Universitäts-Frauenklinik Basel O. Lapaire, G. Sartorius, W. Holzgreve, S. Tercanli

Transkript

1 Übersichtsartikel Praxis 2005; 94: Universitäts-Frauenklinik Basel O. Lapaire, G. Sartorius, W. Holzgreve, S. Tercanli Aktuelles zum geburtshilflichen Ultraschall: Sonographisches Ersttrimester-Screening in der Schweiz Sonographic First Trimester Screening in Switzerland Zusammenfassung Das Ersttrimester-Screening mit der sonographischen Nackentransparenzmessung in der Schwangerschaftswoche (SSW) ist gegenwärtig der wichtigste Screeningparameter zur individuellen Risikoabschätzung für Chromosomenstörungen. Neben der standardisierten Untersuchungstechnik sollte grösster Wert auf die ausführliche Information und Beratung der Schwangeren sowie auf die Qualitätssicherung gelegt werden. Durch die Verbesserung der individuellen Risikospezifizierung mittels Sonographie, biochemischen Markern und dem mütterlichen Alter können unnötige invasive Untersuchungen vermieden und nach den bisherigen Erfahrungen ihre Zahl insgesamt deutlich reduziert werden. Schlüsselwörter: Ersttrimester- Screening Nackentransparenz Sonographie Ultraschall-Screening in der Frühschwangerschaft Einleitung Grundsätzlich hat jede Schwangere ein altersabhängiges Risiko für Chromosomenstörungen und kann im Verlauf einer Schwangerschaft mit einer chromosomalen Aberration und / oder fetalen Fehlbil- dungen konfrontiert werden. Während Jahrzehnten wurde nur das altersabhängige Risiko zur individuellen Risikospezifizierung für Chromosomenanomalien eingeschätzt, da dies lange Zeit neben der familiären Anamnese der einzige bekannte Parameter war. Durch die Einführung des sog. AFP-Plus-Testes (auch «Triple»-Test genannt) in den 80-er Jahren wurde mittels der Kombination von mütterlichem Alter und biochemischen Markern im 2. Trimenon eine wesentlich genauere Risikospezifizierung ermöglicht. Seit Ende der 90-er Jahre ist das frühe Screening mit Schwangerschaftswochen (SSW) verfügbar, das unter Zugrundelegung des mütterlichen Alters, der sogenannten Nackentransparenz (NT) und von biochemischen Markern die Entdeckungsrate für Chromosomenanomalien deutlich verbessert [1 3]. Die letztlich mathematischen Berechnungen und die technischen Aspekte einer korrekten sonographischen Messung der NT sollen jedoch nicht dazu verleiten, die Bedürfnisse, Fragen und Wünsche der Schwangeren in den Hintergrund treten zu lassen und müssen auch die ethische Dimension vorgeburtlicher Untersuchungen berücksichtigen. Eine zeitgemässe Risikoabschätzung bei Schwangeren in Hinblick auf Chromosomenstörungen, welche eine möglichst hohe Sicherheit wünschen, stützt sich heutzutage auf den sonographischen Befund, Serumparameter und das Alter der Mutter. Das Vorgehen ist im Vergleich zur früher üblichen alleinigen Berücksichtigung des mütterlichen Alters ungleich komplexer und erfordert vor allem in zwei Bereichen besondere Anstrengungen: Information und Beratung der Schwangeren Qualitätssicherung für die Sonographie, die Labormethoden und für die Programme der Risikoberechnung. Von zunehmender Bedeutung ist hierbei die kommunikative Kompetenz der beratenden ÄrztInnen [4]. Nach der eidgenössischen Krankenpflege- Leistungsverordnung in der Schweiz (KLV) Artikel 13 (rev. Fassung vom ), müssen in der Schwangerschaft zwei Ultraschalluntersuchungen von der Krankenkasse übernommen werden. Diese werden üblicherweise in der Frühschwangerschaft (11 14 SSW) sowie im 2. Trimester (20 22 SSW) durchgeführt. Eine wichtige Aufgabe der Ultraschalluntersuchungen stellt hierbei die Beurteilung von möglicherweise vorhandenen kongenitalen Anomalien dar. Etwa 2 3% aller Kinder weisen bei Geburt grössere Anomalien oder chromosomale Störungen auf. Hierbei finden sich ca. 70% dieser Fehlbildungen bei Schwangeren ohne vorher bekannte Risikofaktoren, weswegen ein generelles Screening auch in einem Niedrigrisiko- Kollektiv sinnvoll erscheint, wenn die Schwangere dies wünscht. In den letzten Jahrzehnten wurden grosse Fortschritte im antenatalen Screeningverfahren erzielt. Das mütterliche Alter als alleiniger Parameter hat eine geringe Sensitivität von 30 40% (je nach epidemiologischer Altersverteilung) und ist im Verlauf 2005 by Verlag Hans Huber, Hogrefe AG, Bern DOI /

2 Übersichtsartikel Praxis 2005; 94: Tab. 1: Ersttrimester-Sonographie: Lokalisation der Schwangerschaft (intra-/extrauterin) Vitalität Festlegung des Gestationsalters (Scheitel-Steiss-Länge) Diagnose einer Mehrlingsschwangerschaft (Chorionizität) NT-Messung Ausschluss von Fehlbildungen (z.b. Exenzephalie Anenezephalie, zystisches Hygrom, Omphalozele, u.a.) Kontrolle der maternalen Strukturen (Uterus und Adnexe) der Jahre durch verschiedene Verfahren ergänzt worden. Der wichtigste Schritt in der Verbesserung wurde mit der Einführung der sonographisch durchgeführten Nackentransparenzmessung (NT-Messung) erreicht. Diese nichtinvasive Methode wird den Schwangeren heute zusammen mit den biochemischen Markern (PAPP-A, sog. Pregnancy Associated Plasma Protein A und dem freien beta-hcg) zwischen 11. und 14. SSW angeboten. Die sonographische Kontrolle am Ende des ersten Trimesters umfasst gegenwärtig vielerorts neben dem vorangehend durchgeführten Beratungsgespräch die korrekte Messung der Nackentransparenz sowie den Ausschluss fetaler und maternaler Pathologien (Tab. 1). Unter der fetalen Nackentransparenz wird ein physiologischer Flüssigkeitsspalt zwischen der Haut und dem Weichteilgewebe über der Halswirbelsäule verstanden (Abb. 1). Die Dicke der NT nimmt mit zunehmender Scheitel-Steiss-Länge (SSL) zu, weswegen eine verlässliche Bestimmung der SSL eine unabdingbare Voraussetzung für eine korrekte Risikoabschätzung ist. In Abhängigkeit von der SSL wird die NT dann am besten in Perzentilenkurven oder als Multiple des Medians (MoM) quantifiziert. Eine vergrösserte Nackentransparenz geht mit einem erhöhtem Risiko einer Chromosomenanomalie (M. Down und seltenere Aneuploidien), fetalen Malformationen und einer Reihe von Syndromen ohne Chromosomenanomalie einher [5 7]. Empfehlungen für die NT Messung zwischen 11. und 14. SSW Fetale Scheitel-Steiss-Länge: zwischen 45 und 84 mm. Korrekter Sagittalschnitt mit klar erkennbarem Profil. Neutrale Position des Feten, d.h. keine Überstreckung oder Beugung des Nackens. Die Vergrösserung sollte so gewählt sein, dass der Fetus mindestens 2 3 des Bildes ausfüllt. Die Platzierung der Messkreuze sollte an der breitesten NT-Stelle auf den «weissen» Linien erfolgen. Die Amnionmembran und eine eng dem Nacken anliegende Nabelschnur müssen von der Nackentransparenz abgegrenzt werden. Die NT sollte mehrfach (3 ) korrekt gemessen werden. Zur Berechnung sollte lediglich die grösste NT-Messung zugrunde gelegt werden. NT-Messung zur Risikoberechnung für chromosomale Anomalien Die zu Beginn durchgeführten Studien über die Messung der Nackentransparenz im 1. Trimenon, häufig mit kleinen Fallzahlen, Hochrisiko-Patientinnen und einem retrospektiven Ansatz, zeigten stark unterschiedliche Detektionsraten zwischen 46- und 62%, abhängig vom Gestationsalter, den Messmethoden und dem zugrunde gelegten Cut-off-Wert [8]. Die grösste Studie, welche von der Fetal Medicine Foundation (FMF) in England durchgeführt wurde, umfasste über Patientinnen. Die Messung der Nackentransparenz zwischen der 11. und 14. SSW, kombiniert mit dem mütterlichen Alter ergab in diesem Kollektiv eine Detektionsrate für M. Down von 82%, bei einer falsch-positiv-rate von 5% (Snijders et al 1998). In einer amerikanischen Studie mit über 8500 Patientinnen, in welcher ebenfalls NT und mütterliches Alter kombiniert wurden, lag die Detektionsrate bei 72% (bei einer falsch-positiv-rate von 5%) und entspricht nunmehr der Endeckungsrate wie in den Daten der Fetal Medicine Foundation London mit mittlerweile mehr als Schwangerschaften [9]. In der deutschsprachigen Multizenterstudie mit Schwangerschaften, in die unsere eigenen Daten eingegangen sind, lag die Detektionsrate bei 87,6%, allerdings umfasste diese Studie überwiegend Zentren mit einem hohen Anteil an vorselektionierten Risikoschwangerschaften [10]. Die Zahlen verdeutlichen, dass Unterschiede zwischen den einzelnen Zentren bestehen, welche zum Teil durch die unterschiedlichen Kollektive und Erfahrungen erklärt werden können. Die Studien zeigen ferner, dass die Detektionsrate für andere Aneuploidien (bsp. Trisomie 18, Trisomie 13) und das Turner Abb. 1: Messung der Nackentransparenz. Vergrösserung des Feten im medianen Sagitalschnitt, Nasenknochen und Profil gut darstellbar.

3 Übersichtsartikel Praxis 2005; 94: Syndrom durch ein NT-Messung mit über 80% ebenfalls hoch ist. Kombination der NT-Messung mit biochemischen Markern Die Kombination mit biochemischen Markern kann bei spontan entstandenen Einlingsschwangerschaften angewendet werden. Erhöhte Werte der freien Beta-Einheit des -HCG s im 1. Trimenon gehen mit einem erhöhten Risiko einer Trisomie 21 einher. Im Gegenzug dazu sind die Werte von PAPP-A im Serum erniedrigt. Die Kombination von -HCG, PAPP-A und mütterlichem Alter weist in diversen Studien eine Detektionsrate um 60 65% für Trisomie 21, bei einer falsch-positiv-rate von 5% auf und entspricht damit der Detektionrate des biochemischen Screening im 2. Trimenon [11]. Die biochemischen Marker sind von der Nackentransparenz unabhängige Parameter. Damit erhöht sich durch die Kombination von NT und biochemischen Markern die Detektionsrate auf bis zu 90% (bei einer falsch-positiv-rate von 5%) [12]. Bei einer Studie mit über Patientinnen zeigte sich, dass die Qualität der NT- Messung deutlich die Detektionsrate beeinflusst [13]. Dies verdeutlicht die Wichtigkeit einer standardisierten, korrekten Messung. Eine korrekte Messung kann am ehesten durch eine repetitive Supervision erlernt werden und erfordert nach unseren Erfahrungen eine kontinuierliche Überprüfung der Messgenauigkeit, z.b. im sog. Audit. In den eigenen Untersuchungen mit Einführung und Supervision von Assistenzärztinnen zeigte sich, dass etwa 100 nicht-diagnostische NT-Messungen erforderlich sind, um eine Normalverteilung zu erzielen. fetalen Nasenknochens unabhängig von einer verdickten Nackentransparenz auftritt und somit durch diesen neuen Parameter die falsch-positiv-rate des 1. Trimester- Screenings weiter gesenkt werden kann (1% falsch-positiv-rate bei einer Sensitivität von 85%), was zu einer Reduktion von invasiven Eingriffen führen könnte. Eine wesentliche Schwierigkeit besteht jedoch in der Anwendung einer korrekten Technik. In einer medianen Sagittalebene muss neben dem fetalen Nasenknochen die Haut als echogene Linie zu sehen sein. Neuere Studien z.t. mit histologischer Aufarbeitung der Befunde haben gezeigt, dass es sich nicht um eine Aplasie sondern um eine Hypoplasie des Nasenknochens beim Down-Syndrom handeln dürfte [15,16]. Insgesamt ist festzuhalten, dass die technisch schwierige Darstellbarkeit und die aktuelle Datenlage die routinemässige Anwendung dieses Markers einschränkt. Er sollte daher im Moment nicht als Screeningparameter eingesetzt werden. Organisation und zeitlicher Ablauf der Untersuchung Die Risikoermittlung erfolgt unter Berücksichtigung der Nackentransparenz, der mütterlichen Serumparameter sowie des mütterlichen Alters. Von diesem Grundsatz sollte nur dann abgewichen werden, wenn die Patientin dies ausdrücklich wünscht. Abb. 2: Darstellung der erhöhten Nackentransparenz (4, 2 mm), deutlich abgegrenzt vom darunter liegenden Amnion. Beispielsweise kann bei sehr auffälligem Ultraschallbefund auf die biochemische Untersuchung verzichtet werden, um eine gewünschte Abklärung des chromosomalen Befundes zu beschleunigen. Eine Risikoermittlung allein auf der Basis von Serumparametern und Alter, oder NT und Alter, sollte aber insgesamt vermieden werden. Die Blutentnahme und Ultraschalluntersuchung können einzeitig oder zweizeitig in den Schwangerschaftswochen 11 bis 14 erfolgen. Bei zweizeitigem Vorgehen empfiehlt es sich, zuerst die Blutentnahme durchzuführen. Der Arzt/die Ärztin informiert die Patientin über das mittels Tabellen, bzw. Computerprogramm errechnete kombinierte Risi- NT-Messung und fetaler Nasenknochen im 1. Trimester Neuere Arbeiten lassen vermuten, dass ein Fehlen des fetalen Nasenknochens im 1. Trimester mit einem erhöhten Risiko für Morbus Down einhergeht [14]. Cicero et al. konnten bei 73% der Feten mit Trisomie 21 (43/59) keinen Nasenknochen darstellen im Gegensatz zu 0,5% (3/603) der Feten mit unauffälligem Karyotyp. Daher wurde angenommen, dass das Fehlen des Abb. 3: Management bei erhöhter Nackentransparenz

4 Übersichtsartikel Praxis 2005; 94: Abb.4: Analyse von 135 Feten mit erhöhter NT (> 95. Perzentile) und normalem Karyotyp (eigene Daten) ZNS oder des Skelettsystemes [17,18]. Bei erhöhter Nackentransparenz und normalem Karyotyp wird deswegen im Schwangerschaftsverlauf wiederholt eine sorgfältige Ultraschalluntersuchung inklusive fetale Echokardiographie empfohlen ebenso wie der Ausschluss von Infektionen (Abb. 3). Bei einer Analyse von 4605 NT-Messungen in unserer Klinik fand sich in 7,7% eine NT über der 95. Perzentile und bei 2,2% eine NT über der 99. Perzentile. Unter 135 Feten mit erhöhter NT und normalem Karyotyp fand sich eine Fehlbildungsrate von 21,5%. Bei jeweils 4,4% fanden sich Herz- oder ZNS-Fehlbildungen, bei 3,7% verschiedene teils extrem seltene Syndrome [Fanconi, LCHAD], bei 2,2% Skelettfehlbildungen, bei jeweils 1,5% Urogenital- oder Gastrointestinal-Trakt- Anomalien und bei 3,7% fand sich ein ko unter Berücksichtigung aller genannten Parameter. Eine Mitteilung von mehreren Risiken unter Berücksichtigung von Einzelparametern sollte vermieden werden, es sei denn, diese begründen einen spezifischen Verdacht. Aufgabe der betreuenden Ärztin/des Arztes ist die Unterstützung der Schwangeren bei ihrer Entscheidung für oder gegen eine invasive Diagnostik unter Berücksichtigung des ermittelten Risikos für eine Chromosomenanomalie, des Eingriffsrisikos einer Chorionbiopsie oder Amniozentese und anderen relevanten Aspekten. Gegebenenfalls sollte die Schwangere auch zu diesem Zeitpunkt auf die Möglichkeit einer formalen genetischen Beratung hingewiesen werden. Erhöhte Nackentransparenz und normaler Karyotyp Bei 6 7% aller euploiden Feten findet sich eine erhöhte Nackentransparenz über der 95. Perzentile (Abb. 2). Diese führt in ca.10% der Fälle zu einem Abort oder einem intrauterinen Fruchttod. Bei 15 20% der Feten finden sich Fehlbildungen, wobei deren Inzidenz mit zunehmender Breite der Nackentransparenz steigt. Obwohl die Fehlbildungen grundsätzlich alle Organsysteme betreffen können, handelt es sich hauptsächlich um Fehlbildungen oder Entwicklungsstörungen des Herzens, des Key messages 1. Das Ersttrimester-Screening mit der sonographischen Nackentransparenzmessung in der Schwangerschaftswoche (SSW) ist gegenwärtig der wichtigste Screeningparameter zur individuellen Risikoabschätzung für Chromosomenstörungen. 2. Es muss vor, während und nach der Untersuchung grösster Wert auf die ausführliche Information und Beratung der Schwangeren sowie auf die Qualitätssicherung gelegt werden. 3. Die NT sollte mehrfach (3 ) korrekt gemessen werden. Der Berechnung sollte lediglich die grösste NT-Messung zugrunde gelegt werden. 4. Eine korrekte Messung kann am ehesten durch eine repetitive Supervision erlernt werden und erfordert eine kontinuierliche Überprüfung der Messgenauigkeit, z.b. im sog. Audit. Lernfragen 1. Eine vergrösserte Nackentransparenz geht nur mit einem erhöhten Risiko einer Chromosomenanomalie (M. Down und seltenere Aneuploiden) einher. a) richtig b) falsch 2. Wichtige Punkte einer Nackentransparenzmessung. Folgende Punkte müssen erfüllt sein: a) Sagittalschnitt des Feten, Profil nicht obligat erkennbar. b) Die Vergrösserung sollte so gewählt sein, dass der Fetus mindestens 2 3 des Bildes ausfüllt. c) Die Platzierung der Messkreuze sollte an der breitesten NT-Stelle auf den «weissen» Linien erfolgen. d) Fetale Scheitel-Steisslänge: zwischen 25 und 64 mm. e) Die NT sollte mehrfach (3 ) korrekt gemessen werden. Der Berechnung sollte lediglich die grösste NT-Messung zugrunde gelegt werden.

5 Übersichtsartikel Praxis 2005; 94: Hydrops unklarer Ätiologie. Wir hatten in dieser Gruppe eine Abort-/IUFT-Rate von ca. 9%. Insgesamt lässt sich feststellen, dass die Inzidenz eines ungünstigen Schwangerschaftsausganges mit zunehmender NT-Dicke steigt (Abb. 4). Schlussfolgerungen Ziel des Ersttrimesterscreenings mit sonographischen und biochemischen Parametern ist die Verbesserung und Vereinheitlichung der Risikospezifizierung für fetale Chromosomenanomalien zu einem möglichst frühen Zeitpunkt. Durch die Verbesserung der Risikospezifizierung sollen unnötige invasive Untersuchungsmassnahmen vermieden und ihre Zahl insgesamt möglichst reduziert werden. Erforderlich sind hierfür jedoch einheitliche Empfehlungen, die das Vorgehen definieren. Besonders wichtig sind hierbei die personellen und apparativen Voraussetzungen sowie die erforderlichen Qualitätssicherungsmassnahmen dieses multidisziplinären Ansatzes. Die Schwangere soll individuell und nichtdirektiv über die Möglichkeit der Risikospezifizierung informiert werden und eine eigenverantwortliche Entscheidung treffen. Tatsächlich ist eine Berücksichtigung von sonographischen und biochemischen Befunden bei der Risikoabschätzung vielerorts heute schon Realität, bleibt jedoch aufgrund fehlender Standards uneinheitlich. Die Folge sind sachlich unbegründete qualitative Unterschiede in der Schwangerenversorgung. Summary The sonographic measurement of the nuchal translucency is already regarded as the most valuable screening parameter for chromosomal anomalies. Beside standardised examinations profound information and counselling of the pregnant women should be emphasised. With the improvement of the specific maternal risk calculation using the sonographic measurement of the nuchal translucency, the biochemical markers and the maternal age, unnecessary invasive examinations may be prevented and their overall number can be reduced significantly. Key words: first trimester screening nuchal translucency sonography Résumé Le screening durant le premier trimestre de la grossesse par mesure de la transparence nuccale durant les 11 ème à 14 ème semaines est actuellement le paramètre le plus important pour évaluer le risque individuel de troubles chromosomiques. En plus d une technique d examen standardisée, il faut accorder la plus grande importance à une information complète et aux conseils aux femmes enceintes ainsi qu à la garantie de qualité. Grâce à une amélioration de la détermination du risque individuel par la sonographie, les marqueurs biochimiques et l âge de la mère, il est possible d éviter des examens invasifs inutiles et, selon notre expérience jusqu à maintenant, de diminuer leur nombre de façon importante. Mots-clés: screening durant le premier trimestre transparence nuccale sonographie Korrespondenzadresse Dr. O. Lapaire Universitäts-Frauenklinik Basel Spitalstrasse Basel olapaire@uhbs.ch Antworten zu den Lernfragen 1. Antwort b) ist richtig. Eine vergrösserte Nackentransparenz geht mit einem erhöhten Risiko einer Chromosomenanomalie (M. Down und seltenere Aneuploidien) sowie fetaler Malformationen und einer Reihe von Syndromen ohne Chromosomenanomalie einher. 2. Richtige Antworten: b), c) und e)

6 Übersichtsartikel Praxis 2005; 94: Bibliographie 1. Snijders R, Nicolaides KH. Ultrasound markers for fetal chromosomal defects. New York-London: Parthenon, Snijders RM, Noble P, Sebire N, Souka a, Nicolaides KH. UK multicentre project on assessment of risk of trisomy 21 by maternal age and fetal nuchal transucency thickness at weeks of gestation. Lancet 1998; 351: Tercanli S, Holzgreve W, Batukan C, Gerber A, Ermis H, Miny P. Nackentransparenzscreening im 1. Trimenon: Ergebnisse aus einer prospektiven Studie bei 1980 Feten aus einem Zentrum in der Schweiz. Ultraschall in Med 2001; 23: Götzmann L, Romann C, Schönholzer SM, Klaghofer R, Zimmermann R, Buddeberg C. Komunikative Kompetenz bei der Ultraschalluntersuchung. Gynäkol Geburtshilfliche Rundsch 2001; 41: Snijders RJ, Johnson S, Sebire NJ, Noble PL, Nicolaides KH. First-trimester ultrasound screening for chromosomal defects. Utrasound Obstet Gynecol 1996; 7: Souka AP, Krampl E, Bakalis S. Outcome of pregnancy in chromosomally normal fetuses with increased nuchal translucency in the first trimester. Ultrasound Obstet Gynecol 2001; 18: Souka AP, Snijders RJ, Novakov A et al. Defects and syndromes in chromosomaly normal fetuses with increased nuchal translucency thickness at weeks of gestation. Ultrasound Obstet Gynecol 1998; 11: Malone FD, Berowitz RL, Canick JA. First trimester screening for aneuploidy: research or standard of care? Am J obstet Gynecol 2000; 182: Wapner RJ, BUN Study Group. First trimester aneuploid screening: results of the NICHD multicenter study. Am J Obstet Gynecol 2001; 185:S Gasiorek-Wiens A, Tercanli S, Kozlowski P et al. Screening for trisomy 21 by fetal nuchal translucency and maternal age: a multicenter project in Germany, Austria and Switzerland. Ultrasound Obstet Gynecol. 2001; 18: Wald NJ, Hackshaw AK. Combining ultrasound and biochemistry in firsttrimester screening for Down s syndrome. Prenat Diagn 1998; 18:511-23Malone FD, Berowitz RL, Canick JA. First trimester screening for aneuploidy: research or standard of care? Am J Obstet Gynecol 2000; 182: Bindra R, Heath V, Liao A et al. One-stop clinic for assessment of risk of Trysomy 21 at weeks: a prospective study of pregnancies. Ultrasound Obstet Gynecol 2002; 20: Crossley JA, Aitken DA, Cameron AD et al. Combined ultrasound and biochemical screening for Down s syndrome in the first trimester: a Scottish multicenter study. Br J Obstet Gynecol 2002; 109: Cicero S, Curcio P, Papageorghious P et al. Absence of fetal nasal bone in fetuses with trisomy 21 at weeks of gesation: an observational study. Lancet 2001; 358: Cicero S, Sonek JD, McKenna DS, Croom CS, Johnson L, Nicolaides KH. Nasal bone hypoplasia in trisomy 21 at weeks gestation. Ultrasound Obstet Gynecol 2003; 21: Minderer S, Gloning KP, Henrich W, Stoger H. The nasal bone in fetuses with trisomy 21: sonographic versus pathomorphological findings. Ultrasound Obstet Gynecol 2003; 22: Hyett J. et al. 1999, Screening for congenital heart disease with fetal NT at weeks of gestation, BMJ 318: Senat MVet al. Pregnancy outcome in fetuses with increased NT and normal karyotype. Prenat. Diagn 2002;22: