Genexpressionstests zur Prognoseabschätzung beim Mammakarzinom

Transkript

1 Sonderdruck aus 55. Jahrgang März 2014 ONKOLOGIE Genexpressionstests zur Prognoseabschätzung beim Mammakarzinom Marion Kiechle FRAUENARZT 55 (2014) Nr. 3

2

3 ONKOLOGIE Genexpressionstests zur Prognoseabschätzung beim Mammakarzinom Marion Kiechle Für viele Patientinnen ermöglicht die Anwendung der aktuellen Leitlinien eine effektive und risikoadaptierte Behandlung ihres Mammakarzinoms. Trotzdem werden Patientinnen der mittleren Risikogruppe bis heute in erheblichem Umfang übertherapiert, weil die etablierten klassischen klinisch-pathologischen Faktoren keine objektive Einschätzung des individuellen Fernmetastasierungsrisikos erlauben. Genexpressionstests haben sich zu einer verlässlichen diagnostischen Methode entwickelt, um eine adjuvante Chemotherapie bei Patientinnen der mittleren Risikogruppe gezielter und deutlich seltener einzusetzen. In dieser Übersicht werden EndoPredict und Oncotype DX als die Genexpressionstests diskutiert, die in Deutschland die weiteste Verbreitung gefunden haben. Die Fortschritte der letzten Jahrzehnte bei der Therapie des Mammakarzinoms haben dazu geführt, dass an deutschen Kliniken für die Patientinnen aktuell Zehnjahres-Überlebensraten von bis zu 90 % realisiert werden können (1). Wesentliche Voraussetzungen für diesen Fortschritt waren die Zentralisierung der Behandlung von Brustkrebs in spezialisierten und zertifizierten Brustzentren und eine Standardisierung der Therapie auf der Basis evidenzbasierter Leitlinien. Kernpunkt der modernen Leitlinien (2, 3) ist eine Stratifizierung der Patientinnen entsprechend ihres Metastaserisikos. Die Leitlinien teilen die Patientinnen für gewöhnlich in drei Risikogruppen niedrig, mittel und hoch ein. Für die Patientinnen in der Niedrig- und in der Hochrisikogruppe kann die Therapieentscheidung für oder gegen Chemotherapie in den meisten Fällen eindeutig getroffen werden. Problematisch war bisher die Therapieentscheidung für Patientinnen in der mittleren Risikogruppe. Die mittlere Risikogruppe Für Patientinnen in der mittleren Risikogruppe sind die klassischen Therapieleitlinien derzeit nur bedingt hilfreich. Von den Patientinnen, die pro Jahr in Deutschland mit primärem Brustkrebs diagnostiziert werden, fallen etwa die Hälfte in diese Risikogruppe. Seit Langem ist bekannt, dass etwa 70 % dieser Patientinnen ohne den Einsatz von Chemotherapie nachhaltig von ihrem Brustkrebs geheilt werden können. Leider erlaubt die Risikostratifizierung anhand der etablierten Methoden wie Grading, Tumorgröße usw. nicht, die Patientinnen, die mit einer reinen endokrinen Therapie ausreichend behandelt werden können, sicher von denen abzugrenzen, die eine Chemotherapie benötigen. Als Konsequenz daraus müssen die Gynäko-Onkologen oftmals zur Sicherheit eine Chemotherapie empfehlen, aber der Anteil der mit Chemotherapie behandelten Patientinnen schwankt erheblich zwischen den Zentren (4). Dies unterstreicht, wie subjektiv diese Therapieentscheidung hier oftmals ist. Außerdem haben große Metaanalysen gezeigt, dass nur einem kleinen Anteil der Patientinnen mit östrogenrezeptorpositivem, HER2-negativem Brustkrebs eine Chemotherapie überhaupt nutzt (5). So werden durch unzureichende Diagnostik 20 bis 40 % der Patientinnen also allein in Deutschland bis Frauen im Jahr den erheblichen gesundheitlichen Beeinträchtigungen einer Chemotherapie ausgesetzt, ohne dass ihre Tumorerkrankung dadurch auch nur im Entferntesten besser behandelt würde. Problemlösung durch Molekularpathologie? Vor fast 15 Jahren wurde mit den intrinsischen Subtypen zum ersten Mal ein neuer diagnostischer Ansatz beschrieben, der es erlaubt, die Tumoren auf der Basis ihrer molekularbiologischen Charakterisierung sicherer einzuteilen, als dies mit den klassischen Methoden der Tumordiagnostik bis dato möglich war. Der Fortschritt, der durch die Einführung der intrinsischen Subgruppen erzielt wurde, war allerdings primär konzeptioneller Natur: Die Zuordnung einer Patientin zu einer intrinsischen Subgruppe war für die praktische Anwendung in der Klinik viel zu aufwändig und die therapeutischen Konsequenzen mussten zunächst validiert werden. Sie bildeten jedoch eine Basis für die anschließende Entwicklung der Genexpressionstests, die wie die Bestimmung der intrinsischen Subtypen auf einer Analyse der Tumorgene beruht. Mittlerweile gibt es etwa ein Dutzend verschiedener prognostischer Genexpressionstests allein für Brustkrebs. In diesem Beitrag sollen nur die beiden in Deutschland derzeit relevanten Tests behandelt werden: der in Deutschland entwickelte EndoPredict und der amerikanische Oncotype DX. EndoPredict und Oncotype DX Trotz aller Unterschiede im Detail haben EndoPredict und Oncotype DX nicht nur auf den ersten Blick viele 32 FRAUENARZT 55 (2014) Nr. 3 FRAUENARZT 55 (2014) Nr

4 Gemeinsamkeiten: Beide Tests beruhen auf der Analyse einer Reihe tumorrelevanter Gene mithilfe quantitativer RT-PCR von mrna. Diese RNA kann aus formalinfixiertem Tumorgewebe gewonnen werden (6, 12). Beide Tests wurden in einem stringenten prospektiv-retrospektiven Ansatz in mehreren klinischen Studien validiert und besitzen entsprechend den Evidenzlevel 1b nach Simon und Hayes (7, 8). Diese Systematik zur Bestimmung des Evidenzlevels von Biomarkern wird seit 2013 auch von der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie für ihre Methodenklassifizierung verwendet (9). EndoPredict und Oncotype DX können aus den Patientinnen mit primärem ER-positivem/HER2-negativem Mammakarzinom eine Niedrigrisikogruppe mit so geringem Metastaserisiko abtrennen, dass für die derart stratifizierten Patientinnen eine Chemotherapie normalerweise keine sinnvolle Therapieoption darstellt. Diese Schluss folgerung lässt sich aus einer großen Metaanalyse ableiten, in der gezeigt wurde, dass der relative Benefit einer adjuvanten Chemotherapie bei Brustkrebs unabhängig von der Subgruppe des Tumors etwa 30 % beträgt (5). Eine Patientin mit niedrigem Fernmetastasierungsrisiko (< 10 %) hat daher einen so geringen absoluten Vorteil von einer Chemotherapie zu erwarten, dass die Abwägung von deren Nutzen und Risiken oft gegen die Chemotherapie spricht. Eine Patientin mit hohem Metastaserisiko hat dagegen einen viel höheren absoluten Vorteil von einer Chemotherapie (10). EndoPredict wie Oncotype DX erlauben allerdings beide keine Vorhersage, ob die Chemotherapie, die aufgrund der Klassifizierung in die Hochrisikogruppe der Tests gegeben wird, tatsächlich hinreichend und erfolgreich sein wird. Dem Oncotype DX wird zwar bis heute sogar in der wissenschaftlichen Literatur gelegentlich attestiert, genau diesen Chemobenefit vorhersagen zu können. Dieser Anspruch hält einer genaueren Überprüfung jedoch nicht stand (11). Ein wesentlicher Unterschied zwischen dem Oncotype DX und dem EndoPredict liegt darin, dass der Oncotype DX mithilfe einer relativ inhomogenen Patien tinnenkohorte entwickelt wurde, die auch HER2-positive Patientinnen einschloss. Damals wurden ER-positive/HER2-positive Tumoren noch nicht als eine vom ER-positiven/ HER2-negativen Brustkrebs verschiedene Erkrankung erkannt. Bei dem neueren EndoPredict wurden für die Entwicklung nur Tumoren der Subgruppe verwendet, für die die Genexpressionstests im klinischen Alltag sinnvoll eingesetzt werden können: die ER-positiven/HER2-negativen Tumoren. Dies macht es naheliegend, dass der EndoPredict auf diese Subgruppe von Patientinnen besser adaptiert sein könnte. Das wäre dann ein Grund, warum der EndoPredict der erste Genexpressionstest ist, für den nachgewiesen werden konnte, dass er gegenüber den klassischen Markern zur Risikostratifizierung (inklusive Ki-67) tatsächlich Zusatzinformation liefert (12). Der Oncotype DX wurde zunächst nur für nodal-negative Patientinnen entwickelt und erst später auch an Tumoren mit positivem Lymphknotenstatus validiert. Anders der EndoPredict: Er wurde bereits initial für nodal-positive wie nodal-negative Patientinnen entwickelt und validiert. Inwieweit dies eine unterschiedliche Leistungsfähigkeit der Tests bei nodal-positiven Patientinnen zur Folge hat, lässt sich zurzeit nicht sicher beantworten, da es bezüglich der prognostischen Leistungsfähigkeit keinen direkten Vergleich zwischen EndoPredict und Oncotype DX gibt. In der SWOG8814-Studie, in der die Validierung des Oncotype DX bei nodalpositiven Patientinnen erfolgte, betrug das krankheitsfreie Überleben nach zehn Jahren in der Niedrigrisikogruppe des Oncotype DX allerdings lediglich 60 % (13). Dieser relativ niedrige Wert wirft die Frage auf, ob der Oncotype DX bei nodal-positiven Patientinnen derzeit tatsächlich klinisch eingesetzt werden sollte (14). 95 % krankheitsfreies Überleben für die nodal-positiven Patientinnen mit niedrigem Risiko nach EndoPredict clin in den Studien 6 und 8 (12) der Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group (ABCSG) lässt dagegen einen Einsatz von EndoPredict auch in der nodal-positiven Situation durchaus vertretbar erscheinen. Tumorbiologie versus Tumorpathologie Mittlerweile ist kaum mehr strittig, dass die Analyse der Tumor-RNA unser Verständnis der Prozesse in einem Tumor bereichert hat. Umgekehrt bedeutet dies natürlich nicht, dass dadurch die klassischen Stratifizierungsmarker wie Tumorgröße, Nodalstatus, Grading usw. weniger aussagekräftig würden. Bei der Entwicklung von EndoPredict wurde erstmals untersucht, ob die Aussagekraft eines Genexpressionstests durch die Hinzunahme klassischer Prognosefaktoren verbessert werden kann. Die Verrechnung der klinischen Faktoren Tumorgröße und Nodalstatus mit dem EndoPredict- Score ergab einen Hybridscore, der sowohl den klassischen Prognosefaktoren als auch dem reinen RNA-Fingerabdruck deutlich überlegen ist. Dieser Hybridscore wurde bereits mit der Erstpublikation von EndoPredict vorgestellt (12) und als EP clin bezeichnet. Die Verwendung des EP clin vergrößerte die Niedrigrisiko-Gruppe im Vergleich zu einer Klassifikation mit dem reinen molekularen Score in der ABCSG-8-Studie von 48 % auf 65 %; die Hazard Ratio stieg dabei von 2,66 auf 4,27. So überraschend diese Entdeckung zunächst gewesen sein mag, so leicht lässt sich das erhaltene Ergebnis interpretieren: Während die Analyse der Tumor-RNA Erkenntnisse über die Biologie eines Tumors liefert, sind die vom Pathologen bestimmte Größe eines Tumors und sein Nodalstatus Indikatoren für die Entwicklung, die ein Tumor mit Bezug auf Wachstum und Dissemi- 233 FRAUENARZT 55 (2014) Nr. 3 FRAUENARZT 55 (2014) Nr

5 nation im Körper bereits genommen hat. Ein Tumor mit einer wenig aggressiven Biologie, der aber spät erkannt wurde und Zeit hatte, sein zerstörerisches Potenzial zu entfalten, mag für seine Trägerin gefährlicher sein als ein Geschwulst mit aggressiver Biologie, das aber frühzeitig erkannt und entfernt wurde. Von daher ist es verständlich, warum eine umfassende Charakterisierung eines Malignoms es erfordert, Tumorbiologie und Tumorpathologie zu berücksichtigen. Genexpressionstests, die etablierte Methoden der Risikostratifizierung integrieren, sind daher eine konsequente Weiterentwicklung der ersten Genexpressionstests und werden gewöhnlich als Genexpressionstests der zweiten Generation bezeichnet (15). Zwei Risikogruppen oder drei Risikogruppen? Oncotype DX wie auch EndoPredict geben das Risiko in Form eines kontinuierlichen Risikoscores an. Beim Oncotype DX reicht dieser Score von 0 bis 100; beim EP clin von 1 bis 8. Bei beiden Scores ist die Beziehung zwischen Score und Metastaserisiko nicht linear. Beide Genexpressionstests geben daher zusätzlich zum Score auch das relative Metastase risiko für eine Patientin in Prozent an. Für die klinische Anwendung der Genexpressionstests ist es wesentlich, dieses relative Risiko in eine Therapieempfehlung zu übersetzen. Dazu verwenden beide Tests, EndoPredict wie Oncotype DX, ein bzw. zwei Grenzwerte ( Cut-off Values ) für die Scores. Der EndoPredict teilt die Patientinnen einer Hoch- bzw. Niedrig- Risikogruppe zu. Damit lässt sich das EndoPredict-Ergebnis direkt in eine Therapieentscheidung umsetzen. Der Oncotype DX hat drei Risikoklassen, die wegen unterschiedlich definierter Grenzwerte in verschiedenen Studien und in der Routine unterschiedliche Größen und Risikoprofile haben. Dies kann zu einer Unsicherheit beim Anwender führen, weil heute nicht klar ist, welche Grenzwerte abschließend Vorhersage früher bzw. später Metastasen multivariate Cox-Regression Variable korrekt sein werden. Vor allem führen zwei Grenzwerte aber dazu, dass neben der Hoch- und Niedrig-Risikogruppe eine Gruppe mittleren Risikos entsteht. Beim Oncotype DX fallen 30 bis über 40 % der Patientinnen in diese Gruppe und das Klassifizierungsergebnis ist für eine Therapieentscheidung somit nicht verwendbar. Die noch laufende TAILORx-Studie soll hier zukünftig Klarheit bringen. Spätmetastase 0 5 Jahre Unit HR (95 % CI) p-wert > 5 Jahre Unit HR (95 % CI) Eine Besonderheit von ER-positivem, HER2-negativem Brustkrebs ist sein Potenzial, noch sehr spät nach der Primärtherapie Metastasen bilden zu können (16). So tritt hier etwa die Hälfte der Metastasen später als fünf Jahre nach der Erstdiagnose auf. Kürzlich wurde gezeigt, dass der Oncotype DX nur innerhalb der ersten fünf Jahre nach Beginn der Primärtherapie in der multivariaten Analyse signifikant prognostisch ist; er besitzt jedoch keine Vorhersagekraft für späte Metastasen (17). Der EndoPredict behält sein prognostisches Potenzial unabhängig vom betrachteten Zeitfenster (Hazard Ratio für das Intervall 0 5 Jahre: 4,82 (3,12 7,44); Hazard Ratio für das Intervall 5 10 Jahre: 6,25 (2,72 14,36) (18). Offensichtlich hat hier der Endo- Predict im Vergleich der beiden Genexpressionstests einen Vorsprung. Der Grund für diese höhere Leistungsfähigkeit von EndoPredict ist, dass hier die Proliferationsgene den prognostischen Wert des Tests für die frühe Metastase primär definieren und seine Vorhersagekraft für die Spätmetastase zum größeren Teil aus den mit dem ER- Signalling assoziierten Genen abgeleitet werden kann. Dies wird aus der in Tabelle 1 gezeigten multivariaten Cox-Regression deutlich. Die Möglichkeit, mit dem EndoPredict auch Spätmetastasen vorhersagen zu können, markiert einen erheblichen Fortschritt bei der Stratifizierung des Mammakarzinoms, zumal wir heute wissen, dass sich gerade Spätmetastasen durch Verlängerung der endokrinen Therapie effektiv reduzieren lassen (19). Somit könnten Genexpressionstests, die auch späte Metastasen vorhersagen, als unterstützender Biomarker für die Entscheidung dienen, ob die endokrine Therapie bei Patientinnen mit einem hohen Metastaserisiko über die fünf Jahre hinaus verlängert werden sollte. Zentrallabor oder Pathologie vor Ort p-wert Proliferation 1,60 (1,33 1,92) < 0,001 1,19 (0,85 1,67) 0,298 ER-Signalling 0,89 (0,75 1,06) 0,204 0,61 (0,46 0,81) < 0,001 Nodalstatus 2,20 (1,71 2,83) < 0,001 2,50 (1,60 3,90) < 0,001 Alter 1,03 (1,00 1,06) 0,040 0,98 (0,93 1,02) 0,356 Tumorgröße 1,26 (0,94 1,70) 0,123 1,15 (0,69 1,93) 0,585 Ki67 1,00 (0,98 1,03) 0,728 1,01 (0,97 1,06) 0,502 Grading 1,23 (0,78 1,93) 0,364 0,69 (0,35 1,36) 0,286 Tab. 1: Multivariate Cox-Analyse zur Abschätzung der Fähigkeit verschiedener prognostischer Motive, frühe (bis 5 Jahre nach Therapiebeginn) bzw. späte (5 10 Jahre nach Therapiebeginn) Metastasen vorherzusagen (23). Deutlich wird, dass das Proliferationsmotiv von Endo- Predict in der multivariaten Analyse ausschließlich für die frühe Metastase prognostisch ist. Sein Motiv ER-Signalling ist hingegen prognostisch für Spätmetastasen (1.702 ER+/HER2 Tumoren, ABCSG 6/8). Die üblichen Prognosefaktoren außer dem Nodalstatus sind neben dem EndoPredict für die frühe wie späte Metastase multivariat insignifikant. Als die Genexpressionstests der ersten Generation, wie der Oncotype DX, auf 34 FRAUENARZT 55 (2014) Nr. 3 FRAUENARZT 55 (2014) Nr

6 den Markt kamen, war dies technisches Neuland. Multigentests waren komplex, wurden in spezialisierten Forschungs- und Entwicklungslabors unter Verwendung von Microarrays und Hochdurchsatz-PCR-Geräten durchgeführt. Eine Standardisierung für den breiten Einsatz war nicht entwickelt. Um diese Innovation für die breite klinische Anwendung dennoch verfügbar zu machen, wurden die Tests zunächst in eigens eingerichteten Firmenlabors etabliert (20). So ist der Oncotype DX bis heute weltweit nur in einem einzigen Referenzlabor in den USA verfügbar. Dies hat den Nachteil, dass so unmittelbar kein mit den Details der Methode vertrauter Ansprechpartner für Rückfragen der Patientin lokal zur Verfügung steht und dass der Zeitaufwand bis zum Vorliegen des Ergebnisses vergleichs weise lang ist. Schwierig kann auch die Erstattungssituation für medizinische Leistungen sein, die außerhalb der EU erbracht werden. Ebenso ist die Frage zurzeit nicht geklärt, ob der anfordernde Gynäkologe in dieser Situation für möglicherweise inkorrekte Ergebnisse selbst haftet, zumal der Oncotype-DX-Test nicht über die europäische CE-Markierung verfügt. der Genexpressionstests in der klinischen Routine eröffnet, wurde von Dubsky et al. (2003) veröffentlicht (23): Patientinnen aus den Studien 6 und 8 der ABCSG wurden entsprechend der S3-Leitlinie (22) in die Risikogruppen niedrig (248 Patientinnen), mittel (1.371 Patientinnen) und hoch (83 Patientinnen) stratifiziert. Nach den in Deutschland derzeit üblichen Therapieentscheidungen wäre ein erheblicher Teil der Risikogruppe mittel mit Chemotherapie behandelt worden. Für 840 Patientinnen dieser Risikogruppe (61 %) wurde mit dem EndoPredict ein niedriges Metastaserisiko bestimmt. 4,5 % dieser 840 Patientinnen, die also nach S3-Leitlinie ein mittleres Risiko aufwiesen und der Niedrigrisikogruppe nach EndoPredict angehörten, metastasierten unter rein endokriner Therapie innerhalb von zehn Jahren nach der initialen Diagnose. Die Metastaserate in der Patientinnengruppe mit niedrigem Risiko nach S3-Leitlinie betrug Patientinnen in derselben Zeit 5,3 % (s. Abb. 1). Die Studie zeigt, dass es eine Stratifizierung nach EndoPredict erlaubt, die Gruppe der Patientinnen, die sicher auf eine Chemotherapie verzichten können, von gut 14 % (Niedrigrisiko nach S3) auf fast 64 % (Niedrigrisiko nach S3 plus mittleres Risiko nach S3/niedriges-Risiko nach EndoPredict) zu erhöhen. In welchem Umfang der Einsatz von EndoPredict unnötige Chemotherapien vermeiden kann, wurde kürzlich an 100 an der TU München untersuchten Patientinnen prospektiv gezeigt: Die Kenntnis des EndoPredict- Ergebnisses bewog die interdisziplinäre Tumorkonferenz, bei 28 % der Patientinnen die vorherige, ohne EndoPredict gefallene Entscheidung, der Patientin eine Chemotherapie zu empfehlen, zugunsten einer reinen Hormontherapie zu ändern. Rein zahlenmäßig weniger bedeutsam war, dass bei 3 % der Patientinnen durch den EndoPredict eine Entscheidungs- Stratifizierung nach EndoPredict und Metastasierungsrisiko Inzwischen hat sich die Technologie der Genexpressionsanalysen weiterentwickelt. Die Tests der zweiten Generation können meist von den Pathologen vor Ort für das Brustzentrum durchgeführt werden. Durch Ringversuche und analytische Validierungsstudien konnte die Reproduzierbarkeit und Zuverlässigkeit bei einer dezentralen Durchführung in der Pathologie gezeigt werden (21, 22). Die Frage der rechtlichen Verantwortlichkeiten für das Ergebnis ist durch die CE-Markierung und die Funktion des durchführenden Pathologen definiert. An der TU München ist das EndoPredict-Ergebnis zumeist binnen zwei Tagen verfügbar. Anwendung in der Praxis Ein eindrucksvolles Beispiel für das Potenzial, das die breite Anwendung 248 Patientinnen niedriges Risiko 5,3 % Metastasen 840 EP clin niedriges Risiko 4,5 % Metastasen S3-Therapieleitlinien Patientinnen mittleres Risiko EndoPredict clin 531 EP clin hohes Risiko 19,7 % Metastasen 83 Patientinnen hohes Risiko 45 % Metastasen Abb. 1: Stratifizierung von Teilnehmerinnen der ABCSG-Studien 6 und 8 nach S3-Leitlinie (22) und anschließende Einteilung der Patientinnen mit mittlerem Risiko entsprechend S3-Leitlinie mit dem EP clin. Die Studie zeigt, dass sich mehr als die Hälfte der Patientinnen der mittleren Risikogruppe nach S3-Leitlinie auf der Basis von EndoPredict rein endokrin ebenso sicher behandeln lässt wie die Patientinnen mit niedrigem Risiko nach S3-Leit linie. Der Anteil der Patientinnen, die sicher keine Chemotherapie benötigen, steigt so um mehr als den Faktor vier. 235 FRAUENARZT 55 (2014) Nr. 3 FRAUENARZT 55 (2014) Nr

7 änderung pro Chemotherapie erfolgte (24). Es zeigt aber, dass die Expressionstests nicht nur Übertherapie, sondern auch potenzielle Untertherapie reduzieren können. Zu einem ähnlichen Ergebnis mit einer erheblichen Einsparung an Chemotherapie kam eine andere deutsche Studie, bei der der Einfluss des Oncotype-DX- Testergebnisses auf die Therapieentscheidung untersucht wurde (25). Prospektive Studien Die Studienlage zu den hier diskutierten Genexpressionstests ist mit einem Level of Evidence (LoE) von 1b so gut, dass der Einsatz der Tests in der Praxis nicht nur gerechtfertigt, sondern wünschenswert ist. Doch gerade diese gute Datenlage erschwert gleichzeitig eine weitere prospektive Validierung zum LoE 1a: Denn auch in einer klinischen Studie wäre eine systematische kurative Behandlung von Patientinnen entgegen der Stratifizierung von Oncotype DX oder EndoPredict als Folge einer Randomisierung ethisch kaum mehr vertretbar. Sogar eine Randomisierung innerhalb einer Studie, bei der ein Teil der Patientinnen mit der Hilfe des Onco type-dx-tests stratifiziert worden wäre, ein Teil aber ohne, wurde von der Ethikkommission des Klinikums der TU München bereits in der Vergangenheit zurückgewiesen. Ein solches Studiendesign könnte zudem einen erheblichen Rekrutierungsbias auslösen, da nicht auszuschließen ist, dass zahlreiche informierte Patientinnen dieser Art der Randomisierung ausweichen würden. In der TAILORx-Studie für den Oncotype DX wurde dieses Problem gelöst, indem nur die Patientinnen der mittleren Risikogruppe nach Oncotype DX zwischen den beiden Therapieoptionen Chemotherapie und endokrine Therapie und alleinige endokrine Therapie randomisiert wurden. Die insgesamt etwa 55 % der Patientinnen, die vom Oncotype DX der Hochbzw. Niedrigrisikogruppe zugeordnet wurden, wurden rein endokrin bzw. durchgängig mit Chemotherapie behandelt. Daher stellt die TAILORx- Studie tatsächlich keine prospektive Validierung der Risikoklassifizierung des Oncotype DX dar, sondern besitzt nur das Potenzial, künftig das Dilemma der Therapieauswahl in der mittleren Risikogruppe aufzulösen. Die Frage, ob die Patientinnen der Niedrigrisikogruppe ohne Chemotherapie ausreichend behandelt werden, wird in der TAILORx-Studie nicht adressiert, sondern vorausgesetzt. Als Möglichkeit, Expressionstests prospektiv zu validieren und dabei die geschilderten Probleme zu vermeiden, verbleibt nur ein nichtrandomisiertes Design. Vielversprechend wäre ein Ansatz, der sich an der geschilderten retrospektiven Validierung von Dubsky et al. (23) orientiert: Hier würden Patientinnen der mittleren Risikogruppe nach S3-Leitlinie und niedrigem Risiko nach EndoPredict rein endokrin behandelt und ihr Therapieergebnis nach fünf Jahren in einer Non-Inferiority-Analyse prospektiv mit dem Therapieergebnis von hormonell behandelten Patientinnen, die der Niedrig risikogruppe entsprechend S3-Leit linie angehören, vergli- Design der RESCUE-Studie Risikostratifizierung gemäß S3-Leitlinie weitere Risikostratifizierung mittels EP clin Chemotherapie und endokrine Therapie gemäß S3-Leitlinie primär operiertes, invasives Mamma- Ca, Alter 35 Jahre, ER+, HER2, M0, N0 N+ (1 3), pt1, pt2 St. Gallen S3 S3: niedriges Risiko* S3: mittleres Risiko EPclin niedrig endokrine Therapie endokrine Therapie 5-Jahres metastasenfreies Überleben in beiden Gruppen analog (>93%) hoch Chemotherapie endokrine Therapie * niedriges Risiko nach S3-Leitlinie: pt 2cm und G1 und V0 und ER+ und HER2 und Alter 35 Jahre Abb. 2: Design der RESCUE(Reaching for Evidence based Chemotherapy Use in Endocrine sensitive breast cancer)-studie als prospektiver Nachweis, dass bei Patientinnen der intermediären Risikogruppe nach S3-Leitlinie (S3 IR) und niedrigem Risiko nach EndoPredict eine rein endokrine Therapie kein schlechteres Ergebnis zur Folge hat als eine rein endokrine Therapie bei Patientinnen mit niedrigem Risiko nach S3-Leitlinie (S3 LR) FRAUENARZT 55 (2014) Nr. 3 FRAUENARZT 55 (2014) Nr

8 chen werden (s. Abb. 2). Durch das Design könnte prospektiv gezeigt werden, dass Gen expressionstests es erlauben, wesentlich mehr Patientinnen ohne Chemotherapie zu behandeln, ohne dass dabei das therapeutische Ergebnis für diese Patientinnen verschlechtert würde. Zusammenfassung und Ausblick Mit den Genexpressionstests steht uns Gynäkologen erstmals ein diagnostisches Werkzeug zur Verfügung, um das Dilemma der Therapieentscheidung in der mittleren Risikogruppe besser als die bisherigen Leitlinien auflösen zu können. Der Evidenzgrad für einige der Tests ist höher als der vieler diagnostischer Methoden für Brustkrebs, die schon seit Langem in der Routine verwandt werden. In der Praxis sind Genexpressionstests seit einer unglücklichen Änderung des EBM im Herbst 2013 nur noch privat versicherten Frauen vorbehalten. Als erste große Krankenkasse hat sich die Techniker Krankenkasse nun entschieden, bei vorliegender Indikation ihren Patientinnen die Kosten für den Endo- Predict-Test auf Anfrage im Einzelfall zu erstatten. Gleichzeitig prüfen die Gremien der Selbstverwaltung im Gesundheitssystem, den Brustkrebspatientinnen Genexpressionstests über Abrechnungsziffern in den Leistungskatalogen als Regelleistung anzubieten. Fortschritt im deutschen Gesundheitssystem hat den Ruf, langsam zu sein. Die meisten Verantwortlichen scheinen aber erkannt zu haben, dass es kaum vertretbar ist, den Brustkrebspatientinnen eine verbesserte Diagnostik durch Genexpressionstests noch länger vorzuenthalten. Literatur 1. Heil J et al.: Outcome analysis of patients with primary breast cancer initially treated at a certified academic breast unit. Breast 21 (2012) ; DOI: /j.breast Interdisziplinäre S3 Leitlinie für die Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Mammakarzinoms. AWMF-Register Nummer OL; org/fileadmin/downloads/s3-brustkrebsv2012-ol-langversion.pdf 3. onkopedia/leitlinien/mammakarzinomder-frau/mammakarzinom-der-frau.pdf 4. Hassett MJ et al.: Chemotherapy use for hormone receptor-positive, lymph nodenegative breast cancer. J Clin Oncol 26 (2008) doi: / JCO Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG); Peto R et al.: Comparisons between different polychemotherapy regimens for early breast cancer: meta-analyses of long-term outcome among 100,000 women in 123 randomised trials. Lancet 379 (2012) doi: /S (11) Paik S et al.: A multigene assay to predict recurrence of tamoxifen-treated, node-negative breast cancer. N Engl J Med 351 (2004) ; doi: / NEJMoa Simon RM et al.: Use of archived specimens in evaluation of prognostic and predictive biomarkers. J Natl Cancer Inst 101 (2009) doi: / jnci/djp Geyer FC et al.: Molecular classification of estrogen receptor-positive/luminal breast cancers. Adv Anat Pathol 19 (2012) doi: / PAP.0b013e31823fafa downloads/leitlinien/mamma/2013_02_ Februar/pdfs_D/2013D%2005_Prognostische%20und%20pra%CC%88diktive%20 Faktoren.pdf Guidance/pdf/English 11. Schmidt M, Untch M: Ann Oncol 2014, im Druck. 12. Filipits M et al.; EP Investigators: A new molecular predictor of distant recurrence in ER-positive, HER2-negative breast cancer adds independent information to conventional clinical risk factors. Clin Cancer Res 17 (2011) doi: / CCR Albain KS et al.; Breast Cancer Intergroup of North America: Prognostic and predictive value of the 21-gene recurrence score assay in postmenopausal women with node-positive, oestrogen-receptor-positive breast cancer on chemotherapy: a retrospective analysis of a randomised trial. Lancet Oncol 11 (2010) 55 65; doi: /S (09) Ishibe N et al.: Use of Oncotype DX in Women with Node-Positive Breast Cancer. PLoS Curr (2011) July 21; 3: RRN1249. doi: /currents.RRN Brase JC, Kronenwett R, Petry C, Denkert C, Schmidt M; Microarrays 2 (2013) doi: /microarrays Jatoi I et al.: Breast cancer adjuvant therapy: time to consider its time-dependent effects. J Clin Oncol 29 (2011) doi: /JCO Sgroi D et al.: Prediction of late distant recurrence in patients with oestrogenreceptor-positive breast cancer: a prospective comparison of the breast-cancer index (BCI) assay, 21-gene recurrence score, and IHC4 in the TransATAC study population. Lancet Oncol 14 (2013) doi: /s (13) Dubsky P et al.: The EndoPredict score provides prognostic information on late distant metastases in ER+/HER2- breast cancer patients. Br J Cancer 109 (2013) doi: /bjc Davies C et al. for the Adjuvant Tamoxifen: Longer Against Shorter (ATLAS) Collaborative Group: Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years after diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS, a randomised trial. Lancet. 2013, 381(9869) doi: /S (12) Cronin M et al.: Analytical validation of the Oncotype DX genomic diagnostic test for recurrence prognosis and therapeutic response prediction in node-negative, estrogen receptor-positive breast cancer. Clin Chem 53 (2007) Denkert C et al.: Decentral gene expression analysis for ER+/Her2- breast cancer: results of a proficiency testing program for the EndoPredict assay. Virchows Arch 460 (2012) doi: / s Kronenwett R et al.: Decentral gene expression analysis: analytical validation of the Endopredict genomic multianalyte breast cancer prognosis test. BMC Cancer 12 (2012) 456. doi: / Dubsky P et al.; Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group (ABCSG): EndoPredict improves the prognostic classification derived from common clinical guidelines in ER-positive, HER2-negative early breast cancer. Ann Oncol 24 (2013) doi: /annonc/mds Ettl J, Grosse Lackmann K, Hapfelmeier A, Klein E, Paepke S, Petry C, Specht K, Hoefler H, Kiechle M: J Clin Oncol 31 (2013) (suppl; abstr 581). 25. Eiermann W et al.: The 21-gene recurrence score assay impacts adjuvant therapy recommendations for ER-positive, node-negative and node-positive early breast cancer resulting in a risk-adapted change in chemotherapy use. Ann Oncol 24 (2013) doi: /annonc/ mds512. Interessenkonflikterklärung Die Autorin gibt an, dass keine Interessenkonflikte bestehen. Autorin Prof. Dr. med. Marion Kiechle Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität München (TUM) Lehrstuhl für Gynäkologie und Geburtshilfe Ismaningerstraße München marion.kiechle@ lrz.tu-muenchen.de 237 FRAUENARZT 55 (2014) Nr. 3 FRAUENARZT 55 (2014) Nr