, die sich hierunter färben und wegen ihrer Ladung nicht mehr die Zelle verlassen können. Der älteste heute z. T. noch gebräuchliche Test ist der Nitroblautetrazoliumtest (NBT). Die Granulozyten werden hierbei mikroskopisch ausgewertet. Der Nachteil dieses Testsbestehtdarin, dass keine quantitative Bewertung möglich ist und somit CGD-Formen mit Restaktivität als falsch normal befundet werden können. Dihydrorhodamin (DHR) ist ein Farbstoff, der sich aufgrund seiner Fluoreszenz für die automatische Detektion in einem Fluoreszenz-aktivierten Cell Sorter (FACS) eignet. Die Farbintensität sollte nach Stimulation mindestensumden Faktor 200 ansteigen. Dieser Test hat den weiteren Vorteil, dass Überträgerinnen durch die Detektion zweier Populationen mit unterschiedlicher Farbintensität erkannt werden können. Tab. 3 InfektionslokalisationundHäufigkeitbei Patientenmit chronischer Granulomatose (55, 89, 111) Infektionstyp Häufigkeit Pneumonie 30 80% Abszesse Haut Lymphknoten Lunge Leber Gehirn perirektal 20 40% 60 80% 15% 30 40% 10 15% Osteomyelitis 03 30% Meningitis Perikarditis 01% Tab. 4 Erreger und Häufigkeit bei Infektionen von Patientenmit chronischer Granulomatose (89) infektiöses Agens Häufigkeit Staphylococcus aureus 30 50% E. coli 5 10% Aspergillus spp % Salmonella spp. 5 10% Klebsiellaspp. 5 10% Burkholderia cepacia 5 10% Serratiamarcescens 5 10% Enterobacterspp. Nocardia spp. Proteus spp. Haemophilus influenzae Streptococcus spp. Candidaspp. Granulibacter bethesdensis * * (38) Tab. 5 Beziehungvon Infektionsort und Häufigkeitder isolierten Erreger von Patienten mit chronischer Granulomatose (111) Infektionsort Pneumonie Lymphknotenabszesse Osteomyelitis Meningitis? häufigste Erreger Aspergillus (40%) > Staphylococcus (10%) > Burkholderia (7%) Staphylococcus (30%) > Serratia > Candida > Klebsiellen Serratien (32%) > Aspergillen (25%) >Paecilomyces (4%) > Staphylococcus (3%) Candidaspp., Burkholderia Bei pathologischem DHR-Test solltedie O 2 -Produktion (Ferrocytochrom-Reduktion) als unabhängiger Bestätigungstest durchgeführtwerden. Ist auch diesenegativ oder erheblich eingeschränkt, sollte der zugrunde liegende Defekt näher charakterisiert werden. Mit demantikörper 7D5 (113) kann im FACS bei gesunden Kontrollen dermembranständige gp91/p22phox (Cytochrom B)-Komplex nachgewiesen werden. Bei der X-gebundenen Form findet man normalerweise kein Cytochrom B, während bei p47-mangel oder p67-mangel allephagozytencytochrom Btragen(Tab. 2). Beip22-Defizienz kann der Komplex nicht in der Membran verankert werden, weshalb auch hier inder FACS-Analyse kein oder nur deutlich vermindert Cytochrom Bnachgewiesen werdenkann. Wenn aufgrund des Stammbaums, des Geschlechts des Patienten und der Labortests eine Verdachtsdiagnose für die Unterform gestellt werden kann, kann die zugrunde liegende Mutation molekulargenetisch geklärtwerden. Überträgerinnen Bei der X-chromosomalen Form kann im DHR-Test durchnachweis vonzweipopulationen (mit und ohne oxidative Reaktivität) rasch und sicher der Überträgerstatus der Mutter diagnostiziert werden. Diese Untersuchung sollte allen Familienmitgliedern der mütterlichen Linie angeboten werden. Bei den autosomal-rezessiven Tab. 6 Typische nicht-infektiöse Erkrankungen bei Patienten mit chronischer Granulomatose (ITP = idiopathisch-thrombozytopenische Purpura) (111) Erkrankung Colitis/Crohn-like-Erkrankung 17% Magenausgangsstenose 15% Häufigkeit Lungenrestriktion 05 10% Ureterstenose 10% systemischer Lupus erythematodes 03% Chorioretinitis 02% ITP 01% Myasthenia gravis 00,3% Kinder-und Jugendmedizin 3/2008

9 168 Wintergerstetal. Formen istdie Bildung vonsauerstoffradikalen in denphagozyten beider Eltern normal. DerSubtyp derchronischen Granulomatosesollte molekulargenetisch bestätigt werden. Klinischer Verlauf bei Überträgerinnnen:Überträgerinnensind meistasymptomatisch.ca. 50% der Überträgerinnen der X-gebundenen Form leiden allerdings an wiederkehrender, meist milder Stomatitis undgingivitis.bei ungewöhnlich ungünstigerx-inaktivierung (<10% normale Granulozyten) können gehäuft Infektionen auftreten (89). Die ungünstige X-Inaktivierung und damit die Verminderung gesunder Granulozyten kann mit dem Alter zunehmen und mitunter zu einem schweren Krankheitsverlauf führen (62). Wenn deranteil gesunderzellenunter 10% fällt, sollte eine Dauer-Prophylaxemit Cotrimoxazol eingeleitet werden. Bei ca. 25% der Überträgerinnen mit X-gebundener Form wird zudemein diskoiderlupus erythematodes (90) des Gesichts, der Arme und des oberen Thorax beobachtet. Sonnenlicht- Exposition verstärkt die Symptomatik. In schweren Fällen kann der Einsatz von Hydroxychloroquin helfen (89). Beiden autosomal-rezessiven Formen werden keine spezifischen oder gehäuften Erkrankungen bei Überträgern/Überträgerinnen beobachtet. (etablierten) Konservative/Prophylaxe der Grundkrankheit Mitte der 80er-Jahre wurde gezeigt, dass die lebenslange prophylaktische Gabe von Cotrimoxazol zueiner signifikanten Reduktion vonbakterielleninfektionenführt. Hiermit gelingt es, die Zahl schwerer Infektionen auf ca. 0,4/Jahr zu senken (68, 73). Bei Unverträglichkeit (Allergie) kommt Dicloxacillin (25 50 mg/kg KG/ Tag) in Betracht (89), dessen Wirksamkeit allerdings nicht gut dokumentiert ist. Es zeigte sich rasch, dass unter der antibakteriellen Prophylaxe die bakteriellen Infektionen zurückgingen, die mykotischen Infektionen, und allenvoran Aspergillus spp. aber nun die Haupttodesursache bildeten. In einer 1991 veröffentlichten randomisierten, US-amerikanisch-europäischen Studiezum Einsatzvon Interferon-gamma bei CGD wurde eine signifikante Verbesserung der Überlebenszeit beobachtet (34, 35, 89). Interessanterweise lagendie Letalitätsraten amerikanischer Kinder in der Verum-Gruppe höher als in der Placebogruppe der europäischen Kinder. Obhier ethnische Gründe für den günstigeren Krankheitsverlauf europäischerkinder eine Rollespielen, konnte nicht geklärtwerden. In Europa hat sich die Routine-Prophylaxe mit gamma-interferon aufgrund des eher geringen klinischen Effekts und derhohennebenwirkungsratenicht durchgesetzt.dazur gleichenzeitdas ersteorale Antimykotikum mit Wirkung gegenaspergillen verfügbar wurde und sich durch prophylaktische Gabe die Rate von Aspergillus-Infektionen (74, 84) signifikant senkenließ, wird in deneuropäischenzentren Patienten mit CGD üblicherweise die Prophylaxemit Cotrimoxazol(3 5 mg/kg KG TMP-Anteil/Tag) und Itraconazol (5 10 mg/kg KG/Tag) empfohlen. derkomplikationen Grundsätzlich sollen Infektionen sofort und aggressiv therapiert werden. Es muss darauf geachtet werden, dass die Antibiotika ausreichende intrazelluläre Wirkspiegel aufbauen. Günstigsind beigrampositivenerregern Clindamycin, Makrolide und Rifampicin, sowie Teicoplanin/Vancomycin und Fosfomycin; bei gramnegativen Erregern Fosfomycin und Gyrase-Hemmer. Penicilline und Cephalosporine sind im Allgemeinennur wenig wirksam(45). Pneumonie: Pneumonien sind die häufigste Manifestation der CGD. Verursachende Erreger sind Staphylococcus aureus, Burkholderia cepacia, Aspergillus spp. und andere gramnegative Erreger. Die klinische und radiologische Rückbildung ist meist sehr verzögert und eine Ausheilung benötigt oft eine prolongierte Antibiotika/Antimykotika- über Wochen bis Monate (Aspergillus spp., s.unten). Bei Staphylococcusaureus sind Antibiotika derwahlclindamycin, Fosfomycin und Rifampicin. Mittel der 2. Wahl sind Vancomycin/Teicoplanin. Gegen Burkholderia und andere gramnegative ist Meropenem oder Ciprofloxacin wirksam. Lymphadenitis:Erreger sind meist Staphylokokken. Im Frühstadium kann eine mitantibiotika, die sich intrazellulär anreichern, erfolgreich sein. Mittel der Wahl ist Clindamycin. Bei Einschmelzung muss der Lymphknoten entfernt werden. Abszesse sollte frühzeitig chirurgisch drainiert werden. Leberabszess:Erreger sind ebenfallsmeist Staphylokokken. Neben der antibiotischen mit z. B. Clindamycin plus Rifampicin sollte frühzeitig eine Drainage zur Erregergewinnung und Entlastung in Erwägung gezogen werden(60). Steroidewirken der Granulombildung und dadurch der verschlechtertendurchblutung desinfektionsortes entgegenund sind deshalbbei fehlender Besserung trotz der Immundefizienz unter Antibiose indiziert. Invasive Aspergillose: Mittel der Wahl ist Voriconazol(43, 106). Alternativstehenliposomales Amphotericin B, Caspofungin und Posaconazol (letzteres ist im Kindesalter noch nicht zugelassen) zur Verfügung. Konventionelles Amphotericin B war ineiner großen randomisierten Studie von Herbrecht etal. Voriconazol signifikant unterlegen. Zu beachten ist ferner, dass Aspergillus terreus gegenamphotericin B/Ambisome primär resistent ist. Bei den Azolen sind v.a.bei Voriconazol Interaktionen mit Medikamenten, die über das Cytochrom-P-450-System abgebaut werden (z. B. Ciclosporin, Tacrolimus, Vincristin. HIV-Protease-Inhibitoren etc.), zu beachten. Dosis für Voriconazol bei Kindern: initial 6mg/kg KG, dann schrittweise Steigerung auf 2-mal 7 8 mg/kg KG/d (100, 108). Die wichtigsten Nebenwirkungen sind Erhöhung der Transaminasen, Photosensibilität, Bauchschmerzen, Erbrechen, und Verlängerung der QT-Zeit. Posaconazol ist das derzeit jüngste für Erwachsene zugelassene Azol-Derivat. Die Effektivität bei Ambisome- oder Voriconazol-resistenten Aspergillus-Infektionen liegt bei ca % (50). Die Dosis beträgt für Erwachsene2-mal400 mg bzw.4-mal200 mg p. o./d. Die Substanz sollte zur besseren Resorption mit einer kleinen fettreichen Mahlzeit eingenommenwerden.posacona-

10 169 zol ist auch für die der ZNS-Aspergillose geeignet. Erste Fallbeschreibungen bei Kindernlegen nahe, dass diese Dosis auch für Kinder geeignet ist (76, 92). Alsultima ratio kann die antimykotische Effektivität versuchsweisedurcheinekombination von Caspofungin mit einem Azol (Voriconazolbzw.Posaconazol) erhöht werden. Die Dosis für Caspofunginbeträgt: initial 70 mg/m 2 /d,abtag 2dann50mg/m 2 /d, bei Säuglingen 2mg/kg KG/d (sehr begrenzte Erfahrung). Die wichtigsten Nebenwirkungen sind Anämie, Kopfschmerzen, Phlebitis und Übelkeit; keine Hemmung voncytochrom P450 (100, 108). Fürdie generelleanwendung einer Kombinationstherapie liegen noch zuwenige Daten vor (70, 94, 108). In therapieresistenten Fällen können Granulozytentransfusionen, die Gabe von gamma-interferon und eine Knochenmarktransplantation (48, 82)lebensrettend sein. Nicht-infektiöse Komplikationen Ein wesentlicher Baustein der der nicht-infektiösen granulombedingten Komplikationen (Granulome, Crohn-likedisease ) istein Kortikosteroid (16, 21). Magenausgangsstenose: Die Stenose wird durch Granulome verursacht, die gut auf Steroide ansprechen.die Häufigkeitbeträgt ca % (89, 111). Das Hauptsymptom ist zunehmendes nicht-galliges Erbrechen. Die Symptome bilden sich unter Steroiden rasch zurück. Hierbei solltebis zur Rückbildung dersymptome eine hohe Dosis (2 mg/ kg KG Prednisonäquivalent) eingesetzt werden. Nach klinischer Besserung sollte die Dosis über Wochen langsam bis auf 0,1 0,2 mg/kg KG reduziert und diese Erhaltungsdosis über einige Wochen fortgeführtwerden Weitere gastrointestinale Manifestationen: Patienten mit CGD haben überproportional häufig gastrointestinale Manifestationen.Inbis zu 30% findetman ulzerative Stomatitiden, in 5% eine chronische Gingivitis (55), in bis zu 20% perirektale Abszesse (31), in 15% entzündliche Darmerkrankungen, die dem M.Crohn ähneln (Crohn-like disease) und Kolitiden (55, 111). Klinisch herrschen abdominelle Schmerzen,Diarrhö miteiweißverlustund blutige Stühle vor. Histologisch findetman Zellinfiltrationen mit eosinophilen Granulozyten, teilweise Kryptenabszesse und seltengranulome (91). Hervorzuhebenist, dass man auffallend wenig neutrophile Granulozyten imhistologischen Präparat findet. Die chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen sprechen gut auf Kortikosteroide an und können die Erstsymptome einer CGD sein. Harnleiterstenosen: Wie bei der Magenausgangsstenose handelt es sich um steroidsensible Granulome. Hauptsymptome sind Flankenschmerzen und Harnwegsinfektionen und Erweiterung des Nierenbeckenkelchsystems.Die istidentisch zur Magenausgangsstenose. Auch Interferon-gamma kann hilfreichsein(107). Lungenfibrose: Auch die Lungenfibrose spricht auf Steroidean.Aufgrund der Langzeitkomplikationen (Cor pulmonale) sollte Patienten mit dieser Komplikation eine Knochenmarktransplantation angeboten werden. Bei fehlendem Spenderkommt die Fremdspende in Betracht. Interessanterweise bilden sich nach dertransplantation die restriktivenveränderungenzurück. Knochenmarktransplantation (KMT) Seger et al. (95) berichten, dass sich beiverfügbarkeit eines HLA-identischen Geschwisters durch immunsuppressive Konditionierung die Erkrankung durch KMT mitvertretbaremrisikoheilenlässt (40). Im Transplantationsregister für CGD sind die Daten von 22 Patienten verfügbar. 19 Patienten wurden geheilt, 3verstarben. Die drei verstorbenen Patienten hatten alle zum Zeitpunkt der Transplantation eine nichtkontrollierbare Pilzinfektion (95). Bei Erwachsenen mit CGD zeigte ein gegenüber dem Standard-Protokoll reduziertes Konditionierungsregime ermutigende Ergebnisse (40), die noch der weiteren Bestätigung bedürfen. Die HLA-identische Fremdspende wird aufgrund der relativ günstigen Prognoseunter konservativer Antibiotika- und Antimykotika-Prophylaxe derzeitals zu risikoreich angesehen. Allerdings ist die Fremdspendertransplantation bei Auftreten von Komplikationen wie einer nicht-konservativ kontrollierbaren, invasiven Aspergilleninfektionundbei pulmonalerrestriktioneine therapeutische Option (82). (experimentelle Ansätze) Gen-Ersatztherapie In den letzten Jahren wurden sowohl im Tierversuch (23) als auch mit humanen Stammzellen Fortschritte inder Transfektion des gp91phox-gens erzielt (39). Ein schwieriges Problem ist dabei, dass transfizierte Zellen in vivo keinen Selektionsvorteil haben und somit die Menge anex vivo transfiziertenund reinfundierten Zellen bisher nicht ausreicht umdie Infektionsanfälligkeitzusenken. Dieses Problem konnte durch eine milde Konditionierung überwundenwerden. Ott et al.(80) gelang es erstmals bei 2erwachsenen Patienten Stammzellenmit einemgp91phox-tragenden retroviralen Vektor zu transfizieren. Die Patienten erholten sich von ihren schweren Infektionen und hatten über 20 Monate bis zu 40% funktionierende Granulozyten imperipheren Blut. Ein Patient verstarb nach 27 Monaten an einer Darmperforation, die wohl nicht mit der Gentherapie assoziiert war (81). Bei dem anderen Patienten entwickelte sich ein myelodysplastisches Syndrom mitverlust der korrigierten Granulozyten. Ein Münchner Kind mit schwerster invasiveraspergillose und Tetraparese aufgrund einer Pilzinfektion der Myelons erholte sich vollständig nach Gentherapie,obwohl schon4 Wochen nach Gabe der gentransfizierten Zellen nur noch 2%korrigierte Zellen im peripheren Blut nachweisbar waren (durchgeführt bei R. Seger, Zürich). Aufgrund der Probleme mit der Transaktivierung von Onkogenen ist derzeit die Gentherapie nur als Ultima ratio anzusehen und bedarf einer grundsätzlichen Verbesserung der verwendeten Vektoren. Bei p47phox-cgd wurden gentherapeutische Versuche von Malech et al. berichtet (66), die aber klinisch nicht erfolgreich verliefen. Bei den anderen Formen der CGD ist derzeit keine funktionierende Gentherapie in Sicht. Kinder-und Jugendmedizin 3/2008

11 170 Wintergerstetal. Prognose Finn et al. (30) beobachteten bei Patienten, diein der Zeit von geboren wurden, eine Letalitätvon 50% bis zum20. Lebensjahr. In einer Untersuchung von Mouy et al.(72) betrug die Letalitätinder Zeit von % bis zum10. Lebensjahr.In einer eigenen Untersuchung war die Überlebensrate bei 39Patienten, die zwischen 1952 und 1992 geboren wurden, bis zum 10., 20. und 40. Lebensjahr 91%, 86% und 54% (55). Fazit für die Praxis Die chronische Granulomatose ist eine zwar seltene, aberwichtigeerkrankung des Kindesalters, dabei frühzeitiger eine wirksame Prophylaxe eingeleitet und bei Vorhandensein eines HLA-identischen Geschwisters die Erkrankung durch eine Knochenmarktransplantation geheilt werden kann, bevor schwere Komplikationen auftreten. Vorallem Abszesse innerer Organe (Leber, Lunge, Knochenmark) und rezidivierende Abszesse von Lymphknoten, Haut und Perineum sowie schwere Pneumonien sollten an dieses Krankheitsbild denken lassen. Das Literaturverzeichnis finden Sie online unter Korrespondenzadresse: Prof. Dr. med. Uwe Wintergerst Dr. von Haunersches Kinderspital Lindwurmstr München Tel.: 089/ Fax: 089/ Uwe.wintergerst@med.uni-muenchen.de