Interaktionsproblematik in der Pharmakotherapie mit Immunsuppressiva KATJA TAXIS CHARLOTTE KLOFT

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1 Was ist klinisch relevant? Interaktionsproblematik in der Pharmakotherapie mit Immunsuppressiva KATJA TAXIS CHARLOTTE KLOFT Immunsuppressiva bilden einen Grundpfeiler in der erfolgreichen Therapie zur Unterdrückung von Immunreaktionen. Für ihren rationalen Einsatz ist eine fundierte Kenntnis des Interaktionspotenzials basierend auf den zu Grunde liegenden Mechanismen und deren Relevanz von entscheidender Bedeutung. Einleitung Seit der ersten Nierentransplantation im Jahre 1963 in Berlin sind in Deutschland über Organe transplantiert worden; an den ~ 50 Kliniken täglich durchschnittlich elf Organe. Durch die steigende Anzahl von Organ- und Knochenmark-/Stammzelltransplantationen nimmt die Verordnung von Immunsuppressiva zu. Unter den Organtransplantationen bilden die Nierentransplantationen den weitaus größten Teil, gefolgt von Leber- und Herztransplantationen. Weniger häufig sind Transplantationen von Pankreas und Lunge, diese allerdings mit steigender Tendenz (Abb. 1). Die drastische Reduzierung von Transplantat-Abstoßungen ist dabei nicht zuletzt auf die erfolgreiche Entwicklung und den Einsatz von Immunsuppressiva zurückzuführen. Seit Einführung von Ciclosporin im Jahr 1983 konnte die Abstoßungsrate ein Jahr nach Transplantation einer Lebendniere von ca. 55 % auf heute ca. 7 % gesenkt werden. Neben dem Einsatz bei Transplantationen werden Immunsuppressiva mittlerweile ebenfalls bei einigen Autoimmunerkrankungen und entzündlichen Erkrankungen erfolgreich eingesetzt. Dieser Beitrag konzentriert sich auf die Interaktionsproblematik in der Pharmakotherapie mit Immunsuppressiva von Transplantat-Patienten. Häufig eingesetzte Arzneistoffe sind Azathioprin, Ciclosporin, Mycophenolatmofetil, Tacrolimus und Glucocorticoide [1]. Daneben sind in dieser Indikation neuere Arzneistoffe wie Sirolimus, Everolimus, Natrium-Mycophenolat und monoklonale Antikörper zugelassen. Sie alle senken die Wahrscheinlichkeit einer Abstoßung des transplantierten Gewebes und werden hauptsächlich prophylaktisch eingesetzt. Ein Hauptaugenmerk bei ihrer Anwendung ist auf das potenzielle Auftreten von Arzneimittelinteraktionen zu richten. Bei einigen Immunsuppressiva sind diese von hoher klinischer Relevanz. Denn Transplantationspatienten erhalten neben Immunsuppressiva häufig eine Vielzahl anderer Arzneimittel wie Antibiotika, Psychopharmaka, Antihypertensiva und lipidsenkende Arzneimittel. Interaktionen sind dann von Bedeutung, wenn sich die Wirksamkeit oder Toxizität eines Arzneistoffs durch die Gabe eines anderen Arzneistoffs ändert. Dies kann durch Beeinflussung der Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik geschehen: Bei pharmakokinetischen Interaktionen führen Änderungen der Absorption vor allem aus dem Gastrointestinaltrakt, der Protein- und Gewebebindungen, des Arzneistofftransports, Arzneistoffmetabolismus und der 332 Pharm. Unserer Zeit 34. Jahrgang 2005 Nr. 4 DOI: /pauz Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim Please note: corrected DOI, in print wrong DOI!

2 INTERAKTIONSPOTENZIAL DER IMMUNSUPPRESSIVA KLINISCHE PHARMAZIE ABB. 1 Anzahl ORGANTRANSPLANTATIONEN IN DEUTSCHLAND Pankreas Niere Leber Herz Lunge Dünndarm Im Jahr 2003 wurden in deutschen Transplantationszentren insgesamt Transplantationen durchgeführt. Davon waren 487 Lebendspender-Transplantationen, die vor allem Nieren ersetzten (405) aber auch 82 Lebern (Quelle: Deutsche Stiftung Organtransplantation, Exkretion zu erhöhten oder verminderten Arzneistoffkonzentrationen. Viele pharmakokinetische Interaktionen, die bei Immunsuppressiva auftreten, beruhen auf der Inhibition oder Induktion von P-Glykoprotein (P-gp) und/oder bestimmter Isoenzyme des Cytochrom- P450-Systems (CYP). Pharmakodynamische Interaktionen entstehen entweder durch einen synergistischen Effekt z.b. der unerwünschten Wirkungen oder einen antagonistischen Effekt z.b. der erwünschten Wirkungen. Interaktionen werden vor allem dann klinisch relevant, wenn Arzneistoffe wie die meisten Immunsuppressiva eine enge therapeutische Breite haben und/oder nach Gabe einer gleichen Dosis bei Patienten variable, nicht vorhersehbare Reaktionen hervorrufen (hohe interindividuelle Variabilität, z.b. für Ciclosporin). Transplantat-Patienten können durch Interaktionen zum einen bei den Immunsuppressiva (schwere) unerwünschte Wirkungen oder durch unzureichende Suppression akute bzw. chronische Abstoßungsreaktionen bis zum Verlust des Transplantats sowie zum anderen bei den gleichzeitig verabreichten Arzneistoffen (schwere) unerwünschte Wirkungen oder Therapieversagen erleiden. Vor der Übersicht und Bewertung klinisch relevanter Arzneimittelinteraktionen von Immunsuppressiva und der zu Grunde liegenden Mechanismen werden kurz das P-Glykoprotein und das Cytochrom-P450-System beschrieben. In die folgende Übersicht sind die heute wichtigsten Arzneistoffgruppen einbezogen, die bei der Transplantation solider Organe oder Knochenmark bzw. Stammzellen eingesetzt werden: Calcineurin-en, mtor-en, Azathioprin, Mycophenolsäurederivate, Glucocorticoide und monoklonale Antikörper. In Fettdruck hervorgehoben sind jeweils die interagierenden Arzneistoffe. P-Glykoprotein (P-gp) ist ein transmembranäres Glykoprotein, das zur Superfamilie der ATP-binding cassette (ABC)-Transporter gehört. Es wurde erstmalig in multidrug resistant (MDR) Tumorzellen entdeckt und als Protein beschrieben, das zur Resistenz gegen Zytostatika beiträgt. Mittlerweile ist bekannt, dass es ebenso in Geweben mit exkretorischer Funktion exprimiert wird, vor allem in intestinalen, hepatischen und renalen Epithelzellen, jedoch auch in den Endothelzellen der Kapillaren im Gehirn. P-gp beschleunigt den energieabhängigen Efflux, d.h. den Export von Xenobiotika aus Zellen und hat damit eine wichtige Schutzfunktion gegen Fremdstoffe (Abb. 2). Viele Arzneistoffe, darunter auch einige Immunsuppressiva, sind Substrate von P-gp. Zusammen mit der CYP-Unterfamilie CYP3A4 (siehe unten) spielt P-gp in der apikalen Membran von Enterozyten eine entscheidende Rolle bei deren intestinaler Absorption [2]. So konnte gezeigt werden, dass der Verlust von P-gp in Knockout-Mäusen zu wesentlich höheren Konzentrationen von P-gp-Substraten (z.b. HIV- Proteaseinhibitoren, Loperamid) im Blut und im Gehirn führt [3]. Unter den Arzneistoffen gibt es sowohl Induktoren als auch en von P-gp, die u.a. die Bioverfügbarkeit und Verteilung anderer Arzneistoffe beeinflussen. ABB. 2 luminal H 2 N intrazellulär MODELL VON P-GLYKOPROTEIN Glykosylierung ATP ATP COOH P-Glykoprotein ist ein Membranprotein mit 12 transmembranären Domänen und 2 Bindungsstellen für ATP, das eine Schutzfunktion vor dem Eindringen von Xenobiotika in die Zelle besitzt. Nr Jahrgang 2005 Pharm. Unserer Zeit 333

3 TAB. 1 Arzneistoff EINE AUSWAHL VON C YP3A4-INHIBITOREN ODER INDUKTOREN Antibiotika Erythromycin Clarithromycin Rifampicin Antimykotika Fluconazol Ketoconazol Itraconazol Clotrimazol Calciumkanalblocker Diltiazem Verapamil HIV-Proteaseinhibitoren Nelfinavir Ritonavir Antiepileptika Phenytoin Phenobarbital Carbamazepin Andere Arzneimittel Johanniskrautextrakt Glucocorticoide Danazol Cimetidin Omeprazol Nahrungsmittel Grapefruitsaft CYP3A4 katalysiert den Phase-I- Metabolismus von mehr als 50 % der zugelassenen Arzneistoffe. Das Enzym ist hauptsächlich im endoplasmatischen Retikulum der Hepatozyten und Einfluss in der apikalen Membran von Enterozyten lokalisiert, und zwar dort mit je 30 % bzw. 70 % Anteil an allen CYPs [2]. Eine Vielzahl von Arzneistoffen, Induktor darunter Immunsuppressiva, sind Substrate, en oder Induktoren von CYP3A4 (Tab. 1). Bei Therapie mit zwei oder mehr dieser Substanzen kann es zu klinisch relevanten Arzneimittelinteraktionen kommen. Eine umfangreiche sehr empfehlenswerte Übersicht, die regelmäßig aktualisiert wird, ist im Internet unter zu finden. Arzneistoffe, die über CYP3A4 metabolisiert werden, sind zusätzlich häu- Induktor Induktor fig als Substrate von P-gp beschrieben. Induktor Folglich können in diesen Fällen Interaktionen auf beiden Ebenen ablaufen (Abb. 3) [2]. Induktor Calcineurin-en Ciclosporin und Tacrolimus sind potente Immunsuppressiva, die durch In- hibition von Calcineurin u.a. die Aktivierung von T-Lymphozyten hemmen. Sie werden zur Prophylaxe und Therapie der Transplantat- Abstoßung verschiedener Organe eingesetzt. Darüber hinaus ist Ciclosporin auch bei der Behandlung schwerer Formen der Psoriasis, atopischer Dermatitis, rheumatoider Arthritis sowie bei der endogenen Uveitis und dem nephrotischen Syndrom indiziert. Die immunsuppressive Wirkung führt, wie bei allen Immunsuppressiva, zu einer erhöhten Anfälligkeit gegenüber Infektionen und einem erhöhten Risiko für die Entstehung von malignen Tumoren, vor allem der Haut und des lymphatischen Systems. Weitere wichtige unerwünschte Arzneimittelwirkungen sind Nephrotoxizität, Neurotoxizität, gastrointestinale Störungen, Hepatotoxizität, Hypertonie, Elektrolytstörungen (besonders Hyperkaliämie), Hypertrichose, Hypercholesterolämie, Hyperglykämie und hämatologische Effekte. Unter Ciclosporintherapie traten des Weiteren gingivale Hypertrophien und unter Tacrolimustherapie Kardiomyopathien auf. Daher ist ein sorgfältiges Monitoring der Therapie angezeigt, u.a. die regelmäßige Überwachung von Nieren- und Leberfunktion, Blutdruck, Elektrolyten (besonders Kalium-), Harnsäure- und Cholesterolkonzentrationen. Bei beiden Arzneistoffen wird auf Grund der engen therapeutischen Breite in der Regel ein Therapeutisches Drug Monitoring (TDM) der Arzneistoffkonzentration durchgeführt. Da die inhomogene Verteilung der Arzneistoffe zwischen Plasma und Erythrozyten zusätzlich stark vom Hämatokritwert, der Arzneistoffkonzentration und der Temperatur abhängig ist, müssen Vollblutkonzentrationen gemessen werden. Bei Ciclosporin werden dabei z.zt. Minimalkonzentrationen zwischen 100 und 400 µg/l vor der nächsten Gabe im Steady-State angestrebt (Tab. 2). Die Ergebnisse klinischer Studien lassen darauf schließen, dass die Ciclosporin-Konzentrationen zwei Stunden nach Einnahme aussagekräftiger für den klinischen Erfolg sind. Diese Strategie ist bereits bei Kombinationstherapien mit mtor-en berücksichtigt [4]. Die anzustrebenden Zielkonzentrationen von Ciclosporin im Blut in Kombination mit mtor-en sind im Abschnitt mtor-en und Tab. 3 dargestellt. Dosierungen und Zielkonzentrationen von Tacrolimus sind derzeit noch in Diskussion. Durch empirische Beobachtungen bzw. Approximationen sind Minimalkonzentrationen im Blut von 10 bis 20 µg/l in den ersten drei Monaten nach Transplantation und danach zwischen 5 und 10 µg/l abgeleitet worden. Diese Bereiche basieren auf unspezifischen Immunoassays, die wie bei allen Immunoassays für Immunsuppressiva auf Grund der teils bekannten Kreuzreaktivitäten der Antikörper mit z.b. Metaboliten zu systematisch erhöhten Messergebnissen führen können. Zu bevorzugen sind auf jeden Fall chromatographische Methoden, z.b. LC-MS, die Muttersubstanz und Metaboliten separat und simultan quantifizieren können (Tab. 2). Bisher sind durch univariate Untersuchungen einige Faktoren identifiziert worden, die zur hohen Variabilität der Pharmakokinetik beitragen. Ansätze zur multivariaten Betrachtung wie Populationsanalysen stehen leider noch sehr am Anfang. Dabei zeigte sich eine Korrelation zwischen hoher Minimalkonzentration und dem Risiko einer Nephrotoxi- ABB. 3 Pfortader WECHSELWIRKUNG ZWISCHEN ARZNEI- Mucosa- Zellen Darmlumen STOFFMETABOLISMUS UND AKTIVEM EFFLUX met P-gp met CYP3A P-gp P-gp P-gp Tacrolimus P-Glykoprotein (P-gp) reguliert die Arzneistoffzufuhr zu CYP- Enzymen in den Mucosazellen des Dünndarms. Durch die wiederholte Aufnahme und den Austransport von z.b. Tacrolimus () wird der Metabolismus durch CYP-Enzyme zum Metaboliten (met) sehr effizient. 334 Pharm. Unserer Zeit 34. Jahrgang 2005 Nr. 4

4 INTERAKTIONSPOTENZIAL DER IMMUNSUPPRESSIVA KLINISCHE PHARMAZIE zität. Widersprüchliche Ergebnisse liegen zur Korrelation mit dem immunsuppressiven Effekt vor. Diskutiert wird derzeit, ob zusätzliche Blutentnahmezeitpunkte zur Konzentrationsbestimmung einen Nutzen bringen [4, 5]. Sowohl Ciclosporin als auch Tacrolimus sind Substrate von P-gp und CYP3A4. Sie unterliegen fast vollständiger Metabolisierung und die Mehrzahl der Metaboliten zeigt keine oder nur sehr schwache immunsuppressive Aktivität. Diese werden überwiegend biliär eliminiert [4]. Interaktionen mit Arzneistoffen, die CYP3A4 (Tab. 1) oder P-gp inhibieren oder induzieren, sind daher zu erwarten. Auf Grund der ausgeprägten Toxizität ist eine Kombination mit Arzneistoffen mit ähnlichem Toxizitätsprofil möglichst zu vermeiden. Für Tacrolimus sind bisher nur wenige formale Interaktionsstudien durchgeführt worden. Die folgenden Studien und Fallberichte beziehen sich meist auf Ciclosporin, die Bewertung kann wegen des sehr ähnlichen Metabolismus jedoch auf Tacrolimus übertragen werden [4, 6]. TAB. 2 THERAPEUTISCHE ZIELBEREICHE FÜR CALCINEURIN- UND MTOR-INHIBITOREN Immun- Matrix Bioanalytisches Therapeutischer suppressivum Verfahren Zielbereich* [µg/l] Ciclosporin Vollblut Immunoassay oder HPLC $ Tacrolimus Vollblut Immunoassay oder HPLC # Sirolimus Vollblut HPLC $ Everolimus Vollblut Immunoassay oder HPLC # *vor nächster Gabe $ Hochleistungsflüssigkeits-Chromatographie mit UV- oder MS-Detektion (HPLC-UV oder LC-MS) # Hochleistungsflüssigkeits-Chromatographie nur mit massenspektrometischer Detektion (LC-MS) in den ersten 3 Monaten, nach 3 Monaten nach Transplantation + in Kombinationstherapie mit Ciclosporin; in Kombinationstherapie ohne Ciclosporin CYP3A4- und P-Glykoprotein-en Eine Kombination mit CYP3A4- oder P-gp-en kann zu signifikant erhöhten Konzentrationen der Calcineurin-en führen. Mehrere Studien und zahlreiche Fallberichte zeigen die klinische Relevanz der Interaktion zwischen Erythromycin (CYP3A4-) und Ciclosporin. Beispielsweise trat bei neun Transplantationspatienten eine akute Nephrotoxizität durch bis zu siebenfach erhöhten Ciclosporin-Minimalkonzentrationen auf, als diese zusätzlich Erythromycin erhielten. Bei sieben Patienten trat zusätzlich noch eine Hepatotoxizität auf. Falls die Gabe von Erythromycin nicht vermeidbar ist, sollte daher die Dosis von Ciclosporin um ca. 60 % reduziert und ein TDM durchgeführt werden [7]. Darüber hinaus ist eine erneute Dosisanpassung (Erhöhung) nach Absetzen von Erythromycin notwendig. Interaktionen mit weiteren Makrolidantibiotika sind weniger gut untersucht. Fallberichte weisen jedoch darauf hin, dass die Dosierung von Ciclosporin ebenfalls bei der Gabe von Clarithromycin und Josamycin angepasst werden muss. Dagegen wird die Pharmakokinetik von Ciclosporin nicht/kaum durch Azathromycin, Roxithromycin und Spiramycin beeinflusst [7]. Auf Grund klinischer Erfahrungen mit Erythromycin und Clarithromycin gilt für Tacrolimus dieselbe Empfehlung [7]. Azol-Antimykotika sind ebenfalls bekannte en von CYP3A4 und P-gp. Bei gleichzeitiger Therapie mit Ketoconazol (starker ) war eine bis zu 85 %ige Dosisreduktionen von Ciclosporin notwendig. Diese Interaktion wird sogar zur Kosteneinsparung von Ciclosporin genutzt, allerdings wird meistens ein engmaschigeres TDM notwendig [7]. Weniger Informationen liegen zu Interaktionen von Ciclosporin mit Fluconazol, Itraconazol oder Miconazol vor. Es können Dosisreduktionen von bis zu 50 % erforderlich sein. Dosisanpassungen in ähnlicher Größenordnung gelten für Tacrolimus bei gleichzeitiger oraler Gabe von Fluconazol. Zum neueren, stark inhibierenden Voriconazol liegen bisher keine Ergebnisse vor. Es sind jedoch analoge Empfehlungen wie für Ketoconazol abzuleiten. Mechanistisch wird postuliert, dass die Azole den Metabolismus über CYP3A4 in den Enterozyten und/oder die Aktivität von P-gp inhibieren, so dass z.b. die Absorption von Tacrolimus erhöht ist. Bei der intravenösen Gabe z.b. von Fluconazol ist somit kaum/keine klinisch signifikante Interaktion zu erwarten [7]. Die Calciumkanalblocker Diltiazem, Verapamil und Nicardipin inhibieren ebenso den Ciclosporinmetabolismus, so dass die Ciclosporindosis um 25 bis 50 % (wohl noch stärker mit Nicardipin) reduziert werden soll. Ob und welche Dosisanpassungen mit Nifedipin, Felodipin und Amlodipin notwendig sind, ist bisher unklar. Insgesamt wird den Calciumkanalblockern ein nierenprotektiver Effekt zugeschrieben [7]. Dosisreduktionen von Tacrolimus sind bei Therapie mit den HIV-Proteaseinhibitoren Nelfinavir, Ritonavir und Saquinavir (alle drei CYP3A4-en) mit TDM-Unterstützung notwendig [7]. CYP3A4- und P-Glykoprotein-Induktoren Rifampicin ist ein potenter Induktor von CYP3A4, der den Metabolismus von Ciclosporin und Tacrolimus in der Leber und in der Darmmucosa verstärkt. Durch zusätzliche star- TAB. 3 ZIELBEREICHE FÜR DIE CICLOSPORINKONZENTRATION IM BLUT BEI EMPFOHLENER DOSISREDUKTION VON CICLOS- PORIN IN KOMBINATIONSTHERAPIE MIT EVEROLIMUS 1 Zeit nach Beginn der 2 h nach Gabe [µg/l] vor nächster Gabe # [µg/l] Ciclosporindosisreduktion Woche Woche Woche Woche *, 61 28** # Messwerte, *6. Monat, **12. Monat 1 (nach Nierentransplantation) Zielbereich für Ciclosporinkonzentration im Blut Nr Jahrgang 2005 Pharm. Unserer Zeit 335

5 ke Induktion von P-gp wird die Absorption der Arzneistoffe nach oraler Gabe vermindert. Fallberichte zeigen, dass die Ciclosporinkonzentrationen im Blut nach üblichen Dosierungen zum Teil in den nicht mehr quantifizierbaren Bereich absanken [7]. Diese Interaktion entwickelt sich bereits wenige Tagen nach Beginn der Rifampicintherapie und führte zu akuten Transplantat-Abstoßungen. Die Ciclosporindosis muss in diesem Fall um das 3- bis 5-fache erhöht werden. Für Tacrolimus sind Ergebnisse publiziert, die eine bis zu 10-fache Dosiserhöhung benötigten, um die gleichen Konzentrationen wie vor Rifampicingabe zu erreichen. Klinisch relevante Interaktionen traten auch zwischen Ciclosporin und den Antiepileptika Phenytoin, Carbamazepin und Phenobarbital auf. Alle drei sind Induktoren von CYP3A4. Genaues Monitoring der Konzentrationen (TDM) und eine Dosisanpassung (zweifach oder höher) sind erforderlich [7]. Johanniskrautextrakt ist ebenfalls ein Induktor von CYP3A4 und P-gp (mittelstark). Eine Übersicht der berichteten Kasuistiken und Fallserien zeigt, dass bei Transplantat-Patienten die Ciclosporinkonzentrationen zum Teil bis auf die Hälfte absanken und es vereinzelt sogar zu Transplantat-Abstoßungen kam [8]. BERATUNGSTIPP Der gleichzeitige Gebrauch von Johanniskraut und Ciclosporin sollte möglichst vermieden werden. Da Johanniskrautpräparate nicht verschreibungspflichtig sind, kommt dem Apotheker in diesem Zusammenhang die wesentliche Rolle durch Beratung der Patienten zu. Pharmakodynamische Verstärkung der Toxizität Ciclosporin und Tacrolimus verursachen beide als häufigste und/oder schwerwiegendste unerwünschte Wirkung Niereninsuffizienz, die dosis- bzw. konzentrationsabhängig und reversibel ist. Daher ist die Kombination und Gabe weiterer nephrotoxischer Arzneistoffe zu vermeiden, beispielsweise Aminoglykoside, Amphotericin B (in liposomaler Formulierung möglicherweise weniger problematisch), Ciprofloxacin, Foscarnet, Melphalan, Trimethoprim und Fibrate. Falls dies nicht möglich ist, muss die Nierenfunktion (z.b. Serumkreatininkonzentration) des Patienten sehr sorgfältig überwacht werden. Bei Komedikation mit nichtsteroidalen Antirheumatika, insbesondere mit Diclofenac, ist ebenfalls eine gute Überwachung der Nierenfunktion notwendig [7]. Neben der Nephrotoxizität gibt es eine Reihe weiterer Effekte von Bedeutung. Von einem additiven Effekt der Hypertrichose wurde nach gleichzeitiger Gabe von Minoxidil und Ciclosporin berichtet [7]. Die schwerwiegende gingivale Hyperplasie eines Patienten wurde der additiven Toxizität von Phenytoin und Ciclosporin zugesprochen [7]. Die Neurotoxizität von Arzneistoffen wie Ganciclovir kann durch die Gabe von Tacrolimus verstärkt werden [6]. Kaliumhaltige Arzneimittel oder kaliumsparende Diuretika (z.b. Amilorid, Spironolacton, Triamteren) sollten vermieden werden, um die eventuell unter Ciclosporin- oder Tacrolimustherapie auftretende Hyperkaliämie nicht zu verstärken. Weitere Interaktionen Arzneistoffe, die die gastrointestinale Motilität beeinflussen, können die Absorption der Immunsuppressiva ändern. Die Bioverfügbarkeit von Ciclosporin erhöhte sich beispielsweise um 29 % bei gleichzeitiger Gabe von Metoclopramid (n = 14 Nierentransplantationspatienten) [9]. Mehrere Berichte zeigen, dass sich unter Amiodaron die Ciclosporinkonzentration im Blut verdoppeln kann. Eine Dosisanpassung von Ciclosporin ist notwendig, die nach Absetzen von Amiodaron wiederum anzupassen ist. Dabei ist zu berücksichtigen, dass Amiodaron auf Grund seiner langen Halbwertszeit noch Wochen im Körper verbleibt. Der Mechanismus der Interaktion ist bisher nicht bekannt [7]. Darüber hinaus gibt es noch eine Reihe von Einzelfallberichten zu Arzneimitteln, die in Kombination mit Ciclosporin und zum Teil auch Tacrolimus zu relevanten Interaktionen führen. Vereinzelt erhöhte Ciclosporinblutkonzentrationen mit z.t. Nephrotoxizität wurden bei Gabe von ACE-en, Aciclovir, Acetazolamid, Carvedilol, Clonidin, Glibenclamid und Ciprofloxacin beobachtet. Verminderte Ciclosporinblutkonzentrationen traten nach Gabe von Probucol, Ticlopidin und Octreotid auf. Erhöhte Tacrolimuskonzentrationen wurden bei gleichzeitiger Therapie mit Theophyllin gefunden. Intensives Monitoring bei der Gabe von Warfarin wird ebenfalls empfohlen (hier der Wirkung) [7]. BERATUNGSTIPP Ausmaß und Geschwindigkeit der Tacrolimusabsorption werden vor allem auch durch Nahrung stark beeinträchtigt. Um eine möglichst hohe und gleichmäßige Bioverfügbarkeit zu erreichen, soll Tacrolimus daher entweder eine Stunde vor oder zwei bis drei Stunden nach einer Mahlzeit und nicht mit Grapefruitsaft eingenommen werden. In den bisherigen Ausführungen wurden die Auswirkungen auf die Konzentration bzw. Wirkung der Immunsuppressiva beschrieben. Im Folgenden wird deren Einfluss auf andere Arzneistoffe erörtert. Einfluss der Calcineurin-en auf Wirkung und Toxizität anderer Arzneistoffe Ciclosporin erhöht nach Mehrfachgabe die AUC von Statinen um ein Mehrfaches. Dadurch steigt das Risiko unerwünschter Wirkungen der Statine wie einer Myopathie und Rhabdomyolyse mit potenziell letalem Ausgang [10]. Der Interaktionsmechanismus ist bisher nur zum Teil geklärt. Eine Hemmung des Abbaus der Statine über CYP3A4 spielt 336 Pharm. Unserer Zeit 34. Jahrgang 2005 Nr. 4

6 INTERAKTIONSPOTENZIAL DER IMMUNSUPPRESSIVA KLINISCHE PHARMAZIE sicherlich eine wichtige Rolle. Der Effekt tritt jedoch auch in geringerem Maße bei Pravastatin auf, das wenig über CYP3A4, sondern durch Konjugationsreaktionen metabolisiert und zu 10 % unverändert renal eliminiert wird. Zusätzlich wird für Atorvastatin, Simvastatin und Lovastatin eine Interaktion über P-gp und andere hepatische Transporter diskutiert. Im Gegensatz dazu beeinflussen Statine durch z.b. kompetitiven CYP3A4-Metabolismus die minimalen Blutkonzentrationen von Ciclosporin nur marginal. Dyslipidämie (hauptsächlich auf Grund der immunsuppressiven Therapie) erfordert jedoch häufig eine Therapie mit Statinen. BERATUNGSTIPP Statine sollten bei Patienten, die Ciclosporin erhalten, niedrig dosiert werden. Darüber hinaus sind die Patienten ausführlich über die Anzeichen von Myopathien aufzuklären [10]. Studien an insgesamt 15 Patienten zeigten eine Verschlechterung der Nierenfunktion und bis zu vierfach erhöhte Digoxin-Plasmakonzentrationen, als Ciclosporin vor einer Herztransplantation dem Therapieregime zugefügt wurde. Der genaue Mechanismus ist unbekannt. Auf der Basis von Ergebnissen aus Tieruntersuchungen wird diskutiert, dass Ciclosporin die P-gp-abhängige renale Elimination von Digoxin hemmt. Bei der Kombination dieser Arzneistoffe ist ein genaues Monitoring der Arzneistoffkonzentrationen (auch von Digoxin) und der Nierenfunktion erforderlich [7]. Vereinzelt wurde von Hepatotoxizität unter Ciclosporintherapie und oralen Kontrazeptiva bzw. anderen Sexualhormonen berichtet. Auch für Tacrolimus wird berichtet, dass es den Metabolismus oraler Kontrazeptiva beeinflusst. Der Hersteller empfiehlt daher eine andere Form der Kontrazeption. Der Einfluss von Calcineurin-en auf mtor-en bzw. Glucocorticoide wird in den folgenden Abschnitten diskutiert. mtor-en Sirolimus (Rapamycin) ist ein aus Streptomyces hygroscopicus isoliertes Makrolidlacton, Everolimus ein vor kurzem zugelassenes synthetisches Derivat von Sirolimus mit verbesserter oraler Pharmakokinetik. Beide Arzneistoffe sind auf Grund ihrer antiproliferativen und immunsuppressiven Eigenschaften in Kombinationstherapie zur Prophylaxe von Nieren-, Everolimus zusätzlich von Herztransplantat-Abstoßung zugelassen. Beide hemmen die Aktivierung der Kinase Mammalian-Target-of-Rapamycin (mtor) und blockieren damit wie die Calcineurin-en die Aktivierung der von T-Zellen und weiterer Immunzellen vermittelten Immunreaktion, allerdings durch spätere Unterbrechung des Zellzyklus. Durch den unterschiedlichen Wirkungsmechanismus wirken mtor-en synergistisch mit Calcineurin-en. Die wichtigsten unerwünschten Wirkungen der mtor-en sind Dyslipidämie, Blutbildveränderungen, abdominelle Beschwerden, Diarrhö, Arthralgie und Akne. Der Vorteil der mtor-en gegenüber den Calcineurin-en scheint eine geringere Inzidenz von Nephrotoxizität zu sein, besonders von Everolimus. Beide Arzneistoffe werden in beträchtlichem Umfang durch CYP3A4-Isoenzyme metabolisiert und sind Substrate von P-gp. Everolimus ist zusätzlich Substrat von CYP2C8. Die Metaboliten werden überwiegend biliär eliminiert. Zu Beginn einer Therapie werden für Sirolimus üblicherweise eine Initialdosis von 6 mg, danach 2 mg einmal täglich, für Everolimus zu Beginn 0,75 mg zweimal täglich angewendet. Die Erhaltungsdosis sollte dann auf Grund der geringen therapeutischen Breite und der variablen oralen Bioverfügbarkeit bei Sirolimus und Everolimus durch ein Therapeutisches Drug Monitoring der Vollblutkonzentrationen angepasst werden (Tab. 2). Interaktion mit Ciclosporin Für Sirolimus, das zu Beginn in Kombination mit Ciclosporin und Glucocorticoiden eingesetzt wird, sind Minimalkonzentrationen von 4 bis 12 µg/l empfohlen. Dabei wird die Sirolimus-Metabolisierung und damit das Ausmaß der Absorption und die Exposition (AUC) durch Ciclosporin als potentem CYP3A4- und P-gp- beeinflusst: Der AUC-Anstieg ist umso größer, je zeitnaher Sirolimus zu Ciclosporin verabreicht wird. HINWEIS In Studien wurde ein maximaler Zeitabstand von vier Stunden untersucht, der in der Empfehlung mündete, Sirolimus vier Stunden nach Ciclosporin einzunehmen. Zum Teil wird in der Praxis die (weniger empfehlenswerte) zeitgleiche Gabe bei angepasster Dosis von Ciclosporin und Tacrolimus entsprechend den Ergebnissen des TDM durchgeführt [11]. Üblicherweise wird nach zwei bis drei Monaten begonnen, Ciclosporin im Verlauf von vier bis acht Wochen ausschleichend abzusetzen. Denn Studienergebnisse weisen auf verstärkte Nephrotoxizität bei der Kombinationstherapie von Ciclosporin und Sirolimus in Langzeitanwendung hin (länger als drei Monate). Die mit TDM zu kontrollierende Zielkonzentration von Sirolimus danach beträgt µg/l (Tab. 2). Für Everolimus sind Minimalkonzentrationen von 3 bis 8 µg/l anzustreben (Tab. 2). Unterhalb von 3 µg/l ist die Inzidenz von akuten Abstoßungsreaktionen stark erhöht. Nr Jahrgang 2005 Pharm. Unserer Zeit 337

7 Zu Beginn soll Everolimus in Kombination mit Ciclosporin und Glucocorticoiden verabreicht werden. Ciclosporin erhöht allerdings als CYP3A4-/P-gp- die Everolimusblutkonzentrationen. So war z.b. bei gesunden Probanden nach Einmalgabe die Everolimus-AUC im Mittel um 168 % (46 bis 365 %) im Vergleich zur alleinigen Everolimusgabe gesteigert. Bei Transplantat-Patienten sollte nach einem Monat die Ciclosporindosis sukzessive reduziert werden. Denn bei der Kombinationstherapie von Everolimus mit Ciclosporin wurde ein erhöhtes Risiko einer Nephrotoxizität festgestellt, das auf Ciclosporin zurückgeführt wurde. Studien, in denen jedoch Patienten reduzierte Dosen an Ciclosporin erhielten, zeigten kein erhöhtes Nephrotoxizitätrisiko [12]. Während der stufenweisen Reduktion der Ciclosporindosis sollen die in Tab. 3 aufgeführten Zielkonzentrationsbereiche für Ciclosporin im Blut erreicht werden. Durch die verminderten CYP3A4-/P-gp-Inhibitionen (vor allem bei Minimalkonzentrationen von Ciclosporin unter 50 µg/l) muss meistens gleichzeitig die Dosis von Everolimus erhöht werden. Durch engmaschiges TDM ist sicherzustellen, dass die Everolimuskonzentrationen die effektive Schwelle von 3 µg/l nie unterschreiten. Zur sinnvollen Interpretation von Minimalkonzentrationsbestimmungen müssen bei beiden mtor-en mindestens vier bis fünf Tage nach der letzten Dosisanpassung gewartet werden, damit diese wieder einen Steady-State-Zustand erreicht haben. Beide mtor-en erreichen durch therapeutische Dosen keine so hohen Konzentrationen, die für einen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ciclosporin notwendig sind. CYP3A4- und P-Glykoprotein-en bzw. -Induktoren Auf Grund der ähnlichen Substratspezifität der mtor-en mit den Calcineurin-en ist zusätzlich zu der gerade beschriebenen Ciclosporin-Interaktion prinzipiell ein ähnliches Interaktionsprofil zu erwarten, was durch Studien und Fallberichte bestätigt wird. Erythromycin und Azithromycin reduzierten die Everolimus-Clearance und erhöhten damit seine AUC um den Faktor 5 bei Patienten, die Everolimus, Ciclosporin und Glucocorticoide erhielten. Die Sirolimus-AUC wurde um den Faktor 4,2 gesteigert. Itraconazol reduzierte die Everolimus-Clearance um 74 % bei einem einzelnen Patienten [12]. Die wiederholte Gabe von Ketoconazol steigerte die Sirolimus-AUC durchschnittlich um das 10,9-fache. Analoge Ergebnisse wurden mit Voriconazol erhalten (AUC im Mittel um Faktor 11 erhöht), wenn auch in einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden. Nach einer Einzeldosis von 120 mg Diltiazem erhöhte sich die AUC von Sirolimus in einer Studie mit gesunden Probanden um 60 % [13], durch Verapamil nach wiederholter Gabe um 120 %. Der CYP3A4- und P-gp-Induktor Rifampicin reduzierte nach Mehrfachgabe die AUC von Everolimus im Durchschnitt um 63 % [12], von Sirolimus um 82 % [13]. BERATUNGSTIPP Außer Arzneimittelinteraktionen beeinflussen Nahrungsbestandteile die Absorption der beiden Arzneistoffe nach oraler Gabe der z.zt. zur Verfügung stehenden Arzneiformen. So verändern fettreiche Mahlzeiten die Absorption von Sirolimus (Maximalkonzentration: + 65 %, AUC: + 23 %, n = 24 gesunde Probanden) und Everolimus (Maximalkonzentration: 60 %, AUC: 16 %). Um diese Schwankungen zu minimieren, empfiehlt sich daher die Einnahme entweder immer mit oder immer ohne Mahlzeiten, auf keinen Fall mit Grapefruitsaft. Insgesamt ist eine Kombination von mtor-en mit potenten CYP3A4-/P-gp-en (wie Ketoconazol, Voriconazol, Itraconazol, Telithromycin, Clarithromycin oder Ritonavir) bzw. -Induktoren (wie Rifampicin oder Rifabutin) nur nach sorgfältiger positiver Nutzen-Risiko-Abwägung und mit einem engmaschigen TDM indiziert. Vorsicht ist auch bei mittelstarken CYP3A4- oder P-gp-en geboten, die die Blutkonzentration von Sirolimus oder Everolimus erhöhen, wie Fluconazol, Verapamil, Nicardipin, Diltiazem, Nelfinavir, Indinavir und Amprenavir, bzw. bei konzentrationserhöhenden Induktoren wie Carbamazepin, Phenytoin, Efavirenz, Nevirapin und Johanniskraut. Einfluss der mtor-en auf andere Arzneistoffe In vitro inhibiert Sirolimus die CYP-Isoenzyme CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4/5, allerdings in Konzentrationen, die nach therapeutischen Dosen kaum zu erwarten sind. Everolimus ist in vitro ein (schwacher) kompetitiver von CYP3A4 und CYP2D6. Im Gegensatz zu Ciclosporin hatte Everolimus in Einzeldosis-Studien keinen klinisch signifikanten Effekt auf die AUC der Statine Atorvastatin oder Pravastatin. Diese Ergebnisse können allerdings nicht direkt auf andere Statine übertragen werden. Umgekehrt hatten die Statine auch keinen Effekt auf die Pharmakokinetik von Everolimus [12]. Zu Sirolimus sind keine klinischen Daten bekannt, hier ist sicherlich ein sorgfältiges Monitoring (TDM von Sirolimus und Monitoring des klinischen Bilds, insbesondere der unerwünschten Wirkungen der Statine) angezeigt. Eine endgültige Aussage, ob Sirolimus die Wirksamkeit von oralen Kontrazeptiva beeinträchtigt, ist noch nicht möglich. Bisher wurde nur die Einmalgabe von Sirolimus mit 0,03 mg Ethinylestradiol + 0,3 mg Norgestrel untersucht (Studien mit gesunden Probanden), die keine signifikanten pharmakokinetischen Unterschiede ergaben. Azathioprin Azathioprin gehört zur Klasse der Thiopurine und wird therapeutisch in Kombination mit anderen Immunsuppressiva zur Prophylaxe der Transplantat-Abstoßung angewendet. Des Weiteren wird Azathioprin aufgrund der immunsuppressiven und antiproliferativen Eigenschaften in der Therapie der rheumatoiden Arthritis und verschiedenen Autoimmunerkrankungen eingesetzt, z.b. bei entzündlichen 338 Pharm. Unserer Zeit 34. Jahrgang 2005 Nr. 4

8 INTERAKTIONSPOTENZIAL DER IMMUNSUPPRESSIVA KLINISCHE PHARMAZIE Darmerkrankungen. Metabolismus und Wirkungsmechanismus sind komplex und bisher nicht vollständig aufgeklärt. Azathioprin ist ein Prodrug, das über Mercaptopurin, das ebenfalls therapeutisch eingesetzt wird, zu 6-Thioguanin-Nukleotiden metabolisiert wird. Diese tragen zur Wirksamkeit bei und sind auf Grund zytotoxischer Eigenschaften für die auftretende Knochenmarksuppression (Myelosuppression) verantwortlich. Mercaptopurin wird daneben einerseits durch die Thiopurin-S-Methyltransferase (TPMT) und andererseits durch Xanthinoxidasen zu unwirksamen Metaboliten abgebaut. TPMT katalysiert auch die Inaktivierung der 6-Thioguanin-Nukleotide. Wichtige unerwünschte Wirkungen von Azathioprin sind die bereits erwähnte Myelosuppression, die dosisabhängig ist, Überempfindlichkeitsreaktionen, Hepatotoxizität, Alopezie und gastrointestinale Störungen, besonders bei Transplantationspatienten, die Glucocorticoide erhalten (u.a. gastroduodenale Ulzeration, intestinale Blutungen und Nekrose oder Perforation). HINWEIS Ca. 11 % der kaukasischen Bevölkerung zeigt auf Grund eines heterozygoten genetischen Polymorphismus eine um die Hälfte reduzierte TPMT-Aktivität. Bei diesen Patienten besteht ein erhöhtes Risiko einer Myelosuppression, sie müssen daher häufig mit reduzierten Dosen behandelt werden. Bei ca. 0,3 % findet man einen homozygoten genetischen Polymorphismus und daher kaum/keine TPMT-Aktivität. Daher sollte Azathioprin in dieser Patientengruppe vermieden werden. Vereinzelt wird bereits eine Individualisierung der Therapie mit Azathioprin durch Phäno- oder Genotypisierung der TPMT-Aktivität der Patienten praktiziert. Aufgrund der hämatologischen Toxizität muss das Blutbild der Patienten routinemäßig geprüft werden. In den ersten zwei Monaten der Therapie ist eine mindestens einmal wöchentliche Überprüfung empfohlen, später einmal monatlich. Neue Ansätze zielen darauf, die erwünschten und unerwünschten Wirkungen mit der Konzentration der 6-Thioguanin-Nukleotide in den Erythrozyten zu korrelieren. Ein solches Vorgehen wird momentan aber noch nicht routinemäßig als TDM eingesetzt [14]. Interaktionen durch Hemmung des Azathioprin- Metabolismus TPMT und Xanthinoxidasen katalysieren den Metabolismus von Azathioprin zu unwirksamen Metaboliten. Diese Enzyme werden durch verschiedene Arzneistoffe gehemmt, so dass erhöhte Konzentrationen der zytotoxisch wirksamen 6-Thioguanin-Nukleotide auftreten. Für die Patienten steigt damit das Risiko der Myelosuppressionen. Die Patientengruppe mit der genetisch bedingten reduzierten TPMT-Aktivität ist besonders gefährdet. Die Aminosalicylate Sulfasalazin, Mesalazin und Olsalazin hemmen in vitro die TPMT, während Basalazid (in Deutschland nicht zugelassen) eine geringe Affinität zeigte. Die klinische Relevanz der Interaktion zwischen Aminosalicylaten und Azathioprin (beide werden in der Therapie entzündlicher Darmerkrankungen eingesetzt) wurde in einer nicht randomisierten Studie an 34 Morbus-Crohn-Patienten untersucht. Die Patienten erhielten zusätzlich zu ihrer therapeutischen Dosis von Azathioprin oder Mercaptopurin über acht Wochen täglich entweder 4 g Sulfasalazin, 4 g Mesalazin oder 6,75 g Basalazid. Unter der Therapie mit Sulfasalazin und Mesalazin trat bei 50 % der Patienten eine milde Leukopenie auf (statistisch signifikant gegenüber dem Ausgangswert). Die Häufigkeit schwerer Leukopenien war statistisch nicht signifikant erhöht. Kein signifikanter Effekt trat in der Basalazidgruppe auf [15]. Des Weiteren gibt es eine Reihe von Einzelfallberichten über die hämatologische Toxizität bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen, die eine Kombination von Thiopurinen mit Mesalazin oder Olsalazin erhielten. BERATUNGSTIPP Bei der Kombination von Azathioprin oder Mercaptopurin mit Sulfasalazin, Mesalazin und Olsalazin ist daher ein sehr engmaschiges Monitoring der hämatologischen Parameter angezeigt. Eine (geringe) Dosisreduktion von Azathioprin sollte erwogen werden [7]. Allopurinol inhibiert Xanthinoxidasen und damit den Metabolismus von Azathioprin. Zahlreiche Fallberichte zeigen, dass Patienten unter Azathioprin und Allopurinol eine reversible Myelosuppression (im Einzelfall auch tödlich) entwickelten [7]. Bei Komedikation mit Allopurinol ist daher die Thiopurindosis unbedingt auf ein Drittel oder Viertel zu reduzieren und ein enges Monitoring der hämatologischen Parameter durchzuführen. Weitere Interaktionen Eine retrospektive Studie an 40 Nierentransplantationspatienten ergab eine erhöhte Rate von Myelosuppression mit lebensgefährlicher Thrombozytopenie und Neutropenie bei der Gabe von Azathioprin und Co-trimoxazol über einen Zeitraum von mehr als 22 Tagen. Der Mechanismus dieser Interaktion ist unbekannt, möglicherweise handelt es sich um einen additiven hämatotoxischen Effekt der drei Arzneistoffe. Vorsicht ist daher bei der Kombination dieser Arzneistoffe geboten [7]. Darüber hinaus gibt es Einzelfallberichte über Interaktionen von Azathioprin mit den Antikoagulanzien Warfarin und Phenprocoumon, deren antikoagulativer Effekt reduziert war. Zu Beginn oder nach Ende einer Therapie von Azathioprin bei einem Patienten, der Phenprocoumon oder Warfarin erhält, sollte daher die Blutgerinnung (Quickoder INR-Wert) sorgfältig kontrolliert werden [7]. Nr Jahrgang 2005 Pharm. Unserer Zeit 339

9 Mycophenolsäurederivate (Mycophenolatmofetil, Natrium-Mycophenolat) Der Arzneistoff Mycophenolsäure wird zumeist in Kombination mit Ciclosporin und Glucocorticoiden zur Prophylaxe der Transplantat-Abstoßung eingesetzt. Daneben wird es unter anderem auch in der Behandlung von rheumatoider Arthritis und Psoriasis genutzt. Mycophenolatmofetil ist das Prodrug der Mycophenolsäure, die bereits vor fast 60 Jahren aus Penicillium brevicompactum isoliert wurde. Um die Bioverfügbarkeit der Säure zu erhöhen, wird der Mofetilester eingesetzt. Die wirksame Mycophenolsäure wird schnell und fast vollständig (94 %) aus dem Ester freigesetzt. Natrium-Mycophenolat enthält hingegen bereits den aktiven Arzneistoff Mycophenolsäure. Seit 2004 ist eine magensaftresistente Formulierung von Natrium-Mycophenolat erhältlich. Im Gegensatz zu Mycophenolatmofetil wird der Wirkstoff nicht im Magen, sondern verzögert erst im Dünndarm freigesetzt. Die immunsuppressive Wirkung der Mycophenolsäure beruht wahrscheinlich auf der Hemmung der Inosinmonophosphatdehydrogenase. In aktivierten Lymphozyten entsteht dadurch ein Mangel an Guanin-Nukleotiden, der die Proliferation der Lymphozyten unterbricht. Hauptmetabolit ist das unwirksame Glucuronid, das überwiegend renal eliminiert wird. Das Mycophenolsäureglucuronid unterliegt jedoch einem enterohepatischen Kreislauf: Darmbakterien (vor allem gramnegative Anaerobier) katalysieren eine Deglucuronidierung und die Säure kann wieder absorbiert werden [16]. Studien mit Colestyramin zeigen, dass durchschnittlich 30 % (10 bis 60 %) der AUC der Mycophenolsäure auf den enterohepatischen Kreislauf zurückgehen [17]. Die wichtigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind Blutbildveränderungen (besonders Leukopenien), Sepsis, Elektrolytstörung, Hyperglykämie, Hypercholesterolämie, Nephrotoxizität, Neurotoxizität und gastrointestinale Störungen wie Nausea und Diarrhö. Aufgrund der Hämatotoxizität muss das Blutbild sorgfältig überwacht werden. Ein TDM der Mycophenolsäure ist wünschenswert, um Über- oder Unterdosierungen auf Grund der variablen Pharmakokinetik zu vermeiden. Bei Nierentransplantationspatienten, die eine Kombinationstherapie von Ciclosporin, Glucocorticoiden und Mycophenolatmofetil erhielten, stand eine Ziel-AUC der Mycophenolsäure von mehr als 30 bis 40 µg h/ml im Zusammenhang mit der Vermeidung von akuten Abstoßungsreaktionen [17]. Aufgrund der Interaktionen mit anderen Immunsuppressiva müssen jedoch Zielwerte für verschiedene Kombinationstherapien definiert werden. Darüber hinaus ist die Ermittlung der AUC aufwendig und für ein Routine-Monitoring wenig praktikabel. Wegen der großen Variabilität erwiesen sich bisher Minimalkonzentrationen für TDM weniger geeignet. Daher wird untersucht, inwieweit serielle Minimalkonzentrationen oder beispielsweise limited sampling-strategien (z.b. Prädosis-, 30 min und 120 min Postdosis-Konzentrationen) geeignetere Zielparameter liefern [18]. Interaktionen mit Ciclosporin Mehrere Studien ergaben, dass Patienten mit einer Kombinationstherapie aus Mycophenolatmofetil und Ciclosporin um 19 bis 38 % niedrigere AUC-Werte für Mycophenolsäure im Vergleich zur alleinigen Mycophenolatmofetil-Gabe oder in Kombination mit Tacrolimus oder Sirolimus aufwiesen. Als Ursache wird postuliert, dass Ciclosporin hepatische Transporter hemmt, damit die biliäre Exkretion des Mycophenolatglucuronids vermindert und letztendlich den enterohepatischen Kreislauf unterbricht. Mycophenolatmofetil und Natrium-Mycophenolat sind für die Kombinationstherapie mit Ciclosporin zugelassen. Die entsprechenden Dosierungsempfehlungen für Mycophenolatmofetil (Tagesdosis 2 g) und Natrium-Mycophenolat (Tagesdosis 1,44 g) stammen aus Studien, in denen eine Kombinationstherapie mit Ciclosporin eingesetzt wurde. Daher sind bei dieser Kombination initial keine Dosisanpassungen notwendig [19]. Wird Mycophenolatmofetil allerdings in Therapieschemata ohne Ciclosporin eingesetzt, sollte es initial niedriger dosiert werden. In diesen Fällen ist ein TDM besonders wichtig. Weitere Interaktionen Für Mycophenolatmofetil sind die folgenden Interaktionen berichtet: Verminderung der Absorption, möglicherweise durch Chelatbildung; Beeinflussung des enterohepatischen Kreislaufs; Konkurrenz um die tubuläre renale Sekretion. Eine Studie an sieben gesunden Probanden zeigte, dass eine Einzeldosis von 1050 mg Eisensulfat die AUC der Mycophenolsäure nach Einzeldosis von 1 g Mycophenolatmofetil um mehr als 90 % reduzierte. Möglicherweise bildet sich ein Chelatkomplex. Damit wird die Bioverfügbarkeit von Mycophenolatmofetil reduziert. Eisenpräparate sollten folglich vermieden oder zeitlich versetzt eingenommen werden. Gleichzeitige Gabe von Aluminium-/Magnesiumhydroxid und Mycophenolatmofetil reduzierte die AUC der Mycophenolsäure im Durchschnitt um 17 % in Patienten mit rheumatoider Arthritis (2 g Mycophenolatmofetil als Einzeldosis; n = 10 Patienten). Ursache ist möglicherweise ebenfalls die Chelatbildung. Die klinische Relevanz dieser Interaktion ist jedoch eher gering einzuschätzen, da der Einfluss klein ist und über 80 % der Patienten in großen Studien Antazida einnahmen [16]. Die Gabe von Colestyramin (4 g, dreimal täglich) reduzierte die AUC der Mycophenolsäure nach einer Einzeldosis von 1,5 g Mycophenolatmofetil im Schnitt um 40 % in einer Studie an gesunden Probanden (n = 12). Colestyramin bindet an die deglucuronidierte Mycophenolsäure im Darm, die dann nicht absorbiert werden kann. Damit ist der enterohepatische Kreislauf unterbrochen. Antibiotika mit Aktivität gegen gramnegative Anaerobier im Darm können ebenso den enterohepatischen Kreislauf beeinflussen und damit die AUC der Mycophenolsäure reduzieren [16]. 340 Pharm. Unserer Zeit 34. Jahrgang 2005 Nr. 4

10 INTERAKTIONSPOTENZIAL DER IMMUNSUPPRESSIVA KLINISCHE PHARMAZIE Die klinische Relevanz dieser Interaktion ist jedoch nicht bekannt. Interaktionen sind bei Arzneistoffen wie Aciclovir und Ganciclovir zu erwarten, die mit Mycophenolatglucuronid um die renale tubuläre Sekretion konkurrieren. Eine Studie an zehn gesunden Probanden ergab, dass bei gleichzeitiger Gabe einer Einzeldosis von 800 mg Aciclovir und einer Einzeldosis von 1 g Mycophenolatmofetil sich die AUC von Aciclovir im Durchschnitt um 18 % erhöhte, die AUC der Mycophenolsäure um 9 %, jeweils im Vergleich zur Einzelgabe. Wegen der minimalen Veränderung der Pharmakokinetik und der hohen interindividuellen Variabilität werden, außer bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, Dosisanpassungen als nicht notwendig erachtet [16]. Arzneistoffe, die eine Knochenmarksuppression (z.b. Zytostatika, Clozapin) verursachen, sollten nach Möglichkeit vermieden werden. Alle erwähnten Interaktionen gelten generell auch bei Anwendung von Natrium-Mycophenolat. Glucocorticoide Glucocorticoide werden in den meisten Kombinationstherapien zur Prophylaxe und Therapie der Transplantat-Abstoßung eingesetzt. Erst in jüngster Zeit gibt es Ansätze, Therapieschemata ohne Glucocorticoide zu finden. Glucocorticoide haben immunsuppressive, antiproliferative und antiinflammatorische Eigenschaften. Sie binden an einen zytosolischen Glucocorticoidrezeptor, der die Gene für die Synthese von Phospholipase A2 und einiger Interleukine reguliert. Die wichtigsten unerwünschten Wirkungen sind Entwicklung eines Cushing-Syndroms, Störungen des Elektrolythaushalts, Hyperglykämie, Osteoporose, Störungen der Wundheilung und die Unterdrückung der körpereigenen Corticoidsynthese. Glucocorticoide werden über CYP3A4 metabolisiert und haben einen induzierenden Effekt auf CYP3A4 und P-gp, wirken allerdings teils auch CYP3A4 aktivitätsmindernd. Das Interaktionsprofil ähnelt daher dem der Calcineurin-en und mtor-en. Es gibt Fallberichte über klinisch relevante Interaktionen mit CYP3A4-Induktoren wie Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin und Aminogluthetimid. Diese beschleunigen den Metabolismus der Glucocorticoide, daher muss gegebenenfalls die Dosis erhöht werden. CYP3A4-en wie Ketoconazol und Diltiazem inhibieren den Metabolismus der Glucocorticoide und erhöhen daher das Risiko, dass unerwünschte Arzneimittelwirkungen auftreten. Die Beeinflussung von Calcineurin-en durch Glucocorticoide und deren Relevanz sind noch ungeklärt. Ergebnisse von Studien sind widersprüchlich. So ergab eine Studie an 303 Nierentransplantationspatienten eine erhöhte Clearance von Tacrolimus, während andere Studien keinen oder einen gegenteiligen Effekt bei Patienten mit Knochenmarktransplantation fanden. HINWEIS Ein Therapeutisches Drug Monitoring der Glucocorticoide findet im Allgemeinen nicht statt, daher kann das Ausmaß der Interaktion nur durch sorgfältige Monitoring der klinischen Parameter abgeschätzt werden. Monoklonale Antikörper Neben polyklonalen Antikörpern (ATG, ALG) werden die monoklonalen Antikörper Muromonab-CD3 (murin) zur Behandlung akuter Glucocorticoid-resistenter Abstoßungsreaktionen verschiedener transplantierter Organe und zunehmend Basiliximab (chimär) und Daclizumab (humanisiert) zur Prophylaxe der akuten Transplantat-Abstoßung nach Nierentransplantation in Kombinationstherapie eingesetzt. Muromonab-CD3 ist gegen die e-kette von CD3 von T-Lymphozyten, Basiliximab und Daclizumab sind gegen die a-kette (= CD25) des Interleukin-2-Rezeptors (IL-2R) gerichtet. Sie unterbinden damit die IL-2-vermittelte Aktivierung von T-Lymphozyten. Als Immunglobuline werden Antikörper durch Bindung an ihr Antigen und folgende Internalisierung langsam oder auch intrazellulär in der Leber durch Proteolyse abgebaut. Daher sind direkte metabolische Interaktionen mit anderen Arzneistoffen nicht zu erwarten. Allerdings gibt es Hinweise auf Interaktionen mit Ciclosporin und Tacrolimus. Als Mechanismus werden Zytokin-vermittelte Änderungen im Metabolismus diskutiert: IL-2 vermindert die CYP3A4-Aktivität in Enterozyten und Hepatozyten. Das erhöhte Angebot an IL-2 durch seine Rezeptorblockade unter Basiliximabtherapie resultiert möglicherweise in einer Down-Regulation der Isoenzyme [20]. Bei Patienten, die Muromonab-CD3 und Indomein erhielten, wurden häufiger schwere Enzephalopathien und Psychosen als ohne Indomein beobachtet (7 % vs. 1 %; insgesamt 228 Patienten). Ein kausaler Zusammenhang ist jedoch nicht gesichert und der mögliche Mechanismus unbekannt. Sorgfältiges Monitoring der Patienten bei dieser Kombination ist angeraten [7]. Positiv hervorzuheben ist die fehlende pharmakodynamische Interaktion der unerwünschten Wirkungen auf Organe: In immunsuppressiver Kombinationstherapie kam es nicht zu einer Zunahme der unerwünschten Wirkungen bei zusätzlicher Basiliximabgabe im Vergleich zu Placebo. BERATUNGSTIPP IMPFUNGEN Die Gabe von Lebendimpfstoffen ist bei Patienten kontraindiziert, die mit Immunsuppressiva behandelt werden. Auch bei der Gabe inaktivierter Impfstoffe kann es zu ungenügendem Aufbau der Immunreaktion kommen, wie Beobachtungen bei Ciclosporinpatienten zeigten [7]. Nr Jahrgang 2005 Pharm. Unserer Zeit 341

11 Ausblick Interaktionen von Immunsuppressiva mit gleichzeitig verabreichten Arzneistoffen mit Veränderung der erwünschten und/oder unerwünschten Wirkungen treten bei Transplantationspatienten sehr häufig auf. Darüber hinaus interagieren Immunsuppressiva untereinander, und zwar sowohl durch pharmakokinetische als auch pharmakodynamische Wechselwirkungen. Derzeit ist die Datenlage für die verschiedenen Immunsuppressiva und Patientenkollektive (z.b. Art des Transplantats, pädiatrische Patienten) meist noch sehr begrenzt. Gleichzeitig könnten aus den bisher erhobenen Daten durch spezialisierte Auswertungen, z.b. einen populationspharmakokinetischen Ansatz, weitere Erkenntnisse zur verbesserten Anwendung von Immunsuppressiva gewonnen werden. HINWEIS Für die meisten Immunsuppressiva ist zur optimalen Behandlung, auch in der ambulanten Therapie, ein routinemäßiges TDM erforderlich. Die Vielzahl klinisch relevanter Interaktionen der Immunsuppressiva fordert eine genaue Überprüfung der Arzneimittelverordnungen bei Therapieänderungen. Ein engmaschiges TDM muss bei Kombination mit (potenziell stark) interagierenden Arzneistoffen oder bei deren Absetzen durchgeführt werden. Kenntnisse über die Mechanismen der Interaktionen und ihre Folgen sind dabei besonders wichtig. Den praktisch tätigen Apothekern fällt mit der Überprüfung der gesamten Pharmakotherapie dieser Patientengruppe zur Erhöhung der Arzneimittelsicherheit und -effektivität eine wichtige Rolle zu. Ein Modellprojekt aus Großbritannien zeigte, dass durch Einbindung des Apothekers in das Betreuungsteam von Transplantat-Patienten u.a. auch potenziell schwerwiegende Arzneimittelinteraktionen früh entdeckt werden konnten [21]. Eine erfolgreiche Pharmakotherapie mit Immunsuppressiva fordert und fördert daher die interdisziplinäre Zusammenarbeit von Ärzten und Apothekern. Des Weiteren sollten Apotheker Interaktionen, auch Verdachtsfälle, über die Spontanerfassungssysteme (z.b melden, insbesondere wenn es sich um unbekannte Interaktionen handelt oder auch in schwerwiegenden Fällen bekannter Interaktionen. Zusammenfassung Immunsuppressiva bilden einen Grundpfeiler in der erfolgreichen Therapie zur Unterdrückung von Immunreaktionen. Für ihren rationalen Einsatz ist die fundierte Kenntnis des Interaktionspotenzials (Mechanismen und Relevanz) von entscheidender Bedeutung. Dabei muss die Datenlage in interdisziplinären Projekten durch Apotheker verbessert werden. Viele pharmakokinetische Interaktionen beruhen auf der Inhibition oder Induktion von P-Glykoprotein oder bestimmter Isoenzyme des Cytochrom-P450-Systems, die ein engmaschiges Therapeutisches Drug Monitoring erfordern. Pharmakodynamische Interaktionen entstehen durch synergistischen oder antagonistischen Effekt der unerwünschten oder erwünschten Wirkungen. Unzureichende Immunsuppression bis zum Transplantatverlust oder (schwere) unerwünschte Arzneimittelwirkungen können die Folge sein. Die Vielzahl klinisch relevanter Interaktionen fordert eine genaue Überprüfung der Arzneimittelverordnungen eine wichtige Aufgabe für den praktisch tätigen Apotheker. Zitierte Literatur [1] Schwabe, U., Paffrath, D.: Arzneiverordnungsreport, Springer Verlag, Berlin (2004). [2] Zhang, Y., Benet, L.Z.: The gut as a barrier to drug absorption. Clin. Pharmacokinet. 40 (2001), [3] Fromm, M.F., Eichelbaum, M.: The Pharmacogenomics of human P-Glycoprotein. In: Licinio, J., Wong, M.L., (Eds.): Pharmacogenomics. Wiley-VCH Los Angeles (2002), [4] Kapturczak, M.H., Meier-Kriesche, H.U., Kaplan, B.: Pharmacology of calcineurin antagonists. Transplant. Proc. 36 (2004), 25S-32S. [5] Staatz, C.E., Tett, S.E.: Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of rolimus in solid organ transplantation. Clin. Pharmacokinet. 43 (2004), [6] van Gelder, T.: Drug interactions with rolimus. Drug Saf. 25 (2002), [7] Stockley, I.H.: Drug Interactions. Pharmaceutical Press, London (2002). [8] Ernst, E.: St. John's Wort supplements endanger the success of organ transplantation. Arch. Surg. 137 (2002), [9] Seifeldin, R.: Drug interactions in transplantation. Clin. Ther. 17 (1995), [10] Asberg, A.: Interactions between cyclosporine and lipid-lowering drugs. Drugs 63 (2003), [11] Kahan, B.D.: Sirolimus: a ten-year perspective. Transplant. Proc. 36 (2004), [12] Kirchner, G.I., Meier-Wiedenbach, I., Manns, M.P.: Clinical pharmacokinetics of everolimus. Clin. Pharmacokinet. 43 (2004), [13] MacDonald, A., Scarola, J., Burke, J.T., Zimmerman, J.J.: Clinical pharmacokinetics and therapeutic drug monitoring of sirolimus. Clin. Ther. 22 (2000), B101-B121. [14] Armstrong, E.P. Oellerich, M.: New developments in the immunosuppressive drug monitoring of cyclosporine, rolimus, and azathioprine. Clin. Biochem. 34 (2001), [15] Lowry, P.W., Franklin, C.L., Weaver, A.L., Szumlanski, C.L., Mays, D.C., Loftus, E.V., Tremaine, W.J., Lipsky, J.J., Weinshilboum, R.M., Sandborn, W.J.: Leucopenia resulting from a drug interaction between azathioprine or 6-mercaptopurine and mesalazine, sulphasalazine, or balsalazide. Gut 49 (2001), [16] Bullingham, R.E., Nicholls, A.J., Kamm, B.R.: Clinical pharmacokinetics of mycophenolate mofetil. Clin. Pharmacokinet. 34 (1998), [17] Srinivas, T.R., Kaplan, B., Meier-Kriesche, H.U.: Mycophenolate mofetil in solid-organ transplantation. Expert Opin. Pharmacother. 4 (2003), [18] Shaw, L.M., Nawrocki, A., Korecka, M., Solari, S., Kang, J.: Using established immunosuppressant therapy effectively. Ther. Drug Monit. 26 (2004), [19] Roche: Fachinformation CellCelpt 500 mg Tabletten (2004). [20] Boggi, U., Danesi, R., Vistoli, F., Del, C.M., Signori, S., Marchetti, P., Del, T.M., Mosca, F.: A benefit-risk assessment of basiliximab in renal transplantation. Drug Saf. 27 (2004), [21] Prowse, A., Scott, D.: An evaluation of a clinic-based pharmacist and a medicines home delivery service from a transplant outpatient department. Pharm. J. 272 (2004), Pharm. Unserer Zeit 34. Jahrgang 2005 Nr. 4

12 INTERAKTIONSPOTENZIAL DER IMMUNSUPPRESSIVA KLINISCHE PHARMAZIE Die Autoren: Dr. Katja Taxis (geb. 1969); Studium der Pharmazie in Marburg und Hamburg; 1996 Approbation als Apothekerin; 1997 Master of Science in Klinischer Pharmazie an der Universität London; 2001 Promotion im Fach Klinische Pharmazie an der Universität London; Wissenschaftliche Mitarbeiterin am Pharmazeutischen Institut der Universität Tübingen; seit 2004 Assistenzprofessorin für Pharmakotherapie und Klinische Pharmazie an der Universität Groningen (Niederlande). Priv.-Doz. Dr. Charlotte Kloft (geb. 1967); Studium der Pharmazie an der Johannes Gutenberg-Universität in Mainz und Approbation als Apothekerin; 1997 Promotion an der FU Berlin; Abt. Clinical Pharmacokinetics bei Sanofi-Aventis in Frankfurt/M.; 2003 Habilitation im Fach Klinische Pharmazie; seit 2004 C2-Leiterin der Abteilung Klinische Pharmazie an der FU Berlin; seit Vorsitzende der Fachgruppe Klinische Pharmazie der DPhG. Anschrift: Priv.-Doz. Dr. Charlotte Kloft Freie Universität Berlin Institut für Pharmazie Abt. Klinische Pharmazie Kelchstr Berlin Nr Jahrgang 2005 Pharm. Unserer Zeit 343