Praktische Insulintherapie

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1 Praktische Insulintherapie Dr. Andreas Liebl 1. Vorsitzender der Fachkommission Diabetes Bayern FKDB Chefarzt am Diabetes- und Stoffwechselzentrum Fachklinik Bad Heilbrunn

2 Titration für Ärzte und Patienten Start mit 10 E. oder 0,2E/kg, 1 x täglich abends / zur Nacht, in Kombi mit bisherigen OAD, insbes. Metformin Zielwert Nüchtern-BZ 100 mg/dl Dosisanpassung alle 2-4 Tage in Abhängigkeit vom Nüchtern-BZ

3 303 Schema mit Insulin Detemir: Start mit 10 Einheiten - Titration alle 3 Tage Nü-BZ über Zielbereich 3 3 Units Nü-BZ im Zielbereich (i.d.r ) Nü-BZ unter Zielbereich (oder Hypo) 0 3 Units 3

4 When to intensify basal insulin? weight continues to increase when the 0.5 unit/kg/day threshold has been exceeded. limit the dose of basal insulin and add prandial boluses of rapid analogues as soon as the glycemic targets have not been reached with reasonable doses of a oncedaily injection of a long-acting insulin analogue L Monnier et al, Diabetes Metab 2006;32:7-13

5 Neue Basalinsuline Dr. Andreas Liebl 1. Vorsitzender der Fachkommission Diabetes Bayern FKDB Chefarzt am Diabetes- und Stoffwechselzentrum Fachklinik Bad Heilbrunn

6 Theoretisches Modell: Dauer der Insulinwirkung 24h Glucoseinfusionrate Zeit Time (h) (h) Heise et al Diabetes 2012;61(Suppl. 1):A259 (abstract 1013-P)

7 Theoretisches Modell: Lange Wirkdauer 72h Glucoseinfusionrate Zeit Time (h) (h) Heise et al Diabetes 2012;61(Suppl. 1):A259 (abstract 1013-P)

8 Lange Wirkung über Gleichgewicht = Insulin ohne Spitzen Glucoseinfusionrate Zeit Time (h) (h) Heise et al Diabetes 2012;61(Suppl. 1):A259 (abstract 1013-P)

9 Beziehung zwischen 1% HbA1c- Verbesserung, Gewicht, Unterzucker und Lebenserwartung QALY The graph illustrates that the QALY decrement associated with an increase in weight and hypoglycaemia by approximately 3 kg and 30%, respectively, will offset the QALY gain associated with a 1% reduction in HbA 1c (McEwan P, Evans M, Kan H, Bergenheim K.: Diabetes Obes Metab May;12(5):431-6)

10 Schematische Beziehung zwischen nächtlicher Hypoglykämie und NPG Nächtliche Hypoglykämie Moderne Insuline Zielprofil NPG (mmol/l) NPG: Nüchternplasmaglucose

11 Spezielle molekulare Struktur: Das Insulin degludec-molekül LysB29Nε-hexadecandioyl-γ-Glu desb30 Humaninsulin s s G I V E Q C A-Kette C s s T S I C S L Y Q L E N Y C N s s F V N Q H L C G S H L V E A L Y L V C G E R G F F Y T P B-Kette desb30 Insulin K T O NH O L-γ-Glu HO O Hexadecandioyl N H O OH

12 Multihexamer-Bildung nach der Injektion Insulin degludec Injektion [ Phenol; Zn 2+ ] Das Phenol aus der Lösung verteilt sich schnell. Di-Hexamere verbinden sich über einzelne Seitenketten-Kontakte. Schnell Lange Multihexamer-Ketten lagern sich zusammen Jonassen I et al., Pharm Res. 2012;29(8):

13 Insulin degludec Multihexamere 200 nm Kurtzhals P et al. ADA 2011, 42-LB (Late Breaking Abstract)

14 Nach der Injektion Subkutanes Depot [Zn 2+ ] Insulin degludec Multihexamere Zink verteilt sich langsam und bewirkt, dass einzelne Monomere freigesetzt werden Monomere werden aus dem Depot in den Blutstrom aufgenommen Stunden Jonassen I et al., Pharm Res. 2012;29(8):

15 Mittlere Glucose-Infusionsrate unter Steadystate-Bedingungen Insulin degludec Glukose-Infusionsrate (mg/(kg*min)) Zeit seit der Injektion (Stunden) IDeg 0,4 E/kg IDeg 0,8 E/kg IDeg 0,6 E/kg IDeg: Insulin degludec IGlar: Insulin glargin Patienten mit Typ 2 Diabetes Heise T et al., Diabetes, Obesity and Metabolism 14: , 2012

16 Pharmakokinetik - Insulin degludec vs. Insulin glargin Halbwertszeit Insulin degludec Insulin glargin 0,4 E/kg 0,6 E/kg 0,8 E/kg 0,4 E/kg 0,6 E/kg 0,8 E/kg Halbwertszeit (Stunden) 25,9 27,0 23,9 11,8 14,0 11,9 Mittelwert 25,4 Stunden 12,5 Stunden Patienten mit Typ 1 Diabetes, im Steady State, randomisiert, doppelblind, cross-over, euglykämischer Clamp am Tag 8 Heise T et al. Diabetes 2011;60(Suppl.1):A263

17 Insulin degludec-daten: t ½ ~ 24 Std. in vivo nach 2-3 Tagen Steady State erreicht IDeg (Konzentration) Zeit (Stunden) Werte als Insulinminimalkonzentration gemessen Heise et al Diabetes 2012;61(Suppl. 1):A259 (abstract 1013-P)

18 Konsistent geringere intraindividuelle Variabilität im zeitlichen Verlauf unter Insulin degludec Variabilität von Tag zu Tag (CV %) Fläche unter der GIR-Kurve (Zeitintervall, Stunden) Heise T et al., Diabetes, Obesity and Metabolism 2012;14:

19 Ziel: Nüchternblutzucker (NBZ) Insulin glargin 12,0 NBZ (mmol/l) 11,0 Durchschnittlicher NBZ 10,0 9,0 8,0 7,0 6,0 5,0 Zielbereich 4,0 3,0 2,0 Hypoglykämischer Bereich 1, Tag

20 Ziel: Nüchternblutzucker (NBZ) Insulin degludec 12,0 NBZ (mmol/l) ,0 Durchschnittlicher NBZ 9,0 8,0 7,0 6,0 5,0 Zielbereich 4,0 3,0 2,0 Hypoglykämischer Bereich 1, Tag

21 Prospektive Metaanalyse: Nächtliche bestätigte Hypoglykämien T2D Studiennr. (Wochen) Nur Basalinsulin gepoolt insulinnaive T2D 0,64 [0,48; 0,86] Signifikant Basis Bolus- Therapie T1D gepoolt T2D 0,68 [0,57; 0,82] Signifikant Basis Bolus- Therapie gepoolt T1D 0,83 [0,69; 1,00] Nicht signifikant gepoolt T1D & T2D 0,74 [0,65; 0,85] Signifikant 0,25 0,5 1 2 Zugunsten von Insulin degludec Zugunsten von Insulin glargin 4 Adjustiert für Studie, Diabetestyp, Antidiabetische Therapie bei Screening, Geschlecht, Herkunft und Alter T1D, Typ 1 Diabetes; T2D, Typ 2 Diabetes Ratner RE et al. Diabetes Obes Metab. 2013;15(2):175-84

22 IDeg vs. IGlar bei Typ 2 Diabetes: flexible Dosierung Mo Di Mi Do Fr Sa So 8h 8h morgens morgens morgens 40h 40h 40h 24h abends abends abends abends NN IDeg flexible Dosierung vs. IDeg fix und IGlar bei Menschen mit T2D; Meneghini L et al. ADA 2011;35-LB

23 Das neue 24h-Basalinsulin Degludec (Tresiba ) Vergleichbare HbA1c-Senkung und niedrigerer Nüchtern-BZ mit 1 Injektion täglich Geringeres Risiko für nächtliche Hypoglykämien vs. Insulin glargin flexible Anpassung des täglichen Injektions-Zeitpunkts möglich (Cave!)

24 PEG-Lispro Besteht aus Insulin lispro, das an ein 20- kda Molekül PEG (Polyethylenglykol) gekoppelt ist (~26 kda) Durch die Vergrößerung des hydrodynamischen Radius übersteigt die funkxonelle Größe von LY die von Albumin (~65 kda) Insulin- AbsorpXon wird verzögert und die Clearance verringert Verlängerte Wirkdauer Die Kombina+on von PEG und Insulin lispro führt zu einem ultralangwirksamen Insulin, das momentan in der Phase der Zulassungsstudien steht. Modifiziert nach: Rosenstock J et al., ADA 2013: 915- P

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27 Henry et al, ADA 2014

28 Relative contributions of PPG and FPG to overall hyperglycaemia Relative contribution of PPG and FPG to overall hyperglycaemia (%) < >10.2 Postprandial glucose (PPG) Fasting plasma glucose (FPG) HbA 1c quintiles Monnier L et al. Diabetes Care 2003;26(3):881-5.

29 l l Limitations of Regular Human Slow onset of activity Inconvenient for patient (administered minutes prior to meal) 1 Long duration of activity Potential for late postprandial hypoglycemia (4-6 hours) 1 Lasts up to 12 hours Insulin (mu/i) Insulin *(5 Minutes Before Meal) Adapted from Pampanelli, et al. Diabetes Care. 1995;18: s 6 Non-diabetic Subjects 6 Hum-R Type 1 Subjects* Minute 420

30 The STEPwise study: rationale Designed in response to guidance from the ADA/ EASD Optimise (basal dose) and intensify (addition of bolus doses) treatment when HbA 1c is 7% Insulin aspart administration initially OD, progressing to BID and then TID as needed SimpleSTEP Addition: Titration: With largest perceived meal Pre-meal SMPG 4 6 mmol/l ExtraSTEP Addition: Titration: Largest measured PPG increment Post-meal SMPG 6 8 mmol/l SMPG, self-monitored plasma glucose; PPG, postprandial blood glucose Meneghini et al. Endocr Pract 2011; 17:727 36; data on file

31 STEPwise : study design Randomisation + IAsp 3 Largest measured PPG increment ExtraSTEP + IAsp 1 + IAsp 2 Target postprandial: 4 8 mmol/l + IAsp 1 Insulin detemir initiated Run-in period detemir + OADs SimpleSTEP + IAsp 2 + IAsp 3 Largest perceived meal Target preprandial: 4 6 mmol/l Period 1 12 Period 2 24 Period 3 36 Weeks Inclusion criteria: Type 2 diabetes >6 months HbA 1c % Basal insulin 3 months+1 3 OADs Meneghini et al. Endocr Pract 2011; 17:727 36

32 STEPwise : dose, hypoglycaemia and HbA 1c in treatment period 1 HbA 1c (%) Hypoglycaemia (episodes/year) Dose (U/kg) Period 1 0 Minor Nocturnal 0.0 Treatment period 1 ExtraSTEP SimpleSTEP Bolus dose Bolus dose Basal dose Basal dose Total dose Total dose Meneghini et al. Diabetes 2010;59(Suppl. 1):A199; data on file

33 STEPwise : dose, hypoglycaemia and HbA 1c in treatment period 2 HbA 1c (%) Hypoglycaemia (episodes/year) Dose (U/kg) Period 1 Period 2 0 Minor Nocturnal 0.0 Treatment period 2 ExtraSTEP SimpleSTEP Bolus dose Bolus dose Basal dose Basal dose Total dose Total dose Meneghini et al. Diabetes 2010;59(Suppl. 1):A199; data on file

34 STEPwise : dose, hypoglycaemia and HbA 1c in treatment period 3 HbA 1c (%) Hypoglycaemia (episodes/year) Dose (U/kg) Period 1 Period 2 Period 3 0 Minor Nocturnal 0.0 Treatment period 3 ExtraSTEP SimpleSTEP Bolus dose Bolus dose Basal dose Basal dose Total dose Total dose Meneghini et al. Diabetes 2010;59(Suppl. 1):A199; data on file

35 STEPwise : addition of first bolus injection Percentage of patients (%) ExtraSTEP SimpleSTEP 0 Breakfast Lunch Dinner ExtraSTEP group added insulin based on PPG measurement SimpleSTEP group added insulin based on patient assessment Meneghini et al. Endocr Pract 2011; 17:727 36; data on file

36 Overall study conclusions An overall reduction in HbA 1c of 1.2% was achieved with the addition of IAsp The greatest HbA 1c reductions were achieved with the first and second bolus injections Improvement in glycaemic control was comparable in both groups The number of hypoglycaemic episodes increased with increasing number of IAsp injections Basal bolus treatment can be introduced in a more patient-friendly approach using a simple stepwise addition of prandial insulin Meneghini et al. Endocr Pract 2011; 17:727 36