Referenzwerte für das fetale Nasenbein im ersten Trimenon in einem Normalkollektiv

Transkript

1 I. Staboulidou 1 A. Steinborn 2 P. Schmidt 1 H. H. Günter 1 P. Hillemanns 1 Referenzwerte für das fetale Nasenbein im ersten Trimenon in einem Normalkollektiv A. Scharf 1 Eine prospektive Studie References Values for the Fetal Nasal Bone in the First Trimenon of Pregnancy in a Zusammenfassung Normal Collective. A Prospective Study Abstract Fragestellung: Der sonographische Nachweis des fetalen Nasenbeins (NB) gewinnt als Prädiktor einer fetalen Euploidie zunehmend an Bedeutung. Hinsichtlich der sonographischen Darstellbarkeit und des Wachstumsverhaltens finden sich unzureichende Angaben. Ziel war die Erstellung von Wachstumskurven des NB für ein norddeutsches Schwangeren-Normalkollektiv und ihr Vergleich mit publizierten Daten. Material und Methodik: In einem prospektiven Studiensetting wurde in einem low-risk- Kollektiv von 122 Schwangeren für jede Schwangere die früheste sonographische Darstellbarkeit und das Wachstumsverhalten des NB zwischen der Schwangerschaftswoche (SSW) und SSW sowie in der 20. SSW bestimmt und statistisch ausgewertet. Ergebnisse: Das NB läût sich in der Regel ab der 9. SSW nachweisen. Die Darstellung des fetalen Nasenbeins gelang bei allen Feten in der 12. SSW. Die durchschnittlichen Messwerte betragen in der 9. SSW 0,29 mm, in der 10. SSW 0,96 mm, in der 11. SSW 1,73 mm, in der 12. SSW 2,25 und in der 20. SSW 6,18 mm. Die Standardabweichung relativ zum Mittelwert ist dabei zu Beginn des Messfensters am gröûten. Schlussfolgerung: Das beobachtete sonographische Wachstumsverhalten des fetalen NB deckt sich mit den publizierten Daten. Erst die Kenntnis des normalen Wachstumsverhaltens lässt Rückschlüsse und klare Aussagen bezüglich dem Kriterium ¹nasal bone absent/presentª bzw. einer Hypoplasie des Nasenbeins zu. Gegenwärtig scheinen noch weitere Untersuchungen notwendig zu sein, um eine hinreichend definierte Datenbasis für die klinische Anwendbarkeit Background: Examination of the fetal nasal bone by ultrasound between 11 and 14 weeks gestation has been proposed as an additional tool in the detection of trisomy 21. However, the variability in the identification and the normal length of the fetal nasal bone have not been investigated sufficiently as yet. The aim of this study was to evaluate this parameter and to establish normal ranges for nasal bone length. Method: Ultrasound examinations were carried out in 122 fetuses at 9, 10, 11, 12 and 20 weeks gestation. On the scans, the fetal profile was examined for the possibility of identification of the nasal bone. Normal nasal bone length reference ranges were generated using prenatal measurements. Results: The fetal profile was successfully examined in all cases. The nasal bone could first be visualised at 9 weeks gestation. The identification of the fetal nasal bone in all cases was achieved at 12 weeks gestation. The median nasal bone length was 0.29 mm at 9 weeks gestation, 0.96 mm at 10 weeks gestation, 1.73 mm at 11 weeks gestation, 2.25 at 12 weeks gestation, and 6.18 mm at 20 weeks gestation. Conclusion: The reference ranges for the measurement of the fetal nasal bone length are similar to the findings in the published literature. Only with a knowledge of reference ranges for nasal bone length in normal fetuses can conclusions be drawn about the presence/ absence of the bone or the presence of a hypoplastic nasal bone. Further studies are necessary to confirm these results and to obtain larger datasets to assess nasal bone as a quantitative marker. 173 Institutsangaben 1 Frauenklinik der Medizinischen Hochschule Hannover, Hannover 2 Universitätsfrauenklinik Heidelberg, Heidelberg Korrespondenzadresse Dr. med. Ismini Staboulidou Frauenklinik der Medizinischen Hochschule Hannover Abteilung I für Geburtshilfe und Gynäkologie Carl-Neuberg-Str Hannover Tel Fax Staboulidou.Ismini@mh-hannover.de Eingereicht: Angenommen nach Überarbeitung: Bibliografie Z Geburtsh Neonatol 2006; 210: 173±178 Georg Thieme Verlag KG Stuttgart New York DOI /s ISSN

2 des Markers und somit einen endgültigen Umgang mit diesem Sonomarker zu erreichen. Key words Fetal nasal bone aneuploidy Down syndrome sonography Schlüsselwörter Fetales Nasenbein Aneuploidie Down-Syndrom Sonographie Einleitung In den letzten 10 Jahren wurde eine Reihe von sonographischen und biochemischen Markern beschrieben, die bezüglich der Unterscheidung von normalen und aneuploiden Schwangerschaften diskriminatorische Eigenschaften haben. Das Screening in den 80er Jahren basierte vorwiegend allein auf dem mütterlichen Alter, später kamen noch biochemische Parameter wie das freie beta-hcg und PAPP-A dazu. Heute ist die Messung der fetalen Nackentransparenz ein wichtiger Marker, der alleine in der Lage ist, über 70 % der Schwangerschaften mit Trisomie 21 zu erkennen, in Kombination mit den biochemischen Parametern nahezu 90 % [1]. Eine andere Studie bestätigte den linearen Anstieg der Nasenbeinlänge bei euploiden Feten mit dem Schwangerschaftsalter, während sie bei DS-Feten im Verlauf der SSW auffallend stagniert (3,5 mm). 62 % der DS-Feten hatten in dieser Schwangerschaftsperiode sonographisch entweder kein nachweisbares Nasenbein oder aber ein hypoplastisches Nasenbein (< 2,5 mm). Die Inzidenz der Nasenbeinhypoplasie lag bei Feten mit Trisomie 18 bei 7%, euploide Feten zeigten in 1,2 % eine Nasenbeinhypoplasie [8]. Eine weitere Arbeitsgruppe [6] konnte den Zusammenhang zwischen Nasenbeinhypoplasie und DS demonstrieren. Hinsichtlich der sonographischen Darstellbarkeit und des Wachstumsverhaltens finden sich unzureichende Angaben. Der sonographische Nachweis des fetalen Nasenbeines gewinnt als Prädiktor einer fetalen Euploidie zunehmend an Bedeutung. Angesichts dessen besteht ein definierter Bedarf die Messung des fetalen Nasenbeins als Methode im Hinblick auf einer potenziellen Bedeutung eines Markers weiter prospektiv zu evaluieren. Des weiteren bedarf die sonographische Untersuchung bzw. der sonographische Nachweis und die Messung des fetalen Nasenbeins einer Standardisierung. 174 Der Stellenwert des neuesten sonographischen Markers, als Kriterium fehlendes fetales Nasenbein, wird aktuell diskutiert. Unlängst wurde eine Studie durchgeführt, in denen das fetale Nasenbein (NB) bei 701 untersuchten Feten in 75 % der Feten mit Down Syndrom (DS) nicht nachgewiesen werden konnte, wohingegen dieses nur bei 0,5 % der Feten mit normalen Chromosomensatz der Fall war. Die Nachweisbarkeit des Nasenbeins schien dabei unabhängig von anderen fetalen oder maternalen Variablen zu sein. Die Autoren schlussfolgerten daraus, dass das NB als neuer Marker dienen könnte [2]. Weitere Studien ergaben, dass die Untersuchung des fetalen Nasenbeins als zusätzlicher Marker das Screening auf Trisomie 21 verbessern könnte [3, 4]. Betrachtet man die Datenlage hinsichtlich der Darstellbarkeit und des Wachstumsverhaltens des fetalen Nasenbeins, so existieren bislang nur wenige systematische Untersuchungen, die keine ausreichenden Angaben dazu liefern: So zeigte eine Untersuchung durchschnittliche Werte des fetalen Nasenbeins in der 12. Schwangerschaftswoche (SSW) von 2,3 mm, in der 20. SSW 6,7 mm und in der 35. SSW 10,9 mm [5]. Vergleichswerte einer anderen Studie ergaben einen durchschnittlichen Wert von 6,8 mm in der 20. SSW [6]. Eine weitere Untersuchung zeigte ein Wachstum des Nasenbeins von 4 mm auf 12 mm während der 14. bis 35. SSW. Dabei lieû sich eine lineare Korrelation mit dem Biparietalen Durchmesser und der Femurlänge errechnen [7]. Ziele der vorliegenden Studie war es, zu evaluieren, ab welchem Zeitpunkt der Schwangerschaft das fetale Nasenbein hinreichend genau sonographisch darstellbar und damit beurteilbar ist. Des weiteren wurde aus den ermittelten Daten eine Wachstumskurve des fetalen Nasenbeins für ein norddeutsches Schwangeren-Normalkollektiv erstellt. Material und Methodik In einem prospektiven Studiensetting wurden 122 kaukasische low-risk- Schwangere ohne Aneuploidie aufgenommen und untersucht, wobei die Daten des fetalen follow up durch Entbindung an der eigenen Klinik oder bei auswärts Entbundenen anhand Datenerfragung von den behandelnden Gynäkologen bei Einverständnis der Schwangeren ermittelt wurde. Für jede Schwangere wurde die früheste sonographische Darstellbarkeit und das Wachstumsverhalten des fetalen Nasenbeines zwischen der und der SSW sowie in der 20. SSW bestimmt. Zur Darstellung des fetalen Nasenbeins wurde der Fet in der mittlere Sagittalebene eingestellt. Das fetale Nasenbein wurde bei sicherer Darstellung und Abgrenzung gegenüber der Haut und dem Nasenknorpel, welche sich ebenfalls als echogene Strukturen darstellen, ausgemessen. Die Untersuchung erfolgte durch denselben Untersucher, der durch die FMF (Fetal Medicine Foundation) zertifiziert war. Die Messungen des Nasenbeins erfolgten an einem high-end-ultraschallgerät der Firma GE (Voluson 730 Pro). Die statistische Analyse wurde mit Hilfe des Statistikprogrammes SPSS for Windows im Institut der Biometrie der Medizinischen Hochschule Hannover durchgeführt. Die Daten wurden mittels deskriptive Analysen, Regressions- und Korrelationsanalysen sowie unter Verwendung des t-tests ausgewertet.

3 Die schwangeren Frauen wurden über die Studie aufgeklärt und deren Einverständnis vor Studienbeginn eingeholt. Die Ethikkommission der MHH genehmigte die Studie. Ergebnisse Es wurden insgesamt 122 low-risk- Schwangere untersucht. Das durchschnittliche Alter in dem untersuchten Kollektiv lag bei 28,8 Jahren. Das Durchschnittsgewicht betrug 68,63 kg, die durchschnittliche Körpergröûe 1,66 m. Das Nasenbein lieû sich im untersuchten Kollektiv frühestens ab der 9. SSW (8 + 1 bis 9 + 0) nachweisen. Die Nachweisrate des NB im Zeitfenster bis SSW betrug 42/122 (33%). In der 10. (9 + 1 bis ) SSW konnte in 26 Fällen (21,3 %) das NB nicht dargestellt werden. Der Nachweis gelang bei fast allen Feten (120/122) in der 11. SSW ( bis ), bei allen Feten erst in der 12 ( bis ) SSW (Abb.1). Die durchschnittlichen Messwerte des Nasenbeins betragen in der 9. SSW 0,29 mm, in der 10. SSW 0,96 mm, in der 11. SSW 1,73 mm, in der 12. SSW 2,25 mm und in der 20. SSW 6,16 mm. (Tab. 1, Abb. 2). Die Standardabweichung relativ zum Mittelwert ist dabei zu Beginn des Messfensters am gröûten. Darstellung der durchschnittlichen Messwerte des Nasen- Abb. 2 beins. Aus den durchschnittlichen Messwerten wurden Wachstumskurven ermittelt. Dabei wurde das fetale Nasenbein einmal gegen die Schwangerschaftswoche (Abb. 4), angegeben in Schwangerschaftstagen (Abb. 3) und einmal gegen die Scheitel-Steiû- Länge (Abb. 5). Für die Scheitel-Steiûlänge (SSL) sowie für den Biparietalen Durchmesser (BIP) ergaben sich folgende Daten: Die Scheitel-Steiûlänge betrug im Durchschnitt in der 9. SSW 19,04 mm, in der 10. SSW 26,83 mm, in der 11. SSW 38, 20 mm sowie in der 12. SSW 61,78 mm. Der Biparietale Durchmesser lag in der 9. SSW bei 8,16 mm, in der 10. SSW bei 11,81 mm, in der 11. SSW bei 15,42 mm und in der 12. SSW bei 22,60 mm. 175 Diskussion Abb. 1 Nachweisrate fetales Nasenbein in den jeweiligen Schwangerschaftswochen. Tab. 1 Darstellung der Mittelwerte sowie der Standardabweichung des fetalen Nasenbeins Schwangerschaftswoche Nasenbein Mittelwert (mm) 9 0,29 0, ,96 0, ,73 0, ,25 0, ,16 0,48 Standardabweichung Das beobachtete sonographische Wachstumsverhalten des fetalen Nasenbeins deckt sich weitgehend mit publizierten Daten. Es liegt eine physiologische Streuung des Beginns der NB-Ossifikation bei euploiden Feten von 3 ± 4 Wochen vor. So lässt sich das Nasenbein in der Regel zwar ab der 9. SSW nachweisen, allerdings zu diesem Zeitpunkt in der Mehrheit der Fälle nicht adäquat für eine messbare Darstellung nutzen. Diese Beobachtung deckt sich mit bereits publizierten Daten, die eine Darstellung ab der 10. SSW beschrieben [9]. Der Nachweis des fetalen Nasenbeins bei allen Feten gelang in der vorliegenden Untersuchung erst in der 12. SSW, so dass zu diskutieren ist, ab wann das Nasenbein als Aneuploidiemarker sonographisch nutzbar wäre. Die Länge des NB in dieser Studie entspricht weitgehend den gemessenen Längen in vorangegangenen Untersuchungen [5, 6]. Eine Erstellung eigener Normwertkurven innerhalb derselben Ethnie erscheint somit nicht notwendig. Die Reliabilität der Un-

4 Abb. 3 Darstellung des Wachstumsverlaufs für das NB 9.±12. SSW (in Schwangerschaftstagen angegeben). Abb. 4 Wachstumskurve NB inclusive der 20. SSW. 176 tersuchung unterliegt bei Beginn ihrer Durchführbarkeit einer nicht unerheblichen Unschärfe, vor allem für die 9. und 10. SSW, welche nicht zuletzt daran liegt, dass lediglich in 20 Fällen in der 9. SSW eine messbare Darstellung des NB gelang. Es gibt eine Reihe von Faktoren, die die Rate an einer erfolgreichen Darstellung des fetalen NB limitieren. Dazu gehören: Eine ungünstige fetale Position, die falsche Einstelltechnik, aber auch maternale Adipositas erschweren die korrekte Messung des NB und können zur Verwechslung desselben mit der Haut über der Nase, die sich ebenfalls echogen darstellt, führen. Diese Problematik wurde bereits mehrfach dargestellt [2, 4, 6]. Es konnte in einer Studie gezeigt werden, dass wie bei der NT-Messung auch, 40±120 Übungsmessungen (im Durchschnitt 80) des NB notwendig sind, um die Messung akkurat ausführen zu können [9,10]. Wie bei anderen sonographischen Messungen, wie z. B. die NT- Messung, setzt die reproduzierbare Anwendung der Messung des NB eine Standardisierung durch adäquates Equipment sowie ausreichende Expertise (Schulung, Training, zertifizierte Untersucher) voraus. Bei 43 % der DS-Feten zwischen 15. und 20. SSW lieû sich in einer Untersuchung [11] sonographisch kein Nasenbein nachweisen, während nur bei 0,5 % der Feten mit normalem Chromosomensatz kein Nasenbein darstellbar war. Die Abwesenheit des NB erhöhte das Risiko für ein Down-Syndrom um den Faktor 83 [11], in einer weiteren Studie bei einem Untersuchungskollektiv zwischen der 11.±14. SSW um den Faktor 31 (8). Resultate aus Folgestudien [12,13] zeigten, dass bei 70% der Feten mit DS das NB fehlte und in 0,2% der gesunden Feten [12]. Eine weitere Analyse [13] entdeckte in 80% der DS-Feten ein fehlendes NB. Somit konnte in diesen Folgestudien die Wirksamkeit der NB-Messung bestätigt werden.

5 Abb. 5 Darstellung des Wachstumsverlaufs für das NB 9.±12. SSW gegenüber der Scheitel-Steiû-Länge (SSL). Bislang existiert eine Studie [14], welche die bereits durchgeführten Untersuchungen nicht bestätigen konnte. Hierbei konnte an groûen prospektiv erhobenen Untersuchungszahlen bei einer relativ gemischten Population (64,8% Kaukasier, 25,6% Hispanic, 4,6% Afro-Amerikanern, 4 % Asiaten) in keinem der 11 Fälle von Trisomie 21 sonographisch das Nasenbein als fehlend oder hypoplastisch dargestellt werden. In neun Fällen wurde hierbei das NB als vorhanden beschrieben, in 2 Fällen als ¹unable to determineª. Die Sensitivität des NB zur Entdeckung fetaler Aneuploidie lag hier bei lediglich 7,7 %, der positive Vorhersagewert bei 4,5 %. In einer weiteren Untersuchung [5] wurde die Nasenbeinlänge zu unterschiedlichen Zeitpunkten des Schwangerschaftsalters in verschiedenen Populationen, nämlich zwischen Afro-Amerikanern und Kaukasiern verglichen. Die fetale Nasenbeinlänge schien mit dem Schwangerschaftsalter zu korrelieren, wobei es in dieser Untersuchung keinen signifikanten Unterschied zwischen den untersuchten Kollektiven zu geben scheint. Dies steht in Widerspruch mit neueren Ergebnissen [15], die einen statistisch signifikanten Unterschied zwischen der Nasenbeinlänge verschiedener ethnischen Gruppen (non-hispanic White, non- Hispanic Black, Hispanic, Asian) zeigten. Die durchschnittlichen Gröûe des fetalen Nasenbeines [5] lagen in der 11. SSW bei 2,3 mm, in der 12. SSW bei 2,8 mm, 13. SSW 3,1 mm, 14. SSW 3,8 mm und in der 20. SSW bei 6,7 mm. Die Autoren schlussfolgern, dass die An- bzw. Abwesenheit des fetalen Nasenbeins für ein Screening während der 11. ± 14. SSW auf Down-Syndrom und anderen Aneuploidien sinnvoll sein könnte. Die Darstellung des fetalen Nasenbeins könnte somit möglicherweise als diagnostischer Marker Verwendung finden [5]. Die Abwesenheit des fetalen Nasenbeins in der 11.±14. SSW scheint das Risiko für ein DS zu erhöhen [16]. Allerdings sollte der Einsatz und letztendlich die Bedeutung des fetalen Nasenbeins als Marker im Ersttrimesterscreening in weiteren Untersuchungen noch weiter evaluiert und in multizentrischen Studien überprüft werden. Dabei scheint das optimale Zeitfenster, tatsächlich passend zum Prinzip der einzeitigen Messung, zwischen der 11.±14. SSW und bei einer SSL von 65 ± 74 mm zu liegen [16]. Untersuchungen zeigten, dass die Integration des Nasenbeins in gängige Suchstrategien am Ende des ersten Trimenon als Screening nach Vorhandensein oder Fehlen des NB die Sensitivität ansteigen lieûe [2,16]. Die Nackentransparenz und das NB scheinen voneinander unabhängige Faktoren zu sein und damit in ein sequentielles Screening integrierbar zu sein. In Kombination mit der Nackentransparenz und der SSL könnte die Darstellbarkeit bzw. die Länge des fetalen Nasenbeins die Sensitivität des Tests auf bis zu 97 % erhöhen [16,17]. Neuere Studien bestätigen diese Ergebnisse (18, 19, 20). Daraus würde so gesehen ein deutlicher Nutzen für die Schwangere entstehen, da dadurch die Rate an invasiver Diagnostik und damit auch die Abortrate sinken könnte. In einer weiteren Untersuchung [21] von 632 Feten konnten die bislang evaluierten Ergebnisse bestätigt werden. Dabei wurde bei 12 von 29 aneuploiden Feten das Nasenbein als nicht vorhanden bzw. hypoplastisch beschrieben, darunter in 8 von 18 Fällen (44 %) mit Trisomie 21. Eine Hypoplasie wurde dabei definiert als Wachstum unter der 2,5. Perzentile [21]. Die Definition des hypoplastisches Nasenbeins ist derzeit problematisch, da keine ausreichende Datenlage zur physiologischen Nasenbeinlänge existiert. Cicero et al. definieren ein hypoplastischen Nasenbein bei einer Länge < 2,5 mm während einer Zeitspanne von der 15 ±22. SSW [16]. Basierend auf diesen Studienergebnisse, die nicht nur ein Fehlen des fetalen Nasenbeins bei Trisomie 21 zeigten, sondern auch das Vorliegen von Hypoplasien, sind weitere Untersuchungen notwendig, die das normale Wachstumsverhalten des fetalen Nasenbeins erfassen. 177

6 178 Die Integration dieses Sonomarkers als qualitatives Merkmal (vorhanden ± nicht vorhanden) erscheint allerdings gemäû dem Prinzip der Bildung von Wahrscheinlichkeitsquotienten problematisch, da der fehlende Nachweis des Nasenbeins, z. B. durch eine falsche Messeinstellung, zu einem falsch pathologischen Wert (NB absent) führt, was eine starke Risikoerhöhung bedeutet, mit der Gefahr einer unerwünschten Steigerung der falsch Testpositivrate und damit in Konsequenz zu einer erhöhten Punktionsrate führt. Des weiteren hat der FMF-Algorithmus bisher quantitative Parameter auf der Basis von Häufigkeitsverteilungskurven betrachtet. Solche Kurven liegen bisher nicht vor. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden solche Kurven erstellt. Diese sollte für das gesicherte Zeitfenster bis SSW durch nachfolgende Untersuchungen weitergeführt sowie ergänzt werden und in Analogie zur klassischen FMF- Vorgehensweise dann pathologischen Fällen gegenübergestellt werden. Eine methodenimmanente Schwäche der Messung des NB könnte darin bestehen, dass dieser Ultraschallmarker in seiner Merkmalsausprägung nicht unerheblich von ethnischen Faktoren abhängt. So fand sich in einer Untersuchung an chromosomal gesunden Feten bei Weiûen (Kaukasier) in 2, 8 % ein fehlendes NB, bei Afrikanern in 10,8 % und bei Asiaten in 6,8% [22]. Erst die Kenntnis des normalen Wachstumsverhaltens lässt Rückschlüsse und klare Aussagen bezüglich auf eine Hypoplasie des Nasenbeins zu. Gegenwärtig scheinen noch weitere Untersuchungen vonnöten, um eine hinreichend robuste Datenlage für einen endgültig sicheren Umgang mit diesem Sonomarker zu erreichen. So sind weitere Studien notwendig, um die evaluierten Daten dieser Studie und die erstellte Wachstumskurve vergleichen zu können. Literatur 1 Snijders RJ, Noble P, Sebire N, Souka A, Nicolaides KH. UK multicentre project on assessment of risk of trisomy 21 by maternal age and fetal nuchal-translucency thickness at 10±14 weeks of gestation. Fetal Medicine Foundation First Trimester Screening Group. Lancet 1998 Aug 1; 352(9125): 343 ±6 2 Cicero S, Curcio P, Papageorghiou A, Sonek J, Nicolaides K. Absence of nasal bone in fetuses with trisomy 21 at 11±14 weeks of gestation: an observational study. Lancet 2001; 358: 1665 ± Cicero S, Bindra R, Rembouskos G, Tripsanas C, Nicolaides KH. Fetal nasal bone length in chromosomally normal and abnormal fetuses at 11±14 weeks of gestation. J Matern Fetal Neonatal Med 2002; 11: 400 ± Orlandi F, Bilardo CM, Campogrande M, Krantz D, Hallahan T, Rossi C, Viora E. Measurement of the nasal bone length at 11±14 weeks of pregnancy and its potential role in Down syndrome risk assessment. Ultrasound Obstet Gynecol 2003; 22: 36±39 5 Sonek JD, McKenna D, Webb D, Croom C, Nicolaides KH. Nasal bone length throughout gestation: normal ranges based on 3537 fetal ultrasound measurements. Ultrasound Obstet Gynecol 2003; 21: 152±155 6 Bunduki V, Ruanor R, Miguelez J, Yoshizaki CT, Kahhale S, Zugaib M. Fetal nasal bone length: reference range and clinical application in ultrasound screening for trisomy 21. Ultrasound Obstet Gynecol 2003; 21: 156±160 7 Guis F, Ville Y, Vincent Y, Doumerc S, Pons JC, Frydman R. Ultrasound evaluation of the length of the fetal nasal bones throughout gestation. Ultrasound Obstet Gynecol 1995; 5: 304 ±307 8 Cicero S, Rembouskos G, Vandecruys H, Hogg M, Nicolaides KH. Likelihood ratio for trisomy 21 in fetuses with absent nasal bone at the 11±14-week scan. Ultrasound Obstet Gynecol 2004; 23: 218±223 9 Kanellopoulos V, Katsetos C, Economoides DL. Examination of fetal nasal bone and repeatability of measurement in early pregnancy. Ultrasound Obstet Gynecol 2003; 22: 131 ± Cicero S, Dezerega V, Andrade E, Scheier M, Nicolaides KH. Learning curve for sonographic examination of the fetal nasal bone at 11±14 weeks. Ultrasound Obstet Gynecol 2003; 22: 135± Bromley B, Lieberman E, Shipp T, Benacerraf B. Fetal Nose Bone Length. A Marker for Down Syndrome in the Second Trimester. J Ultrasound Med 2002; 21: 387 ± Zoppi MA, Ibba RM, Axiana C, Floris M, Manca F, Monni G. Absence of fetal nasal bone and aneuploidies at first-trimester nuchal translucency screening in unselected pregnancies. Prenat Diagn 2003; 23: 496 ± Viora E, Masturzo B, Errante G, Sciarrone A, Bastonero S, Campogrande M. Ultrasound evaluation of fetal nasal bone at 11 to 14 weeks in a consecutive series of 1906 fetuses. Prenat Diagn 2003; 23: 84 ± Malone FD, Ball RH, Nyberg DA, Comstock CH, Saade G, Berkowitz RL, Dugoff L, Craigo SD, Carr SR, Wolfe HM, Tripp T, D'Alton ME. First-Trimester nasal bone evaluation for aneuploidy in the general population. Obstet Gynecol 2004 Dec; 104(6): 1222± Collado F, Bombard A, Li V, Julliard K, Aptekar L, Weiner Z. Ethnic variation of fetal nasal bone length between 11±14 weeks gestation. Prenatal Diagnosis 2005; Vol 25(8): 690 ± Cicero S, Sonek JD, McKenna DS, Croom CS, Johnson L, Nicolaides KH. Nasal bone hypoplasia in trisomy 21 at 15±22 weeks' gestation. Ultrasound Obstet Gynecol 2003; 21: 15 ± Cicero S, Longo D, Rembouskos G, Sacchini C, Nicolaides KH. Absent nasal bone at 11±14 weeks of gestation and chromosomal defects. Ultrasound Obstet Gynecol 2003 Jul; 22(1): 31 ± 5 18 Viora E, Errante G, Sciarrone A, Bastonero S, Masturzo B, Martiny G, Campogrande M. Fetal nasal bone and trisomy 21 in the second trimestre. Prenatal Diagnosis 2005; Vol 25(6): 511 ± Orlandi F, Rossi C, Orlandi E, Jakil MC, Hallahan TW, Macri VJ, Krantz DA. First-trimester screening for trisomy 21 using a simplified method to assess the presence or absence of the fetal nasal bone. Am J Obstet Gynecol 1995; 192: 1107 ±11 20 Prefumo F, Sethna F, Sairam S, Bhide A, Thilaganathan B. First-Trimester Ductus venosus, nasal bones, and Down syndrome in a high risk population. Obstet Gynecol 2005 June; Vol 105(6): 1348 ± Odibo AO, Sehdev HM, Harish M, Dunn L, McDonald R, Macones G. The association between fetal nasal bone hypoplasia and aneuploidy. Obstet Gynecol 2004 Dec; 104(6): 1229 ± Cicero S, Rembouskos G, Vandecruys H, Hogg M, Nicolaides KH. Likelihood ratio for trisomy 21 in fetuses with absent nasal bone at the 11±14-week scan. Ultrasound Obstet Gynecol 2004; 23: 218±223