Insulintherapie als wichtigste Säule bei Typ-1 Diabetes und späteren Typ-2 Diabetes

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1 Insulintherapie als wichtigste Säule bei Typ-1 Diabetes und späteren Typ-2 Diabetes Petra-Maria Schumm-Draeger Städtisches Klinikum München GmbH, Klinikum München Bogenhausen Klinik für Endokrinologie, Diabetologie und Angiologie Intensivkurs Diabetologie, Salzburg, 6. Februar 2016

2 Typ 1 Diabetes Beginn der Therapie Absolutes Insulindefizit (kein eigenes Insulin) Das Wunder : Insulin Die einzige Therapie zu dieser Zeit war die Einhaltung einer strikten Diät. Trotzdem starben die betroffenen Menschen mit Typ 1 Diabetes innerhalb von Monaten oder wenigen Jahren. Patient J.L., December 15, 1922 Slide no 2 February 15, 1923

3 Therapie des Diabetes Eine Präsentation und ein Editial EASD 2007 Insulin, das erste Diabetes-Medikament, ist auch nach 93 Jahren noch im Zentrum der Diabetes-Therapie Humaninsulin (rdna)? Analoginsulin? Biosimilar(analog)insulin? Insulin is, what we have, what we need, and what we can affd Edwin Gale Diabetologia 50 (9) September 2007

4 Relative Funktion (%) Glukose (mg/dl) Inzidenz und Pathophysiologie des Typ-2-Diabetes Anzahl Menschen in Deutschland mit Diabetes ca. 7,6 Millionen (IDF-Atlas, inkl. Dunkelziffer); ~7,2 Millionen (95%) Typ-2-Diabetiker (Deutscher Gesundheitsbericht, Diabetes 2015; Diabetes-Typ-2 ist eine progrediente Erkrankung, wesentlich gekennzeichnet durch erhöhte Blutglukose, Insulinresistenz, ftschreitenden Verlust der b-zellfunktion und weitere hmonelle Dysfunktionen Therapie-Intensivierung Jahre Diabetes Jahre Diabetes pp-glukose Nüchternblutglukose Insulinresistenz Beta-Zellfunktion 4

5 Diabetische Folgeerkrankungen und relatives Risiko im Vergleich zu Menschen ohne Diabetes Augen (Retinopathie) Zahngesundheit Hirn und zerebraler Kreislauf Erhöhtes Risiko für Menschen mit Diabetes: KHK/MI Schlaganfall 6-fach 3-fach Herz/ konarer Kreislauf pavk 20-fach Niere (Nephropathie) Retinopathie/ Erblindung Diabetisches Fußsyndrom 25-fach 35-fach Untere Extremitäten (periphere Gefäßerkrankung) Peripheres Nervensystem (Neuropathie) Diabetischer Fuß (Ulzeration/ Amputation) Nephropathie/ 20-fach Dialyse Menschen mit Diabetes doppelte Gesundheitskosten verglichen mit Menschen ohne Diabetes Kosten der Diabetesbehandlung in Deutschland 21 Milliarden Euro (11% der KV-Ausgaben), davon 2/3 für die Behandlung der Folgeerkrankungen Die Gesundheitsausgaben für Diabetes variieren international stark IDF Diabetes Atlas 5 th, 6 th edition; Deutscher Gesundheitsbericht, Diabetes 2015; 5

6 Behandlung des Typ 2 Diabetes: Von den Anfängen bis zur Gegenwart Tierisches Insulin Inkretine SGLT2-Inhibiten Albiglutide (2014); Dulaglutide (2015) Liraglutide (2009); Lixisenatide (2013) DPP-4 Inhibiten (2006) Exenatide (USA; 2005) Glulisin Detemir Glargin Aspart Glinide Glitazone Lispro Alpha-Glukosidasehemmer Humaninsulin Metfmin Sulfonylharnstoffe (Glibenclamid 1969; Glimepirid 1996) Humaninsulin / Dapagliflozin (2012) Canagliflozin (2013) Empagliflozin(2014) 2009 Glargin U300 Degludec / 2015

7 Barrieren einer effektiven Behandlung des Diabetes mellitus Eingesetzte Substanz erreicht das Therapieziel nicht (Wirkmechanismus) Unerwünschte Nebeneffekte beeinflussen die Erreichung der Therapieziele Hypoglykämierisiko * 60% der Patienten hatten eine Hypoglykämie während der vergangenen Jahres 76% der Patienten: Hypoglykämien sind der am meisten furchteinflößende Aspekt des Diabetes 74% der Ärzte aggressiver behandeln, wenn es das Risiko von Hypoglykämien nicht gäbe Erhöhung des Körpergewichtes Viele antihyperglykämisch eingesetzten Substanzen erhöhen das Gewicht Komplexe Therapieumstände Applikationsfm (parenteral) Dosisbestimmung nach Blutwerten ; Dosierungszeitplan Diät; Lifestyle- Vschriften und Einschränkungen Fehlender Leidensdruck Klinische Gleichgültigkeit *Symptomatische Hypoglykämien Peyrot, M., Meneghini, L.F., Schumm-Draeger,P.-M.: Diabetes, Obesity and metabolism 14, ,2012

8 Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2015 A Patient-Centered Approach Update to a Position Statement of the American Diabetes Association (ADA) European Association f the Study of Diabetes (EASD) and the...providing care that is respectful of and responsive to individual patient preferences, needs, and values ensuring that patient values guide all clinical decisions. Diabetes Care 2015;38: Diabetologia 2015; /s

9 Monotherapy Efficacy * Hypo risk Weight Side effects Me min Costs intolerance contraindica on HbA1c 9% Dual therapy Efficacy * Hypo risk Weight Side effects Costs Healthy eating, weight control, increased physical activity & diabetes education Metfmin high low risk neutral/loss GI / lactic acidosis low If HbA1c target not achieved after ~3 months of monotherapy, proceed to 2-drug combination (der not meant to denote any specific preference - choice dependent on a variety of patient- & disease-specific facts): Metfmin Sulfonylurea high moderate risk gain hypoglycemia low Metfmin Thiazolidinedione high low risk gain edema, HF, fxs low Metfmin DPP-4 inhibit intermediate low risk neutral rare high Metfmin SGLT2 inhibit intermediate low risk loss GU, dehydration high Metfmin GLP-1 recept agonist high low risk loss GI high Metfmin Insulin (basal) highest high risk gain hypoglycemia variable Triple therapy Metfmin Sulfonylurea If HbA1c target not achieved after ~3 months of dual therapy, proceed to 3-drug combination (der not meant to denote any specific preference - choice dependent on a variety of patient- & disease-specific facts): TZD Metfmin Thiazolidinedione SU Metfmin DPP-4 Inhibit SU Metfmin SGLT-2 Inhibit SU Metfmin GLP-1 recept agonist SU Metfmin Insulin (basal) TZD DPP-4-i DPP-4-i TZD TZD TZD DPP-4-i Uncontrolled hyperglycemia (catabolic features, BG mg/dl, HbA1c 10-12%) Combination injectable therapy SGLT2-i GLP-1-RA Insulin SGLT2-i GLP-1-RA Insulin Basal Insulin SGLT2-i Insulin DPP-4-i Insulin Insulin SGLT2-i GLP-1-RA If HbA1c target not achieved after ~3 months of triple therapy and patient (1) on al combination, move to injectables, (2) on GLP-1 RA, add basal insulin, (3) on optimally titrated basal insulin, add GLP-1-RA mealtime insulin. In refracty patients consider adding TZD SGL T2-i: Metfmin Mealtime Insulin GLP-1-RA Diabetes Care 2015;38: ; Diabetologia 2015; /s

10 Insulin level ADA-EASD Position Statement Update: Management of Hyperglycemia in T2DM, ANTI-HYPERGLYCEMIC THERAPY Therapeutic options: Insulins Rapid (Lispro, Aspart, Glulisine) Sht (Regular) Hours Long (Detemir) (Degludec) Long (Glargine) Hours after injection

11 Basalinsuline in Deutschland Insulinpräparat / Molekül NPH / (semisynthetisch; rdna) Human Zulassung/Markteinführung 1983 Insulinglargin / Insulin Detemir / (Insulin Degludec / Glargin U300 / Insulin Lispro / Glargin Detemir Degludec Glargin Peg. Lispro ) Entwicklung abgebrochen Biosimilaranaloginsuline Biosimilar zu Lantus Glargin / Q

12 Plasmaglucose (mg/dl) Niedrigere Nüchternblutzucker (Basalinsulin) = niedrigeres 24-Stunden-Blutzuckerniveau Gesunde Probanden Menschen mit Typ 2 Diabetes Fix Fasting First Hyperglykämie durch erhöhte NBG T2DM Blutzuckerniveau nach Absenkung der NBG (p < 0.001) Plasmaglukose (mmol/l) 0 Mahlzeit Mahlzeit Mahlzeit Uhrzeit (Stunden) Nacht Modifiziert nach: Hirsch et al. Clin Diabetes 2005;23:

13 Ereignisse pro Patientenjahr Nächtliche Hypoglykämien Glargin vs. NPH (Regressionsanalyse) 2,5 2,0 NPH-Insulin Glargin 1,5 1, Endpunkt-HbA 1c Unabhängig vom erreichten HbA 1c -Wert niedrigere nächtliche Hypoglykämieraten mit Glargin vs. NPH-Insulin. HbA 1c -adjustierte Odds Ratio 0,86 (n.s.), HbA 1c -adjustierte Rate Ratio 0,75 (p=0,030). Modifiziert nach Rosenstock J et al. J Diabetes Complications 2014; 28: (5-year study)

14 Pharmakokinetik und Pharmakodynamik Vergleich Glargin U100 vs. U300 Typ 1 Diabetiker Volumenreduktion um 2/3 PK-Parameter Kohte 1: N=18 Clamp-Studie GLA-100 GLA-300 INS-C Multiple-Dosen max 23,4 Dieselbe (1xtgl; Anzahl 8 Tage; 18,1 mu/ml INS-AUC clamp am 0-24 letzten 389 an Einheiten Behandlungstag), INS-t cross-over, 1/2 db, 13,5 randomisiert 19,0 Std. 331 mu/.h.ml PD-Parameter U100 GLA-100 GLA-300 U300 GIR-AUC ,4 2,0 mg/kg Reduktion der Depotoberfläche GIR max 3,2 2,5 mg/kg/min LLOQ = Lower Limit of Quantification U100; OF = 1,000 U300; OF = 0,481 Becker et al. Diabetes Care Publish Ahead of Print September 19, 2014

15 Konzeptionelles Modell zur Berechnung von Insulinwirkprofilen, z.b. Basalinsulinen Insulin mit Wirkdauer <24 Stunden Insulin mit Wirkdauer >24 Stunden (ultra-lang) Heise et al. Publish Ahead of Print; 2015 doi: /

16 Das EDITION-Programm Untersuchung von Glargin U300 vs. Insulin glargin in unterschiedlichen Patientenpopulationen T2DM T1DM EDITION 1 N=807 ICT Basalinsulin plus prandiales Insulin zu den Mahlzeiten (schnell wirkendes Analogon) EDITION 2 N=811 BOT Basalinsulin plus OAD (außer SH) EDITION 4 N=549 ICT Basalinsulin plus prandiales Insulin zu den Mahlzeiten (schnell wirkendes Analogon) EDITION 3 N=878 BOT Basalinsulin plus OAD (außer SH) und/oder GLP-1- Rezeptagonisten EDITION JP 2 N=241 BOT Basalinsulin plus OAD EDITION JP 1 N=243 ICT Basalinsulin plus prandiales Insulin zu den Mahlzeiten (schnell wirkendes Analogon) Alle Phase 3; 18 Jahre BB, Basal-Bolus-Therapie; BOT, Basalunterstützte ale Therapie; GLP-1, Glucagon-like Peptide; OAD, ale Antidiabetika; SH, Sulfonylharnstoffe

17 Ähnliche HbA 1c - und Blutglukose-Absenkung Glargin U300 vs. Glargin U100 bei Typ 2 Diabetes Randomisierte, offener Parallelgruppenvergleich N=811 EDITION 2 T2DM Differenzen: HbA1c: = - 0,01 (95%KI -0,14; 0,12) Insulindosis 10% höher mit U300 Geringere Gewichtszunahme mit U300 Yki-Järvinen et al. Diabetes Care 2014;37:3235

18 Bestätigte * und/oder schwere Hypoglykämien bei T2DM: Vergleich Glargin U300 vs. Glargin U100 Randomisierte, offener Parallelgruppenvergleich N=811 EDITION 2 T2DM Studienbeginn bis Monat 6: RR = 0,90 (95%KI 0,83-0,98) Studienbeginn bis Monat 6: RR = 0,77 (95%KI 0,60-0,97) *Bestätigte Ereignisse = Plasmaglukose 70 mg/dl (3,9 mmol/l) Yki-Järvinen et al. Diabetes Care 2014;37:3235

19 Haben ultralang wirksame Insuline eine Zukunft? (1) (länger wirksam als der Standard Glargin U100) Damit eine Injektion täglich für alle Patienten ausreicht ist längere Wirkdauer erwünscht Neuere Basalinsuline haben im Vergleich zum Goldstandard Glargin U100 längere Wirkdauer flacheres Wirkprofil geringere Variabilität vergleichbare Blutzuckersenkung (HbA1c) (geringfügig) reduziertes Hypoglykämierisiko in klinischen Studien geringere Gewichtszunahme / Gewichtsreduktion (Mechanismus?) Lehrmeinung: Je flacher und je weniger Wirkungsänderungen/- schwankungen über 24 Std. desto besser aber der Insulinbedarf unterliegt circadianen Schwankungen (bes. Typ 1) damit (zeitweise) relative Über- bzw. Unterdosierungen zu erwarten zeitlich/physiologisch bedarfsger. Wirkprofil besser als absolut flach?!

20 Haben ultralang wirksame Insuline eine Zukunft? (2) (länger wirksam als der Standard Glargin U100) Bei wachsender Wirkdauer vermindert sich die Steuerbarkeit (basal?!) Injektionen deshalb auch nicht in beliebig größeren Zeitabständen Langsamere Anflutung erfdert Tage bis zum Steady State Langsamere Elimination erlaubt keine schnelle Anpassung an physiologische Änderungen: Diät, körperliche Aktivität, Spt, Stress, Krankheit etc. Je weiter die molekulare Struktur eines Analoginsulins vom nativen Insulin entfernt desto umfangreicher muss seine Verträglichkeit untersucht werden Neuere Insulinpräparate werden in der Regel zu höheren Preisen angeboten als die auf dem Markt befindliche Präparate wegen des Kostendrucks wird es in Zukunft immer schwieriger werden, Innovationen mit geringem Zusatznutzen zu vermarkten In Zukunft könnten andere Konzepte für die Therapie vrangig werden wie Insulinpumpen ( Patch Pumps ) oder Smart Insuline

21 Komplementäre Wirkungen der Kombination von GLP-1 Rezeptagonisten und Insulin GLP-1-Wirkung (unterstützt Senkung des ppbz) Problem bei Typ 2 Diabetes Basalinsulin-Wirkung (unterstützt Senkung des NBZ) Insulinsekretion (Glukose-abhängig) Gestörte Insulinsekretion Endogene Insulinsekretion Insulin-Biosynthese Insulingehalt der Inseln Insulingehalt Hepatische Glukoseproduktion Alpha-Zell-Funktion Insulinwirkung Hepatische Glukoseproduktion Glukagonsekretion Glukose-Aufnahme Hepatische Glukoseproduktion Glukagonsekretion Glukose-Aufnahme Mod. nach Nauck MA & Meier JJ Nat. Rev. Endocrinol. 2011; 7: 193 5

22 23 Sitagliptin vs. Placebo beide in Kombination mit Insulin glargin (Treat-to-Target): Schlussfolgerungen Die Behandlung mit Sitagliptin im Vergleich zu Placebo, beide in Kombination mit Insulin glargin (Treat-to-Target) ± Metfmin, resultierte in niedrigerer Insulindosis (d. h. geringerer Insulinbedarf) klinisch relevanter Verbesserungen von HbA 1c und NPG-Spiegeln niedrigerer Inzidenz von Hypoglykämien keiner signifikanten Gewichtsveränderung Post-hoc-Analysen niedrigerer Inzidenz von nächtlichen Hypoglykämien mehr Patienten erreichten den HbA 1c -Zielwert (< 7 %) ohne nächtliche Hypoglykämien Mathieu et al. Diabetes Ther 2015; DOI /s ( )

23 GLP-1 Rezeptagonisten in Kombination mit Basalinsulin: Metaanalyse - Stoffwechselkontrolle HbA 1c -Wert unter GLP-1 Rezeptagonisten Basalinsulin vs. Vergleichstherapie Metanalyse basierend auf 15 Studien (N=4.348 Patienten mit T2DM) Gewichteter mittlerer Unterschied (95%-KI) Gewichtung Buse et al (2011) 0,70 ( 0,72 bis 0,68) 7,44% DeVries et al (2012) 0,43 ( 0,68 bis 0,18) 6,27% Li et al (2012) 0,13 ( 0,32 bis 0,06) 6,67% Seino et al (L-Asia; 2012) 0,88 ( 0,93 bis 0,83) 7,38% Riddle et al (Duo-1; 2013) 0,30 ( 0,58 bis 0,02) 5,99% Riddle et al (L; 2013) 0,30 ( 0,58 bis 0,02) 6,00% Diamant et al (2014) 0,03 ( 0,17 bis 0,11) 7,03% Lane et al (2014) 0,26 ( 0,52 bis 0,00) 6,15% Mathieu et al (2014) 0,35 ( 0,48 bis 0,22) 7,06% Rosenstock et al (2014) 0,16 ( 0,33 bis 0,01) 6,86% Shao et al (2014) 0,11 ( 0,23 bis 0,01) 7,15% Wit et al (2014) 0,78 ( 1,10 bis 0,46) 5,64% Ahmann et al (2014) 1,19 ( 1,36 bis 1,02) 6,86% Rosenstock et al (LixiLan; 2014) 0,20 ( 0,40 bis 0,00) 6,65% Seino et al (LIRA-ADD2INSULIN; 2014) 0,80 ( 0,96 bis 0,64) 6,87% INSGESAMT (I 2 =96,6%, p<0,0001) 0,44 ( 0,60 bis 0,29) 100,00% 1-0,5 0 0,5 1 Vteil GLP-1 Basalinsulin Vteil Vergleichstherapie GLP1-Rezeptagonisten in Kombination mit Basalinsulin vs. Vergleichstherapien: Verbesserung des HbA 1c -Werts um durchschnittlich 0,44 % Vergleichstherapie: andere antidiabetische Behandlungsstrategien Modifiziert nach: Eng C, et al. The Lancet 2014:doi: /S (14) [Epub ahead of print]

24 GLP-1 Rezeptagonisten in Kombination mit Basalinsulin: Metaanalyse - Körpergewicht Körpergewicht* unter GLP-1 Rezeptagonisten Basalinsulin vs. Vergleichstherapie Metanalyse basierend auf 15 Studien (N=4.348 Patienten mit T2DM) Gewichteter mittlerer Unterschied (95%-KI) Gewichtung Buse et al (2011) 2,74 ( 2,83 bis 2,65) 8,48% DeVries et al (2012) 0,79 ( 1,43 bis 0,15) 8,38% Li et al (2012) 7,62 ( 7,79 bis 7,45) 8,47% Riddle et al (Duo-1;2013) 0,90 ( 1,72 bis 0,08) 8,31% Riddle et al (L; 2013) 1,30 ( 1,86 bis 0,74) 8,40% Diamant et al (2014) 4,60 ( 5,38 bis 3,82) 8,33% Mathieu et al (2014) 3,70 ( 4,65 bis 2,75) 8,26% Rosenstock et al (2014) 1,50 ( 2,05 bis 0,95) 8,40% Shao et al (2014) * 11,07 ( 12,75 bis 9,39) 7,82% Ahmann et al (2014) 3,12 ( 3,58 bis 2,66) 8,43% Rosenstock et al (LixiLan; 2014) 1,45 ( 2,27 bis 0,63) 8,31% Seino et al (LIRA-ADD2INSULIN; 2014) 0,35 ( 0,91 bis 0,21) 8,40% INSGESAMT (I 2 =99,6%, p<0,0001) 3,22 ( 4,90 bis 1,54) 100,00% 1 Vteil GLP-1 Basalinsulin Vteil Vergleichstherapie GLP1-Rezeptagonisten in Kombination mit Basalinsulin vs. Vergleichstherapien: Durchschnittliche Gewichtsabnahme von 3,22 kg *GLP-1 Rezeptagonisten sind nicht indiziert für die Behandlung von Übergewicht. Gewichtsreduktion ist ein Zusatzeffekt und war ein sekundärer Endpunkt in klinischen Studien. Vergleichstherapie: andere antidiabetische Behandlungsstrategien Modifiziert nach: Eng C, et al. The Lancet 2014:doi: /S (14) [Epub ahead of print]

25 Adjustierte mittlere Veränderung des HbA 1c -Wertes (%) Empagliflozin als Add-on-Therapie zu Basalinsulin senkt klinisch relevant den HbA 1c -Wert 0,2 Woche ,0-0,2-0,43 % p=0,0005-0,4-0,6-0,8-0,71 % p<0,0001-1,0 Patienten, n Placebo Empagliflozin 10 mg Empagliflozin 25 mg Woche HbA 1c - Ausgangswert (%) Placebo ,15 10 mg ,30 25 mg ,33 MMRM. FAS (Observed-Cases-Analyse). Adj mittlere Veränderung des HbA 1c gegenüber dem Ausgangswert (% ± Standardfehler), 1. Rosenstock J, et al, American Diabetes Association (ADA) 73rd Scientific Sessions, June 2013, Chicago, IL, USA (Poster 1102-P). / 2. Data on file.

26 EMPA-REG: Empagliflozin, kardiovaskuläre Endpunkte und Mtalität bei Typ 2 Diabetes Zinman et al, NEJM.g., September 17,2015: DOI: /NEJMoa

27 Typ-2-Diabetes: Sinnvolle Kombination von Basalinsulin mit Inkretinen SGTL-2 Inhibiten! Wenn die Blutzuckerziele nicht erreicht werden wie geht es weiter? Vherige Inkretin-basierte Therapie ( Metfmin) DPP-4-Inhibit (adipös) Umsetzen auf Inkretinmimetikum (schlank, Übergewicht mäßig) Basalinsulin Inkretinmimetikum Basalinsulin Vherige Therapie mit Insulin BOT (adipös) Inkretinmimetikum (schlank, Übergewicht mäßig) DPP-4-Inhibit Basal Bolus (adipös) Inkretinmimetikum (gilt nur für Dulaglutide) SGTL-2 Inhibit bei unzureichender glykämischer Kontrolle und Adipositas (Empa-Reg: Reduktion CV-Risiko!)