Implementierung und Evaluation eines computergestützten Systems zur Optimierung der individuellen Arzneimitteltherapie

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1 Implementierung und Evaluation eines computergestützten Systems zur Optimierung der individuellen Arzneimitteltherapie Den Naturwissenschaftlichen Fakultäten der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg zur Erlangung des Doktorgrades vorgelegt von Mareike Reisig aus Pirna

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3 Als Dissertation genehmigt von den Naturwissenschaftlichen Fakultäten der Universität Erlangen-Nürnberg Tag der mündlichen Prüfung: 12. Juli 2006 Vorsitzender der Promotionskommission: Prof. Dr. Donat-Peter Häder Erstberichterstatter: Prof. Dr. Geoffrey Lee Zweitberichterstatter: Prof. Dr. Dr. h.c. Kay Brune

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5 Für meine Familie Mistakes are a fact of life. It is the response to the error that counts. (Nikki Giovanni, Schriftstellerin)

6 Inhaltsverzeichnis Inhaltsverzeichnis 1 Zusammenfassung Abstract Einleitung Fehler in der Medizin Medikationsbedingte Probleme Erfassung von medikationsbedingten Problemen Vermeidung von medikationsbedingten Problemen Das Klinische Arzneimittelsicherheitssystem Erlangen Fragestellung Patienten, Material und Methoden Technischer Aufbau von KLASSE Medizinische Ordnungssysteme Anatomical - Therapeutic - Chemical - Classification - System International Classification of Diseases and Related Health Problems Logical Observation Identifiers Names and Codes WHO - Adverse Reaction Terminology Arzneimittelwissen Fachinformation ABDA - Datenbank GELBE LISTE Zuordnungstabellen Studiendesign und - durchführung Statistik Ergebnisse Implementierung von KLASSE am Universitätsklinikum Regensburg Codierung der Laborwerte in LOINC Normwerttabelle Zuordnungstabellen Studie zur Evaluation von KLASSE am Universitätsklinikum Regensburg Patientencharakteristik Unerwünschte Arzneimittelwirkungen Bewertungen der UAW Wahrscheinlichkeit und Schweregrad der UAW Vermeidbarkeit und Vorhersehbarkeit der UAW Reaktion der Ärzte

7 Inhaltsverzeichnis Konsequenzen und Ausgang der UAW Risikofaktoren für UAW Computergestützte UAW - Erkennung durch KLASSE Fallbeispiel zur Wirkungsweise von KLASSE Diskussion Implementierung von KLASSE technische Anpassung und Codierung Daten der Studie zur Evaluation von KLASSE Deskriptive statistische Auswertung Unerwünschte Arzneimittelwirkungen Häufigkeit, Charakteristika und Risikofaktoren UAW - Erkennung durch KLASSE - Sensitivität und Spezifität der Warnsignale Ausblick Anhang Laborwerttabelle Bewertungsgrundlagen für UAW Ambulanzstatus Wahrscheinlichkeit Schweregrad Vermeidbarkeit Vorhersehbarkeit Ausgang der UAW Hyperparathyreoidismus unter der Therapie mit Hydrochlorothiazid und Theophyllin Abkürzungsverzeichnis Abbildungs - und Tabellenverzeichnis Literaturverzeichnis Danksagung Lebenslauf

8 Zusammenfassung 1 Zusammenfassung Hintergrund Im Jahr 1999 veröffentlichte das Institute of Medicine in den USA den Report To Err is human, der großes Aufsehen in der Öffentlichkeit erregte, weil konstatiert wurde, dass jedes Jahr zwischen und Amerikaner aufgrund medizinischer Fehlleistungen sterben. Medikationsbedingte Probleme spielen dabei eine beachtliche Rolle. In weitergehenden Untersuchungen wurden Inzidenzen zwischen 0,3 % und 26,9 % bezogen auf Applikationen gefunden. Ein nicht unerheblicher Teil, nämlich bis zu 56,6 % der in Studien aufgetretenen medikationsbedingten Probleme, wurde dabei als prinzipiell vermeidbar eingestuft. Generell existieren verschiedene Ansätze zur Vermeidung solcher medikationsbedingter Probleme, die alle Stufen der Arzneimitteltherapie betreffen, von der Therapieplanung mit Auswahl und Verordnung durch den Arzt bis hin zur Einnahme des Arzneimittels durch den Patienten. Zu den vielversprechendsten Verfahren zählen computerized phycisian order entry (CPOE) und computerized decision support (CDSS). In verschiedenen Studien konnte mit Hilfe dieser Systeme eine beträchtliche Reduktion medikationsbedingter Probleme erreicht werden. Das Klinische Arzneimittelsicherheitssystem Erlangen ist ein wissensbasiertes System zur Erkennung, Dokumentation und Vermeidung von unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW). Dabei werden klinische Routinedaten aus Diagnostik, Labor und Arzneimitteltherapie mit im System standardisiert hinterlegtem Arzneimittelwissen korreliert. Die Rückmeldung des Systems besteht aus Warnhinweisen, welche auf die Entwicklung von UAW hindeuten. Ziel Das Klinische Arzneimittelsicherheitssystem Erlangen (KLASSE) wurde bisher auf verschiedenen Stationen des Universitätsklinikums Erlangen eingesetzt und erwies sich dort als funktionstüchtig. Ziel dieser Arbeit ist es das System in eine andere Klinik zu transferieren und die sich dabei ergebenden Probleme zu analysieren. In einer evaluierenden Studie soll geklärt werden, inwieweit der Einsatz von KLASSE zur Therapie - und Arzneimittelsicherheit beitragen kann. Methodik KLASSE wurde auf einer internistischen Station des Universitätsklinikums Regensburg implementiert. Es erfolgte eine Intensiverfassung von UAW, unabhängig von der Station, durch ein pharmakoepidemiologisches Team bestehend aus Pharmazeuten und Ärzten. 1

9 Zusammenfassung Dabei wurden alle zum Zeitpunkt der Auswertung verfügbaren Daten, wie Patientenhistorie, Anamnese, aktuelle klinische Diagnostik und Therapie, im Hinblick auf potentielle unerwünschte klinische Ereignisse analysiert und mit Hilfe des Systems bewertet und dokumentiert. Anhand von statistischen Methoden wurden die durch KLASSE generierten Warnsignale mit den tatsächlich aufgetretenen UAW verglichen und die zugrunde liegenden Algorithmen auf ihre Effizienz hin überprüft. Im Vorfeld mussten verschiedene Arbeiten zur Standardisierung von verfügbaren klinischen Daten geleistet, und die Datenbank - und Softwarestruktur von KLASSE an die Gegeben - heiten am Klinikum Regensburg angepasst werden. Ergebnisse KLASSE ist, aufgrund des Einsatzes international etablierter Terminologien und Klassifikationen, in ein anderes Klinikum übertragbar. Im Gegensatz zu den Diagnosen existiert in Deutschland leider noch keine verbindliche Codierung für Labordaten. Deswegen müssen von Seiten der jeweiligen Klinik verschiedene Vorarbeiten erfolgen, was insbesondere die Bereitstellung relevanter klinischer Daten, und die Standardisierung von Labordaten betrifft. In die Studie wurden 197 Patienten (107 männlich, 90 weiblich) mit 224 Aufnahmen eingeschlossen. Das mittlere Alter betrug 57 Jahre. Die Patienten erhielten durchschnittlich 13 Medikamente, wobei Enoxaparin, Elektrolytlösungen sowie Pantoprazol am häufigsten verordnet wurden. 87 Patienten erlitten insgesamt 203 UAW, wobei vor allem Stoffwechselstörungen, wie Hypokaliämien zu beobachten waren. 32 % der UAW wurden als vermeidbar eingestuft. Von 108 UAW, die durch den Algorithmus von KLASSE erkennbar gewesen wären, wurde für 98 UAW tatsächlich ein Warnsignal in Verbindung mit dem vom pharmakoepidemiologischen Team gefundenen Verdachtsmedikament generiert. Bestimmte Laborwerte erwiesen sich dabei als besonders prädiktiv. Die Erkennungsleistung des Systems ist vergleichbar mit den in vorangegangenen Studien ermittelten Ergebnissen. Jedoch wurden bei 138 Patienten Warnsignale generiert, so dass die Sensitivität und Spezifität im Hinblick auf den Einsatz in der klinischen Routine, verbessert werden muss. Schlussfolgerung KLASSE detektiert mit Laborwertveränderungen assoziierte UAW frühzeitig und wirkt somit synergistisch mit dem Arzt bei der Vermeidung von unerwünschten klinischen Ereignissen. Für den Einsatz in der klinischen Routine muss die Signalqualität allerdings weiter verbessert werden. 2

10 Abstract 2 Abstract Background In 1999, the Institute of Medicine, USA, published its sensational report To Err is human which suggests that each year between and Americans die due to medical errors. Drug related problems are of great importance in this context. Further investigation showed for medication caused incidences of error between 0.3 % and 26.9 % with respect to application. Up to 56.6 % of medication errors detected in studies were classified as preventable. Meanwhile different approaches exist for prevention of medication errors. They operate all stages of pharmacotherapy: the selection and prescription by physicians and the administration of drugs to (by) the patients. Computerized physician order entry (CPOE) and computerized decision support (CDSS) are among the most promising approaches. With the help of CPOE and CPSS a considerable reduction of medication errors could be reached in different studies. We developed a computerized monitoring system (KLASSE) for the detection, documentation and prevention of adverse drug reactions (ADR). KLASSE relates to laboratory signals to adverse drug reactions, taking into consideration the individual diagnoses and medications of the patients. The system generates alerts which suggest the occurrence of ADRs. Objective The computerized system KLASSE has been explored in a variety of studies in the clinic of internal medicine and pediatrics. The purpose of the analysis presented comprises an attempt to implement the system at another site, i.e. in Regensburg. Methods The computerized adverse drug reactions monitoring system KLASSE was transferred to the department of internal medicine of the University of Regensburg. In a 5 month prospective study all patients of the gastroenterological ward were included in this evaluation and monitored for ADRs by a pharmacoepidemiological team, consisting of pharmacists and physicians. The ADRs detected were related to automatically generated alerts of KLASSE. The pharmacoepidemiological team defined ADRs on the basis of patient history and 3

11 Abstract anamnesis, current clinical diagnoses and drug therapy. Definite ADRs were documented and further evaluated, as described before. On the basis of statistical methods the alerts generated by the system were evaluated with respect to the definite ADRs. Results In principle, the results in Regensburg were similar to those obtained in Erlangen. There were, however, some differences. These differences result mainly from different approaches to coding of relevant clinical data and to the need to adjust these codings retrospectively. In detail: 197 patients (107 male, 90 female) were 244 times admitted and included in the study. The mean age was 57 years. The patients received 13 drugs on average, with a prevalence of enoxaparine, electrolytes and PPIs. In 87 patients, a total of 203 ADRs occurred. Among these, metabolic disorders, as e.g. hypokalemia, were most frequent. Of these ADRs 32 % were classified as preventable. 108 of the total number of ADRs had a relationship to laboratory values and could have been recognised by the detection system. Indeed, in 98 ADRs the automatic system gave an alarm. This small difference can be explained by incomplete databases existing so far for adverse effects. This detection rate is comparable to the results of previous studies. Still, 108 ADRs were paralleled by 138 alarms which means that many alarms did not signal an adverse event. This implies that sensitivity and specificity of the system should be improved in the future. Conclusion The computerized ADR detecting system (KLASSE) relating laboratory data to drug treatment in specific patients appears a helpful tool in early detection and prevention of treatment errors and unwanted drug effects. Still, further improvement appears necessary. 4

12 Einleitung 3 Einleitung Errare humanum est Irren ist menschlich In diesem Ausspruch steckt die Erkenntnis, dass der Mensch Fehler begeht und wir zugleich immer von der Fehlbarkeit des Menschen ausgehen müssen. Die Bedeutung dieses Zitates zeigt sich bereits in der Tatsache, dass es mehreren Personen zugeschrieben wird, dem lateinischen Kirchenvater und Gelehrten Hieronymus, dem Philosophen Seneca, wie auch seinem Vater Seneca dem Älteren und auch dem römischen Politiker und Philosophen Cicero. Die Psychologie beschäftigt sich seit langem mit dem Charakter und den Ursachen menschlicher Fehler. [1, 2] Fehler machen gehört zum Menschsein, ist also ein Bestandteil unseres Lebens. Fehler sind ungeplant und unerwartet. Wir mögen Fehler nicht. Wir möchten uns nicht dabei ertappen lassen, wenn wir Fehler machen. Wir möchten sie lieber vermeiden. Aber jedes Handeln, jede Erkenntnis beinhaltet auch immer Fehler. Das bietet uns wiederum die Möglichkeit, von den eingetretenen Fehlern auf die ihnen zugrunde liegenden Gesetzmäßigkeiten und Ursachen zu schließen und so möglicherweise neue Fehler zu vermeiden. 5

13 Einleitung 3.1 Fehler in der Medizin In der Medizin sind vor allem menschliche Fehler im beruflichen Umfeld ein großes Problem. Im Jahr 1999 veröffentlichte das Institute of Medicine in den USA den Report To Err is human, der großes Aufsehen in der Öffentlichkeit erregte und in welchem aufgedeckt wurde, dass jedes Jahr zwischen und Amerikaner aufgrund medizinischer Fehlleistungen sterben. [3] Medikationsbedingte Probleme spielen dabei eine große Rolle, wie bereits die 1990 veröffentlichte Harvard Medical Practice Study - eine der ersten groß angelegten Studien zu unerwünschten Ereignissen in Kliniken - beweist. Von Hundert Patienten waren ca. vier von einem solchen unerwünschten Ereignis betroffen, wobei 19,4 % der Ereignisse Folge von Medikamentengebrauch waren, gefolgt von Wundinfektionen und anderen Komplikationen infolge von Operationen. [4] In weitergehenden Untersuchungen wurden speziell für Medikationsfehler Inzidenzen zwischen 0,3 % und 26,9 % bezogen auf Applikationen gefunden. [5] Die Schwankungsbreite der Ergebnisse resultiert aus den verschiedenartigen Studienpopulationen und Erfassungssystemen sowie Unterschieden in der Berechnung der Fehlerrate. Außerdem zeigen diese Studien, dass medikationsbedingte Probleme im klinischen Alltag verbreitet und sind, für die betroffenen Patienten gesundheitliches Risiko und Leid bedeuten und nicht zuletzt zu erheblichen Kosten führen. 3.2 Medikationsbedingte Probleme Um medikationsbedingte Probleme verstehen und bewerten sowie entsprechende Vermeidungsstrategien entwickeln zu können, ist es notwendig sie eindeutig zu definieren. [5, 6] Drug Related Problems - Mit der Pharmakotherapie assoziierte Probleme Alle Probleme, welche aus der Pharmakotherapie resultieren und ein optimales Ergebnis der Pharmakotherapie tatsächlich oder potentiell verhindern. Medication Errors - Medikationsfehler Alle Fehler beim Verschreiben, Verteilen und Anwenden von Arzneimitteln, unabhängig davon, ob deshalb unerwünschte Arzneimittelwirkungen auftreten. 6

14 Einleitung Adverse Drug Reactions - unerwünschte Arzneimittelwirkungen Unbeabsichtigte und schädliche Reaktionen auf Arzneimittel, die in therapeutischer Dosierung zur Prophylaxe, Diagnose oder Therapie einer Erkrankung oder zur Modifikation von physiologischen Funktionen eingesetzt werden. Adverse Drug Event - unerwünschte Ereignisse assoziiert mit der Pharmakotherapie Negative Ereignisse beim Gebrauch von Arzneimitteln, unabhängig von der Dosierung, deren Kausalität nicht belegt ist. Abbildung 3.1: Medikationsbedingte Probleme und ihre Beziehung zueinander. Nur eine Minderheit der Medikationsfehler führt zu einem unerwünschten Ereignis bzw. einer unerwünschten Arzneimittelwirkung. 3.3 Erfassung von medikationsbedingten Problemen Zur Detektion von medikationsbedingten Problemen werden im Wesentlichen folgende Erfassungs - und Meldesysteme verwendet. Spontanerfassung Die sogenannte Spontanerfassung basiert auf der Übermittlung und Sammlung von Einzelberichten zu unerwünschten Wirkungen im Rahmen einer Arzneimitteltherapie, wobei insbesondere Verdachtsfälle, das heißt Fälle, bei denen ein kausaler Zusammenhang nicht 7

15 Einleitung auszuschließen ist, von Bedeutung sind. Dieses Erfassungssystem ist bislang am weitesten verbreitet und stellt in Deutschland das einzige flächendeckende System dar. Ärzte und Apotheker sind durch ihre Berufsordnung verpflichtet zu melden, tun es aber meist nicht. Die Erfassungsraten sind deshalb gering und liegen nach vergleichenden Untersuchungen bei unter 10 % der schweren unerwünschten Wirkungen, weshalb eine aussagekräftige Abschätzung von Inzidenzen nicht möglich ist. [7] Stimulierte Spontanerfassung Bei der stimulierten oder organisierten Spontanerfassung werden die Ärzte regelmäßig durch einen klinischen Pharmakologen oder entsprechend beauftragte Personen daran erinnert, auf medikationsbedingte Probleme zu achten und diese zu melden. Die Erfassungs - und Melderaten sind bei dieser Methode im Vergleich zur klassischen Spontanerfassung höher, erlauben aber immer noch keine Abschätzung der Inzidenz von medikationsbedingten Problemen. [8] Andere Spontanerfassungssysteme Weitere Modifizierungen der Spontanerfassung stellen die symptomorientierte, administrative oder intensivierte Erfassung von medikationsbedingten Problemen dar. Alle diese Methoden weisen relativ geringe Erfassungs - und Melderaten auf, die zusätzlich häufig durch Medienberichte oder die Popularität eines Arzneimittels beeinflusst werden. Ein weiterer Nachteil ist die Tatsache, dass unerwünschte Wirkungen nur retrospektiv erfasst werden können, so dass der betroffene Patient keinen unmittelbaren Nutzen hat. [9-11] Intensiverfassung Als Goldstandard zur Erfassung und Meldung von unerwünschten Wirkungen gilt derzeit die so genannte Intensiverfassung. Diese Methode beruht auf der genauen Durchsicht aller Krankenakten eines Patientenkollektivs durch geschultes Fachpersonal, um medikations - bedingte Probleme retrospektiv zu erkennen. Mit diesem Verfahren erreicht man die bisher beste Abschätzung der Inzidenz von medikationsbedingten Problemen. Die Intensiverfassung erfordert allerdings einen hohen organisatorischen und personellen Aufwand und ist daher zu teuer und aufwendig, um als Standard zur kontinuierlichen und flächendeckenden Überwachung der Arzneimitteltherapie eingesetzt werden zu können. Ebenso wie die vorher erläuterten Spontanerfassungssysteme ist sie therapeutisch unbefriedigend, weil sie retrospektiv erfolgt und somit keine Möglichkeit für eine zeitnahe Intervention bietet. Die Intensiverfassung spielt jedoch eine große Rolle als Referenzmethode für alternative Methoden zur Erfassung von unerwünschten Wirkungen. 8

16 Einleitung Computergestützte Erfassungssysteme Computergestützte Erfassungssysteme stellen eine relativ neue, in der klinischen Routine realisierbare und kostengünstige Methode zur Detektion von unerwünschten Wirkungen dar. Es existieren verschiedene Konzepte. Einerseits kommen elektronische Arzneimittel - informationssysteme zum Einsatz, welche über potentielle medikationsbedingte Probleme informieren, Arzneimittelinteraktionen erkennen und entsprechende Warnsignale erzeugen. [12] Andererseits werden mit Hilfe von im System hinterlegten Regeln und unter Berücksichtigung von individuellen Patientendaten, wie Diagnosen, Medikation, Labor - befunden oder vorhandenen Allergien Warnhinweise erzeugt, die auf die Entwicklung von medikationsbedingten Problemen hindeuten. [13-19] Große Vorteile dieser Erfassungs - systeme sind der prospektive Ansatz, der eine frühzeitige Intervention zum Wohle des Patienten ermöglicht und die niedrigen Kosten. [20] Es konnte gezeigt werden, dass die Erkennungsrate derartiger Systeme weitaus größer ist als bei Spontanerfassungssystemen. [17] 3.4 Vermeidung von medikationsbedingten Problemen Bis zu 56,6 % der in Studien aufgetretenen medikationsbedingten Probleme werden als vermeidbar eingestuft. [21] Diese Zahl ist insofern von Bedeutung, als sie die Möglichkeit zur Reduktion unerwünschter Ereignisse in der Arzneimitteltherapie impliziert und die Entwicklung entsprechender Verfahren zwingend erfordert. Derartige Maßnahmen können alle Aspekte der Arzneimitteltherapie betreffen, von der Auswahl und Verordnung durch den Arzt, über die Abgabe durch den Apotheker bis zur Einnahme des Arzneimittels durch den Patienten. Auf der einen Seite stehen organisatorische Veränderungen, wie verbesserte Schulung des Personals, Anwesenheit eines klinischen Pharmazeuten auf Station und ein verändertes Fehlermanagement. Auf der anderen Seite spielen Veränderungen im Arbeitsablauf, wie die Nutung von unit dose und bar coding zur patientenorientierten Versorgung mit Arzneimitteln sowie die Einführung von computerized phycisian order entry (CPOE) und computerized decision support (CDSS) eine bedeutende Rolle. Letztere haben im Moment sicherlich das größte Potential zur Vermeidung medikationsbedingter Probleme beizutragen. CPOE bedeutet, dass ärztliche Verordnungen über ein Computerprogramm erfasst werden, was die Vollständigkeit und fehlerfreie Übertragung der Verordnungen gewährleistet. Für derartige Systeme konnte eine Senkung der Rate schwerer Medikationsfehler um 55 % gezeigt werden. [22] In Kombination mit CDSS, in denen Regeln hinterlegt sind, die die ärztliche Verordnung auf Plausibilität 9

17 Einleitung prüfen und den Arzt aktiv auf Probleme hinweisen, konnte eine weitere Reduktion der unerwünschten Ereignisse erreicht werden. [23] Beispiele für solche Regeln sind die Prüfung auf fehlerhafte Dosierung, Interaktionen, Allergien oder die Einhaltung von Therapieleitlinien. 3.5 Das Klinische Arzneimittelsicherheitssystem Erlangen Seit 1997 beschäftigt sich eine Arbeitsgruppe am Institut für experimentelle und klinische Pharmakologie und Toxikologie der Friedrich - Alexander - Universität Erlangen - Nürnberg unter Leitung von Prof. Kay Brune in Zusammenarbeit mit Prof. Micha Levy aus Jerusalem mit der Erforschung von unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW). [24-28] Diese Forschung führte zum Klinischen Arzneimittelsicherheitssystem Erlangen (KLASSE), eine Datenbank - und Softwarestruktur zur Erkennung, Dokumentation und Vermeidung von UAW. [29, 30] Dabei werden die individuellen Diagnosen, aktuelle Medikation und Labordaten von Patienten zu alterskorrigierten Sollwerten in Beziehung gesetzt und mit im System standardisiert hinterlegtem Arzneimittelwissen verglichen. Die Rückmeldung des Systems besteht aus Warnhinweisen, die auf die Entwicklung von UAW hindeuten. So werden neu eingegangene Laborbefunde eines Patienten mit seiner medikamentösen Therapie abgeglichen und für den Fall, dass die Veränderung eines Laborbefundes auf die Wirkung eines oder auch mehrerer, vom Patienten eingenommener Medikamente zurückgeführt werden kann, zeitnah Warnsignale generiert. In mehreren, auf verschiedenen Stationen des Universitätsklinikums Erlangen durch - geführten Studien ergaben sich UAW - Inzidenzen zwischen 17,8 % und 60,8 % bezogen auf Patienten in Abhängigkeit vom untersuchten Patientenkollektiv, wobei bis zu 48 % vermeidbar gewesen wären. Für die sehr hohe Zahl von 60,8 %, die auf einer geriatrischen Rehabilitationsstation ermittelt wurde, waren vor allem die bereits in der Literatur beschriebenen Risikofaktoren Multimorbidität und Polypharmazie verantwortlich. [31] Zwischen 4 % und 9 % der Neuaufnahmen ins Krankenhaus waren direkt auf eine UAW zurückzuführen. Diese Ergebnisse stehen im Einklang mit anderweitig durchgeführten Studien zur Häufigkeit von UAW. [32] In einer ersten orientierenden Untersuchung generierte KLASSE bei 69 der 76 UAW - positiven Aufnahmen ein Warnsignal und erwies sich somit als funktionstüchtig. [30] 10

18 Einleitung Irren mag menschlich sein, aber Zweifeln ist menschlicher, indem es gegen das Irren angeht. (Ernst Bloch, Philosoph) Menschliche Irrtümer und Fehler sind unvermeidbar. Solange menschliches Handeln ein wesentlicher Faktor in der Medizin ist, wird es nicht möglich sein, Fehler ganz auszuschließen. Gemäß dem Leitsatz: Das richtige Medikament für den richtigen Patienten zur richtigen Zeit gilt die Abwesenheit medikationsbedingter Probleme als integraler Bestandteil einer optimalen therapeutischen Versorgung. Tatsache ist jedoch, dass wirksame Arzneimittel auch unerwünschte Wirkungen haben können, die nicht immer vermieden, sondern nur reduziert werden können. Ziel muss es deshalb sein Verfahren zu entwickeln, die in der Lage sind Fehler zu entdecken und zu korrigieren und den Prozess der Arzneimitteltherapie so zu gestalten, dass Fehler, die sich nicht verhindern lassen, keine fatalen Folgen für den Patienten haben. 11

19 Fragestellung 4 Fragestellung Computergestützte Systeme wie CPOE und CDSS haben sich als geeignet erwiesen medikationsbedingte Probleme zu vermeiden. Die meisten der in Studien evaluierten Systeme sind allerdings auf die individuellen Gegebenheiten einzelner Kliniken abgestimmt und für deren Bedürfnisse optimiert. Niemand kann sagen, ob die gefundenen Ergebnisse auf andere Kliniken übertragbar sind. Das Klinische Arzneimittelsicherheitssystem Erlangen ist eine Datenbank - und Softwarestruktur zur Erkennung, Dokumentation und Vermeidung von UAW. Es verknüpft aktuelles Arzneimittelwissen mit individuellen Patientendaten und erzeugt mit Hilfe definierter Regeln Warnhinweise auf mögliche UAW. Bisher wurde es auf verschiedenen Stationen des Universitätsklinikums Erlangen eingesetzt und erwies sich als funktionstüchtig. Vor diesem Hintergrund ergeben sich folgende Fragen: Ist KLASSE in ein anderes Klinikum übertragbar? Mit welchen Problemen bei der Implementierung in einem anderen Klinikum muss gerechnet werden? Ist die Erkennung von UAW durch KLASSE an einem anderen Klinikum vergleichbar mit den Ergebnissen am Klinikum Erlangen? Inwieweit trägt KLASSE zur Therapie - und Arzneimittelsicherheit bei? 12

20 Patienten, Material und Methoden 5 Patienten, Material und Methoden 5.1 Technischer Aufbau von KLASSE KLASSE besteht aus einem Servercomputer auf Basis eines Linux - Betriebssystems, der in das Netzwerk des Klinikums integriert ist, um den Zugriff auf die Patientendaten aus dem Klinikinformationssystem zu ermöglichen. Auf dem Rechner ist eine relationale Datenbank (SAPDB), Perl, PHP und ein Apache - Webserver installiert. Die Datenbank enthält Tabellen zur Speicherung der individuellen Patienteninformationen, medizinische Ordnungssysteme zur standardisierten Dokumentation von patientenbezogenen Daten, Arzneimittelwissen sowie Zuordnungstabellen, die die gespeicherten Informationen miteinander in Beziehung setzen. All dies bildet die Grundlage für die eigentliche Funktion von KLASSE, nämlich Warnsignale zu erzeugen, die einen Zusammenhang zwischen einem Laborbefund und einem Arzneimittel anzeigen. Die nötigen Algorithmen zur Generierung der Warnsignale werden durch zwei zeitabhängige Perlskripte gesteuert. Die Datenein - und ausgabe erfolgt über ein PHP - basiertes Webinterface, das vergleichbar einer elektronischen Patientenakte die gespeicherten Inhalte präsentiert. Abbildung 5.1: Präsentation der durch die Algorithmen von KLASSE generierten Warnsignale über das Webinterface. Der abnorme Laborbefund für Erythrozyten (Normbereich: 4,20 5,90 x 10 6 /µl) wird mit der Gabe von Enoxaparin (Clexane ) in Verbindung gebracht. Enoxaparin kann gelegentlich und selten, d.h. in 0,1 % bis 10,0 % der Fälle, zu einer Verminderung der Erythrozyten führen. 13

21 Patienten, Material und Methoden 5.2 Medizinische Ordnungssysteme Bei der Dokumentation medizinischer Informationen bestehen zunächst gewisse Freiheiten. So können für ein und denselben Sachverhalt mehrere synonyme Bezeichnungen und verschiedene Schreibweisen existieren. Auch die Formulierung und Ausführlichkeit der Inhalte ist vom jeweiligen Verfasser abhängig. Problematisch wird diese Freitext - dokumentation, wenn es beispielsweise um das gezielte Auffinden bestimmter Inhalte geht oder die dokumentierten Informationen für bestimmte Aufgaben genutzt werden sollen. Medizinische Ordnungssysteme schränken die Freiheit des Ausdrucks ein. Sie enthalten eine Menge von Deskriptoren, die einer systematischen Ordnung unterliegen, sowie Regeln zu deren Anwendung. Mit Hilfe medizinischer Ordnungssysteme lassen sich medizinische Informationen eindeutig identifizieren und Beziehungen definieren. Sie sind für alle Systeme, die medizinische Informationen verarbeiten und austauschen essentiell, da sie eine funktionierende Kommunikation zwischen Systemen und Menschen ermöglichen. Im Folgenden sollen die in KLASSE verwendeten, international üblichen, medizinischen Ordnungssysteme erläutert werden Anatomical - Therapeutic - Chemical - Classification - System Im Anatomical - Therapeutic - Chemical - Classification - System (ATC) werden Wirkstoffe entsprechend dem Organ oder Organsystem auf das sie einwirken und nach ihren chemischen, pharmakologischen und therapeutischen Eigenschaften in verschiedene Gruppen eingeteilt. Das ATC - System wurde erstmals 1976 durch den Nordic Council on Medicines als Methode für Studien über den Arzneimittelverbrauch in Skandinavien eingesetzt wurde von der Weltgesundheitsorganisation das WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology in Oslo als zentrale Koordinationsstelle für die Anwendung und Fortschreibung des ATC gegründet. Seit 1996 gilt das ATC/DDD - System als über Europa hinausgehender internationaler Standard für vergleichende Arzneimittelverbrauchstudien. Für die deutsche Fassung des ATC ist das Deutsche Institut für Medizinische Dokumentation und Information (DIMDI) verantwortlich. Diese wird jährlich aktualisiert und an die spezifischen Anforderungen des deutschen Arzneimittelmarktes angepasst, wobei auf eine möglichst große Kompatibilität mit dem internationalen Standard Wert gelegt wird. [33] Das ATC - System besteht aus fünf hierarchischen Ebenen von Buchstaben und Zahlen, die eine Einordnung aller Medikamente ermöglichen. 14

22 Patienten, Material und Methoden Tabelle 5.1: Struktur des ATC - Systems. Beispielsweise erhält die Acetylsalicylsäure in der Verwendung als Schmerzmittel den ATC - Code N02BA01, der wie folgt gebildet wird: Ebene 1: N - steht für Nervensystem Ebene 2: 02 - steht für Analgetika Ebene 3: B - steht für Andere Analgetika und Antipyretika Ebene 4: A - steht für Salicylsäure und Derivate Ebene 5: 01 - steht für Acetylsalicylsäure International Classification of Diseases and Related Health Problems Die International Classification of Diseases and Related Health Problems (ICD) ist die wichtigste weltweit anerkannte Diagnosenklassifikation der Medizin. Sie geht zurück auf das 1893 von Bertillon erstellte Internationale Todesursachenverzeichnis und ist seitdem stetig weiterentwickelt worden. Seit der sechsten Revision wird sie von der WHO herausgegeben wurde die vorerst letzte zehnte Revision, die sogenannte ICD-10 verabschiedet. Die ICD-10 ist eine einachsige, monohierarchische, vierstellige, teilweise auch fünfstellige Klassifikation. Der ICD - Code enthält in der ersten Stelle einen Buchstaben, gefolgt von zwei Ziffern. An vierter und eventuell fünfter Stelle folgen ebenfalls Ziffern, die durch einen Punkt abgetrennt sind. Für die Codierung einer Alkoholischen Leberzirrhose bedeutet das: K: Es liegt eine Krankheit des Verdauungssystems vor K70 - K77: Es handelt sich um eine Erkrankung der Leber K70.3: Alkoholische Leberzirrhose 15

23 Patienten, Material und Methoden Tabelle 5.2: Gliederung der ICD-10. Das semantische Bezugssystem wechselt zwischen Topographie (z.b. Krankheiten des Verdauungssystems), Pathologie (z.b. Endokrine, Ernährungs- und Stoffwechselkrankheiten) und Ätiologie (z.b. Verletzungen, Vergiftungen und bestimmte andere Folgen äußerer Ursachen). Die Klassenbildung wird hauptsächlich durch statistische Kriterien, wie die Prävalenz einer Krankheit bestimmt. 16

24 Patienten, Material und Methoden In Deutschland gibt das DIMDI eine modifizierte Version der ICD heraus, die zur Verschlüsselung von Diagnosen dient und die Abrechnungsgrundlage von Gesundheitsleistungen im ambulanten wie im stationären Bereich darstellt. Für 2006 wurde sie unter dem Namen ICD-10-GM 2006 veröffentlicht. Die ICD-10-GM besteht aus drei Bänden: Band 1 enthält das Systematische Verzeichnis, welches in Aufbau und Struktur der deutschsprachigen ICD-10 - Ausgabe der WHO entspricht. Inhaltlich gibt es jedoch Unterschiede, die mit jeder neuen Version zunehmen. Band 2 gibt einen Überblick über die Geschichte der Klassifikation und enthält eine allgemeine Einführung in die ICD. Band 3 enthält eine umfangreiche Sammlung codierter Diagnosen aus dem Sprach - gebrauch in der ambulanten und stationären Versorgung in alphabetischer Ordnung Logical Observation Identifiers Names and Codes Logical Observation Identifiers Names and Codes (LOINC) ist eine internationale Standardnomenklatur für Labor - und Vitalparameter sowie weitere klinische Unter - suchungen. LOINC wurde 1994 vom Regenstrief Institute in Indianapolis, USA, für die Verschlüsselung von Laboruntersuchungen initiiert und wird seitdem stetig weiterentwickelt. Die aktuellste Version des LOINC ist der im Dezember 2005 veröffentlichte LOINC 2.16 mit ca Codes und den dazugehörigen einheitlichen Bezeichnungen für die verschiedenen Untersuchungen. Jeder Eintrag besteht aus einer Ziffernkombination und wird durch sechs definierende Achsen beschrieben. Aus diesen Komponenten ergibt sich der eigentliche Code. Tabelle 5.3: Sechsachsige Systematik der LOINC - Nomenklatur. 17

25 Patienten, Material und Methoden So liegt beispielsweise dem Code für die automatische Bestimmung der Thrombozytenzahl folgende Beschreibung zugrunde: Component: platelets (bestimmte Komponente: Thrombozyten) Property: NCNC (Mengendarstellung: Number Concentration = Anzahl pro Volumen) Time Aspect: PT (Zeitaspekt: Point in time = bestimmter Zeitpunkt) System: BLD (Probenquelle: Blood = Blut) Scale Type: QN (Skalierung: Quantitative = numerischer Wert) Method Type: AUTOMATED COUNT (Befundungsmethode: automatische Zählung) Das DIMDI fördert die Einführung von LOINC in Deutschland aktiv und übernimmt die Funktion der zentralen Datenhaltung und des Informationsaustausches mit den zuständigen nationalen und internationalen Instituten, Projektgruppen und der Industrie WHO - Adverse Reaction Terminology Die WHO - Adverse Reaction Terminology (WHO-ART) ist eine Terminologie zur Codierung unerwünschter klinischer Ereignisse im Zusammenhang mit einer Arzneimitteltherapie. Sie wird vom Uppsala Monitoring Centre, Schweden, im Rahmen des Programms International Drug Monitoring der Weltgesundheitsorganisation (WHO) herausgegeben und gepflegt. Es existiert auch eine Version in deutscher Sprache, die über Referenzschlüssel mit der Originalversion in Beziehung steht. Die WHO-ART ist hierarchisch aufgebaut. Ausgehend von den betroffenen Körperteilen und Organsystemen werden die Begriffe über vier Ebenen durch numerische Codes verschlüsselt. So lässt sich ein erhöhter Kaliumspiegel als unerwünschtes Ereignis im Rahmen einer Arzneimitteltherapie folgendermaßen abbilden: Systemorganklasse: Stoffwechselstörungen High Level Term: Elektrolytstörung Preferred Term: Hyperkaliämie Included Term: Kaliumspiegel erhöht 18

26 Patienten, Material und Methoden Tabelle 5.4: Die 32 sogenannten System - Organ - Klassen (SOC) der WHO-ART. Die Struktur der WHO-ART ermöglicht Ergänzungen und kann so an die veränderten Bedürfnisse der Nutzer angepasst werden. 19

27 Patienten, Material und Methoden Darüber hinaus existieren teilweise sehr umfassende Ansätze zur Standardisierung medizinischer Daten. Dazu zählen SNOMED und UMLS. Ziel der Systematisierten Nomenklatur in der Medizin (SNOMED) ist es, medizinische Aussagen so zu indexieren, dass die inhaltlichen Elemente der Aussage vollständig erfasst werden. Die Codes bestehen aus einem Achsenbezeichner, der die verschlüsselten Daten beispielsweise als Prozedur kennzeichnet, und einer fünfstelligen Zahl. Zusätzlich können sie durch einen so genannten Qualifier ergänzt werden, der die enthaltene Information zum Beispiel den Verdachtsdiagnosen zuordnet. Außerdem bestehen Querverbindungen zu medizinischen Wissenssammlungen und Literaturdatenbanken. Das Unified Medical Language System (UMLS) fasst medizinische Ordnungssysteme, wie ICD-10 und WHO-ART in einer gemeinsamen Datenstruktur zusammen und verknüpft diese über ein semantisches Netzwerk miteinander. UMLS ermöglicht so die Bereitstellung medizinischer Informationen aus heterogenen begrifflichen Systemen, wie Fachinformationen und elektronischen Patientenakten, die Computerprogramme für die Interpretation von Anfragen nutzen. 5.3 Arzneimittelwissen Der Begriff Arzneimittelwissen ist sehr pauschal und umfasst arzneimittelbezogene Informationen aus den Bereichen Pharmakologie, Technologie, Ökonomie und Recht. In Deutschland existiert eine große Vielfalt an Nachschlagewerken und Arzneimittel - Informationssystemen, die derartiges Wissen verfügbar machen. Dabei variieren der Umfang und die Granularität der Angaben, in Abhängigkeit von der Zielgruppe und dem Zweck für die die Informationen aufbereitet worden sind. Das in KLASSE verwendete Arzneimittel - wissen wird im Folgenden näher beschrieben Fachinformation Die Fachinformation bezeichnet ein detailliertes Dossier über ein Medikament, das unter anderem Daten über Zusammensetzung, Dosierung, Indikation, Kontraindikationen, Nebenwirkungen und Wechselwirkungen enthält. Der pharmazeutische Unternehmer ist in Deutschland nach dem Arzneimittelgesetz verpflichtet, Angehörigen der Heilberufe, wie Ärzten, Zahnärzten, Tierärzten oder Apothekern für die von ihm hergestellten Arzneimittel eine Fachinformation zur Verfügung zu stellen und diese auf dem aktuellen Stand der 20

28 Patienten, Material und Methoden Wissenschaft zu halten. Die in der Fachinformation enthaltenen Fakten bilden die rechtliche Grundlage für den Einsatz von Arzneimitteln ABDA - Datenbank In der ABDA - Datenbank sind umfassende Fakten für den Umgang mit Arzneimitteln, wie Informationen über Anwendung und Zusammensetzung, Risiken und Wechselwirkungen von Arzneimitteln enthalten. Sie wird von der ABDATA, einem Tochterunternehmen der ABDA - Bundesvereinigung Deutscher Apothekerverbände erstellt und vertrieben und ist das wahrscheinlich aktuellste und umfassendste Arzneimittel - Informationssystem, das es in Deutschland gibt. Die ABDA - Datenbank bietet Arzneimitteldaten in den vier Modulen Fertigarzneimittel, Pharmazeutische Stoffliste, Wirkstoff - Dossiers und Interaktionen an, die miteinander verknüpft sind. Das zentrale Element, die Wirkstoff - Dossiers, sind neutrale, vom Hersteller unabhängige Informationen zu Wirkstoffen, die von Fachautoren unter Berücksichtigung von Fachinformationen, Übersichtsartikeln und aktuellen Publikationen aufbereitet und bewertet werden. Die Daten werden monatlich aktualisiert und erweitert. Die ABDA - Datenbank stellt die Basis der meisten Warenwirtschafts - und Arzneimittel - Informationssysteme für Apotheken dar GELBE LISTE Die GELBE LISTE ist ähnlich wie die ROTE LISTE ein Verzeichnis in Deutschland relevanter Arzneimittel, das Informationen zu Zusammensetzung, Dosierung, Indikation, Kontraindikationen, Nebenwirkungen und Wechselwirkungen enthält. Die GELBE LISTE ist ein kommerzielles Produkt und wird von der Firma MMI vertrieben, wobei die pharmazeutischen Hersteller ihre Arzneimittel gegen ein Entgelt publizieren können. Angehörigen der Heilberufe steht sie kostenlos in gedruckter, elektronischer oder in Form von Rohdaten zur Verfügung. 21

29 Patienten, Material und Methoden 5.4 Zuordnungstabellen Die Zuordnungstabellen in KLASSE stellen die Verknüpfung zwischen Laborbefunden, Diagnosen und Arzneimitteln dar und bilden die Grundlage für die Generierung der Warnsignale. Zur Erstellung der Tabellen wurden einerseits etwa 650 Wirkstoffdossiers der ABDA, die unter anderem Angaben zu Nebenwirkungen der einzelnen Wirkstoffe enthalten, im Hinblick auf mögliche Laborwertveränderungen bearbeitet. Andererseits wurde untersucht, welche Laborwertveränderungen typischerweise bei bestimmten ausgewählten Erkrankungen auftreten. Tabelle 9.1 im Anhang enthält die relevanten Laborwerte. Die erhaltenen Informationen wurden unter Verwendung der in Abschnitt 5.2 dargestellten medizinischen Ordnungssysteme in kontrolliertes Vokabular übersetzt und in der Datenbank abgelegt. Es resultierten folgende Zuordnungstabellen: Arzneimittel (ATC) - Laborwerte (LOINC) Diagnosen (ICD) - Laborwerte (LOINC) In der Tabelle ATC - LOINC sind Arzneimitteln Laborwerte zugeordnet, die durch den enthaltenen Wirkstoff verändert werden können. Die Tabelle ICD - LOINC enthält Verknüpfungen zwischen Erkrankungen und Laborwerten, die im Rahmen der jeweiligen Erkrankung verändert sein können. Außerdem musste die Relation zwischen den klinikinternen Identifikatoren der Laborwerte und den entsprechenden LOINC hinterlegt werden, um die eingehenden Laborbefunde überhaupt identifizieren zu können. Diese Verknüpfung ist in einer weiteren Zuordnungs - tabelle hinterlegt: Laborwerte (klinikinterne ID) - Laborwerte (LOINC) 22

30 Patienten, Material und Methoden Abbildung 5.2: Signalgenerierung durch KLASSE mit Hilfe der in den Zuordnungstabellen hinterlegten Beziehungen zwischen Arzneimitteln und Laborwerten bzw. Erkrankungen und Laborwerten. Der gemessene Wert von 8 Minuten entspricht einer Verlängerung der Blutungszeit um das Anderthalb - fache (Normbereich: s). 5.5 Studiendesign und - durchführung Im Rahmen einer multizentrischen Studie, der so genannten ASER - Studie, wurde KLASSE auf einer internistischen Station des Universitätsklinikums Regensburg implementiert und eine Kohortenstudie mit retrospektiver Fallkontrolle durchgeführt. Der Studienzeitraum erstreckte sich über fünf Monate von Mai bis September Es erfolgte eine Intensiverfassung von UAW, gemäß der Definition der WHO, unabhängig von der Station durch ein pharmakoepidemiologisches Team, bestehend aus Pharmazeuten und Ärzten. Dabei wurden alle zum Zeitpunkt der Auswertung verfügbaren Daten, wie Patientenhistorie, Anamnese, aktuelle klinische Diagnostik und Therapie, im Hinblick auf potentielle unerwünschte klinische Ereignisse analysiert und mit Hilfe von KLASSE bewertet und dokumentiert. Die verwendeten Bewertungsgrundlagen für Ambulanzstatus, Wahr - 23

31 Patienten, Material und Methoden scheinlichkeit, Schweregrad, Vermeidbarkeit, Vorhersagbarkeit und Ausgang der UAW basieren auf wissenschaftlich etablierten Scoresystemen und Algorithmen und sind im Anhang beschrieben. Außerdem wurden die Reaktion des behandelnden Arztes und die eventuell resultierenden Konsequenzen erfasst. Die Ermittlung der Reaktion der Ärzte erfolgte basierend auf den in der Patientenakte dokumentierten Veränderungen und therapeutischen Interventionen, die im zeitlichen Zusammenhang mit der UAW standen. Entsprechend den folgenden Definitionen wurden die UAW als durch die Ärzte direkt erkannt, indirekt erkannt oder nicht erkannt eingestuft: Tabelle 5.5: Klassifikation zur Beurteilung der Reaktion der Ärzte. Die klinischen Konsequenzen der UAW wurden mit Hilfe der folgenden Parameter erfasst, wobei eine Mehrfachauswahl möglich war: Medikament sofort abgesetzt Medikament mit zeitlicher Latenz abgesetzt Dosis reduziert Applikationsart geändert Zusätzliche Medikation erforderlich Zusätzliche Labordiagnostik erforderlich Zusätzliche Funktionsdiagnostik erforderlich Medikation fortgesetzt: Nutzen > Risiko Keine therapeutische Konsequenz Sonstiges Im Vorfeld mussten verschiedene Arbeiten zur Standardisierung von klinischen Daten geleistet, und die Datenbank - und Softwarestruktur von KLASSE an die Gegebenheiten am 24

32 Patienten, Material und Methoden Klinikum Regensburg angepasst werden. So wurden ausgehend von den Laborwerten, die wichtig für die Zuordnung von Laborbefunden zu Arzneimitteln bzw. Erkrankungen sind, die in Regensburg bestimmten Laborwerte in die entsprechenden LOINC übersetzt. Patientenspezifische Daten und die individuelle Medikation, die nicht automatisch aus dem Krankenhausinformationssystem übernommen werden konnten, wurden von Studenten über das Webinterface in KLASSE eingegeben und standardisiert gespeichert. Die Diagnosen der Studienpopulation waren während des Studienzeitraumes nicht elektronisch verfügbar und konnten erst nach Beendigung der Studie in das System eingepflegt werden. 5.6 Statistik Die statistische Auswertung der in der Studie erhobenen Daten erfolgte mit Hilfe der Software SAS 9.1 (SAS Institute Inc., USA). In Abhängigkeit der untersuchten Daten wurden verschiedene Grundgesamtheiten betrachtet: Gesamtheit aller Patienten bei Untersuchungen der Variablen Geschlecht, Alter, BMI und Liegedauer zur Charakterisierung der Studienpopulation, sowie der UAW - Inzidenz und Risikofaktoren für UAW. Gesamtheit aller Krankenhausaufnahmen bei Untersuchungen zu Anzahl und Art der Diagnosen und Medikamente der Studienpopulation. Gesamtheit aller UAW bei Charakterisierung und Bewertungen der unerwünschten Arzneimittelwirkungen. Gesamtheit aller UAW während der Aufnahme bei Untersuchungen zur UAW - Erkennung durch KLASSE. Zur Beschreibung der deskriptiven Daten wurden Mittelwert, Standardabweichung (SD) sowie minimaler (Min) und maximaler Wert (Max) als Lokalisationsmaße verwendet. Das Signifikanzniveau wurde mit p < 0,05 festgelegt, was bedeutet, dass ein Ergebnis als signifikant gilt, welches rein zufällig nur in fünf Prozent aller Stichproben auftreten würde. Folgende statistische Verfahren kamen zur Anwendung: Fisher - Test Chi - Quadrat - Test Wilcoxon - Test Kruskal - Wallis - Test 25

33 Ergebnisse 6 Ergebnisse 6.1 Implementierung von KLASSE am Universitätsklinikum Regensburg Codierung der Laborwerte in LOINC Ausgehend von Tabelle 9.1, die alle Laborwerte enthält, die wichtig für die Zuordnung von Laborbefunden zu Arzneimitteln bzw. Erkrankungen sind, erfolgte die Codierung der relevanten Parameter der Regensburger Labordatenbank in LOINC. Verwendet wurde die LOINC Database Version Es entstand eine Tabelle mit 182 LOINC, die für die Signalgenerierung zur Verfügung standen. Einige Laborwerte wurden zum Zeitpunkt der Studie im Klinikum Regensburg nicht bestimmt oder waren nicht in der Labordatenbank verfügbar, und wurden deshalb nicht codiert. Die betreffenden Laborwerte sind in Tabelle 6.1 dargestellt. Tabelle 6.1: Nicht in der Labordatenbank des Klinikums Regensburg vorhandene Laborwerte. 26

34 Ergebnisse Fortsetzung Tabelle 6.1: Normwerttabelle Auf Basis der Normwerttabelle für das Klinikum Erlangen wurde eine Normwerttabelle für das Klinikum Regensburg erstellt. Dazu wurde die Erlanger Normwerttabelle um die fehlenden LOINC und die dazugehörigen Normwerte ergänzt. Es resultierte eine Tabelle mit 2108 Datensätzen. Der Aufbau der Normwerttabelle ist in Tabelle 6.2 dargestellt. Tabelle 6.2: Auszug aus der Normwerttabelle für das Klinikum Regensburg. Dargestellt ist der Laborwert CK-MB (Herzmuskelspezifische Creatinkinase), der das diagnostische Leitenzym für einen Myokardinfarkt ist. 1 = Die ergänzten LOINC sind mit dem Buchstaben R in der Spalte Anpassung gekennzeichnet Zuordnungstabellen Die in Abschnitt 5.4 beschriebenen Zuordnungstabellen wurden um die zur Codierung der Laborwerte verwendeten LOINC erweitert und an die technischen Gegebenheiten am Klinikum Regensburg angepasst. Die Tabelle Arzneimittel (ATC) - Laborwerte (LOINC) wurde um 57 Wirkstoffe ergänzt. Zwei ATC konnten nicht codiert werden, da keine bzw. keine einheitlichen Wirkstoffdossiers vorhanden waren. 27

35 Ergebnisse Abbildung 6.1: Eingabeformular für die Zuordnungstabelle Arzneimittel (ATC) - Laborwerte (LOINC). Beispielhaft ist der Wirkstoff Furosemid dargestellt. Sie zeigt, dass beispielsweise Kaliumverluste häufig und Erhöhungen der Transaminasen (ALT-GPT, AST-GOT) selten sind. Tabelle 6.3: Nicht-codierbare ATC mit Anzahl der Verordnungen während der Studie und verwendeten Präparaten. Die Tabelle Diagnosen (ICD) - Laborwerte (LOINC) wurde nicht verändert, da die Diagnosen der Patienten für die Studie nicht elektronisch zur Verfügung standen und somit auch nicht für die Signalgenerierung verwendet werden konnten. Die Tabelle Laborwerte (klinikinterne ID) - Laborwerte (LOINC) wurde mit den internen Identifikatoren des Klinikums Regensburg neu erstellt. 28

36 Ergebnisse 6.2 Studie zur Evaluation von KLASSE am Universitätsklinikum Regensburg Patientencharakteristik In die Studie wurden 197 Patienten mit 224 Aufnahmen eingeschlossen, wobei maximal vier Aufenthalte pro Patient zu verzeichnen waren. 107 Patienten waren männlich, 90 weiblich. Das mittlere Alter lag bei 56,69 Jahren. Die Studienpopulation war leicht übergewichtig mit einem mittleren BMI von 26,08. Die Patienten verbrachten im Durchschnitt 9,42 Tage auf Station. Tabelle 6.4: Deskriptive Daten der Studienpopulation. Häufigkeit Abbildung 6.2: Altersverteilung der Studienpopulation Alter 29

37 Ergebnisse Die Patienten der Studienpopulation wiesen durchschnittlich 9,18 Diagnosen auf (SD: 5.74; Min: 1; Max: 31). Insgesamt wurden 1800 Diagnosen gestellt. Besonders häufig waren Krankheiten des Verdauungssystems (n = 296) und Krankheiten des Kreislaufsystems (n = 290), wobei eine primäre Hypertonie (n = 80) am häufigsten diagnostiziert wurde. Tabelle 6.5: Diagnosen der Studienpopulation nach ICD

38 Ergebnisse Die Patienten der Studienpopulation erhielten insgesamt 2834 Arzneimittelverordnungen. Dabei kamen 843 verschiedene Präparate mit 344 unterschiedlichen Wirkstoffen zum Einsatz. Die durchschnittliche Verordnungszahl lag bei 13,68 (SD: 8.29; Min: 1; Max: 57). Die am häufigsten verordneten Wirkstoffe waren Enoxaparin (n = 142), Elektrolytlösungen (n = 135) und Pantoprazol (n = 103). Tabelle 6.6: Medikamente der Studienpopulation nach ATC. 31

39 Ergebnisse Unerwünschte Arzneimittelwirkungen 87 der 197 Patienten erlitten insgesamt 203 UAW (Min: 1; Max: 8) während 98 Aufnahmen. Das entspricht einer patientenbezogenen Inzidenz von 44,16 %. Häufigkeit Anzahl Abbildung 6.3: Häufigkeitsverteilung der UAW pro Patient. Es traten 81 unterschiedliche UAW auf. Ein Viertel der aufgetretenen UAW betrafen den Stoffwechsel (n = 59). Am häufigsten waren Hypokaliämie (n = 16), Osteoporose (n = 14) sowie Lymphopenie (n = 13) zu beobachten. 32

40 Ergebnisse Tabelle 6.7: In der Studienpopulation aufgetretene UAW nach WHO-ART Bewertungen der UAW 124 der insgesamt 203 UAW wurden als ambulant aufgetreten klassifiziert, wovon 17 unmittelbar der Grund für die Aufnahme ins Krankenhaus waren. 22 UAW traten stationär in einem anderen Krankenhaus auf und 57 UAW erst während des Aufenthaltes auf der Studienstation. 33

41 Ergebnisse Wahrscheinlichkeit und Schweregrad der UAW 78 der 203 aufgetretenen UAW wurden mit dem Algorithmus nach Naranjo als möglich, 121 als wahrscheinlich und 4 als sicher eingestuft. Unwahrscheinliche, bedingt bewertbare und nicht bewertbare UAW wurden vom pharmakoepidemiologischen Team nicht gefunden. [34] Abbildung 6.4: Wahrscheinlichkeitsbewertung der aufgetretenen UAW. Gemäß der WHO wurde der überwiegende Teil (n = 155) der UAW als keine schwerwiegende Nebenwirkung klassifiziert. 4 UAW führten zu bleibender oder schwerwiegender Behinderung, 11 wurden als lebensbedrohlich eingestuft und 1 verlief tödlich. Die verbleibenden UAW wurden in die Kategorien führt zur Krankenhausaufnahme (n = 21) und verlängert den stationären Krankenhausaufenthalt (n = 11) eingeordnet. [35] 34

42 Ergebnisse Abbildung 6.5: Schweregrad der aufgetretenen UAW Vermeidbarkeit und Vorhersehbarkeit der UAW Das pharmakoepidemiologische Team stufte ein Drittel der aufgetretenen UAW anhand der Bewertung nach Schumock als vermeidbar ein. [36] 92 % der UAW wurden gemäß Rieder et al. als vorhersehbar klassifiziert. Die verbleibenden UAW waren nicht vorhersehbar, wobei Idiosynkrasien (n = 7), Intoleranzen (n = 5) und allergische Reaktionen (n = 4) zu beobachten waren. [37] 35

43 Ergebnisse Abbildung 6.6: Vermeidbarkeit der aufgetretenen UAW. Abbildung 6.7: Einteilung der aufgetretenen UAW nach ihrer Vorhersehbarkeit. 36

44 Ergebnisse Reaktion der Ärzte Durch die behandelnden Ärzte wurden über die Hälfte der UAW direkt erkannt, d.h. die UAW als solche bzw. entsprechende Interventionen im Zusammenhang mit dem Verdachtsmedikament wurden dokumentiert. 45 UAW wurden nicht erkannt und bei weiteren 45 fanden sich Interventionen, wobei vom pharmakoepidemiologischen Team kein eindeutiger Zusammenhang mit den aufgetretenen UAW festgestellt werden konnte. Abbildung 6.8: Reaktion der Ärzte. Die Definitionen für die Kategorien Direkt erkannt, Indirekt erkannt und Nicht erkannt finden sich in Tabelle

45 Ergebnisse Die Ärzte erkannten signifikant häufiger schwerwiegende UAW, was in Abbildung 6.9 dargestellt ist. Abbildung 6.9: Reaktion der Ärzte bezogen auf den Schweregrad der UAW nach WHO Konsequenzen und Ausgang der UAW Bei den von den Ärzten erkannten UAW wurde in 37 Fällen das Verdachtsmedikament sofort abgesetzt. In 106 Fällen wurde die Medikation fortgesetzt, weil der Nutzen größer als das Risiko eingeschätzt wurde. Außerdem wurde in einigen Fällen die Dosis des Verdachtsmedikaments reduziert (n = 41) oder die Applikationsart verändert (n = 4). In 18 Fällen wurde ein zeitlich versetztes Absetzen des Verdachtsmedikamentes beobachtet, und in 30 Fällen erfolgte keine therapeutische Konsequenz, was vor allem die durch die Ärzte nicht erkannten UAW betrifft. 38

46 Ergebnisse Zur Therapie der UAW war in 105 Fällen zusätzliche Medikation erforderlich. In 105 Fällen waren zusätzliche Laboruntersuchungen und in 55 Fällen darüber hinaus funktionsdiagnostische Maßnahmen notwendig. Abbildung 6.10: Konsequenzen der aufgetretenen UAW. 29 % der aufgetretenen UAW waren reversibel. In 26 % der Fälle litten die betroffenen Patienten zum Zeitpunkt der Entlassung noch an den Folgen der UAW, wobei in einem Fall die UAW zum Tod führte. Bei den verbleibenden 90 UAW konnte vom pharmako - epidemiologischen Team keine eindeutige Aussage über den Ausgang der UAW getroffen werden, da die entsprechenden Informationen nicht zur Verfügung standen. 39

47 Ergebnisse Risikofaktoren für UAW Verschiedene Faktoren konnten mit dem vermehrten Auftreten von UAW in Zusammenhang gebracht werden. So waren ältere Patienten signifikant häufiger von UAW betroffen als jüngere Patienten. Auch eine längere Verweilzeit auf Station war signifikant mit einem vermehrten Auftreten von UAW verbunden. Frauen hatten tendenziell ein höheres Risiko als Männer, eine UAW zu erleiden. Tabelle 6.8: Risikoanalyse verschiedener deskriptiver Daten der Studienpopulation. Abbildung 6.11: Risikoanalyse des Parameters Geschlecht. 40

48 Ergebnisse Das UAW - Risiko stieg sowohl mit der Anzahl der gestellten Diagnosen, als auch mit der Anzahl der eingenommenen Medikamente hochsignifikant an. Patienten mit Krankheiten des Kreislauf - und Verdauungssystems waren besonders von UAW betroffen. Am häufigsten wurden Prednisolon (n = 61), gefolgt von den Diuretika Torasemid (n = 18), Furosemid (n = 17) und Hydrochlorothiazid (n = 12) als auslösende Wirkstoffe identifiziert. Abbildung 6.12: Verdachtsmedikamente der aufgetretenen UAW nach ATC, Ebene 1. 41

49 Ergebnisse 6.3 Computergestützte UAW - Erkennung durch KLASSE Von den insgesamt 203 UAW traten 169 UAW erstmalig während des Aufenthaltes auf der Studienstation auf und hätten somit durch KLASSE detektiert werden können. Die fehlenden 34 UAW waren zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Klinik bereits als solche bekannt. Von diesen 169 UAW wären 108 durch den Algorithmus von KLASSE erkennbar gewesen, da sie zur Veränderung bestimmter Laborwerte führen. Bei 98 UAW wurde vom System tatsächlich ein Warnsignal in Verbindung mit dem vom pharmakoepidemiologischen Team gefundenen Verdachtsmedikament generiert. Das entspricht einer Sensitivität von 90,74 %. Abbildung 6.13: Durch KLASSE generierte Warnsignale. 42

50 Ergebnisse Die vom System nicht erkannten UAW wurden vom pharmakoepidemiologischen Team gemäß dem Schweregrad der WHO als keine schwerwiegende Nebenwirkung eingestuft. [35] Der überwiegende Teil (n = 8) wurde nach Schumock als nicht vermeidbar klassifiziert. [36] Die Ärzte erkannten zwei der zehn UAW direkt und fünf indirekt. Die übrigen drei UAW wurden auch von den behandelnden Ärzten nicht als solche erkannt. Insgesamt erkannten die behandelnden Ärzte die UAW, die nicht mit Laborwerten assoziiert waren (Nicht-Laborwert-UAW) besser als die UAW, die mit der Veränderung bestimmter Laborwerte einhergehen (Laborwert-UAW). Abbildung 6.14: Vergleich der Reaktion der Ärzte auf Laborwert-UAW und Nicht-Laborwert-UAW. 43

51 Ergebnisse Für die Generierung der Warnsignale wurde nur ein Teil der Laborwerte aus der in Abschnitt 9.1 dargestellten Tabelle verwendet. Tabelle 6.9: Die UAW anzeigenden Laborwerte und deren Häufigkeiten. 44

52 Ergebnisse Jedoch wurde vom System für 136 Patienten mindestens ein Warnsignal generiert, obwohl lediglich 87 Patienten tatsächlich eine UAW erlitten haben. Verantwortlich für diese falschpositiven Warnsignale waren 70 verschiedene Laborwerte. Veränderte Werte für Erythrozyten, Hämoglobin und Hämatokrit als Ausdruck einer Anämie wurden mit Abstand am häufigsten als Warnsignale präsentiert, ohne tatsächlich Ausdruck einer UAW zu sein. Tabelle 6.10: Die 20 am häufigsten veränderten Laborwerte, die nicht Ausdruck einer UAW waren. 45

53 Ergebnisse 6.4 Fallbeispiel zur Wirkungsweise von KLASSE KLASSE ist in der Lage auch seltene UAW zu detektieren. Beispiel hierfür ist der Fall einer 85jährigen Patientin, die innerhalb des Studienzeitraums auf die Studienstation aufgenommen wurde. Die Patientin stellte sich in der Notaufnahme wegen seit einer Woche bestehender Übelkeit, Erbrechen und krampfartigen Oberbauchschmerzen vor. Die Laborbefunde, insbesondere das erhöhte Calcium im Serum und das erniedrigte Phosphat im Serum, in Verbindung mit der übrigen klinischen Symptomatik ergaben den Verdacht auf Vorliegen eines Hyperparathyreoidismus. Ein Hyperparathyreoidismus ist durch eine vermehrte Sekretion von Parathormon gekennzeichnet. Ursache ist in den meisten Fällen ein Nebenschilddrüsenadenom. Das überschüssig produzierte Parathormon mobilisiert unter anderem Calcium aus dem Knochen und steigert dessen Resorption aus dem Darm. Zur Absicherung der Verdachtsdiagnose wurden verschiedene bildgebende Verfahren zum Nachweis einer Veränderung der Nebenschilddrüsen durchgeführt, die jedoch kein ein - deutiges Ergebnis erbrachten. Laborchemisch wurde ein erhöhter Wert für Parathormon ermittelt. Nach Absetzen von Theophyllin und Hydrochlorothiazid, welche die Patientin zur Therapie eines Asthma bronchiale sowie einer arteriellen Hypertonie erhielt, und unter forcierter Diurese mit Furosemid und vorsorglicher Kaliumsubstitution konnte das Serumcalcium in den Normbereich abgesenkt werden. Das Phosphat im Serum normalisierte sich ebenfalls. Dennoch wurde mit Verweis auf das erhöhte Parathormon eine Exstirpation der linken Nebenschilddrüsen durchgeführt, wobei eine Hyperplasie des Nebenschild - drüsenparenchyms festgestellt wurde. Bereits am Aufnahmetag detektierte KLASSE die Hyperkalzämie und Hypophosphatämie und generierte ein Warnsignal in Verbindung mit den Wirkstoffen Theophyllin und Hydrochlorothiazid. Die Hyperkalzämie wurde vom pharmakoepidemiologischen Team als wahrscheinliche UAW von Hydrochlorothiazid eingestuft, die bei entsprechender Aufmerksamkeit vermeidbar gewesen wäre. Die ausführliche Fallbeschreibung findet sich im Anhang unter

54 Ergebnisse Abbildung 6.15: Präsentation des Warnhinweises über das Webinterface von KLASSE. Der erhöhte Calciumwert von 2,93 mmol/l (Normbereich: 2,03-2,60 mmol/l) kann durch die Wirkung von Theophyllin (Euphylong ) und Hydrochlorothiazid (Esidrix ) verursacht werden. 47

55 Diskussion 7 Diskussion Die Verwendung kontrollierten Vokabulars ermöglichte den Transfer von KLASSE an das Universitätsklinikum Regensburg. Aufgrund der fehlenden elektronischen Patientenakte und damit einhergehend von relevanten patientenindividuellen und klinischen Daten in elektronischer Form, mussten zusätzlich Anpassungsarbeiten geleistet werden. Sie betrafen die Verschlüsselung von Labordaten, Diagnosen und Arzneimitteldaten. Die verwendeten international üblichen Codierungssysteme erwiesen sich dabei als begrenzt brauchbar. Die deskriptive statistische Auswertung der Daten der am Universitätsklinikum Regensburg durchgeführten Studie zeigt ein für eine gastroenterologische Station typisches Bild. Häufigkeit und Charakteristika der aufgetretenen UAW sind insgesamt vergleichbar mit den in vorangegangenen Studien ermittelten Ergebnissen, weisen aber auch einige interessante Unterschiede auf. Trotzdem lässt sich feststellen, dass das System in der Lage ist aus der Masse der für einen Patienten während seines Aufenthaltes im Klinikum erhobenen Laborbefunde, diejenigen herauszufiltern, deren Veränderung auf eine UAW hinweisen. Das führt zu einer erheblichen Reduzierung der präsentierten und vom Arzt zu überprüfenden Werte. Außerdem erhält der Arzt wertvolle Zusatzinformationen zu den vom Patienten eingenommenen Arzneimitteln durch die Verknüpfung mit bekanntem Arzneimittelwissen. Entscheidend für den Einsatz von KLASSE in der klinischen Routine ist neben der einfachen Handhabung eine möglichst große Sensitivität und Spezifität der Warnhinweise. Die Sensitivität gibt an mit welcher Vollständigkeit Patienten erfasst werden, die eine UAW erlitten haben. Die Spezifität hingegen charakterisiert die Fähigkeit ausschließlich Personen mit UAW zu erfassen. Hinsichtlich dieses Kriteriums hat KLASSE noch Defizite. 48

56 Diskussion 7.1 Implementierung von KLASSE technische Anpassung und Codierung Die Integration von KLASSE in das Klinikinformationssystem des Universitätsklinikums Regensburg machte einige Adaptionen der Hard - und Software notwendig, die jedoch relativ problemlos und zeitnah vorgenommen werden konnten. Die Codierung der für die Zuordnung zu Arzneimitteln relevanten Laborwerte in LOINC konnte innerhalb kurzer Zeit umgesetzt werden. Es zeigte sich, dass LOINC ein pragmatisches System ist, mit dem klinische Messwerte und Untersuchungen eindeutig gekennzeichnet werden können. Ein Problem stellten Laboruntersuchungen dar, die zwar durchgeführt werden, aber nicht in der elektronischen Labordatenbank verfügbar sind. Dies betrifft beispielsweise die Bestimmung der Blutsenkungsgeschwindigkeit als Hinweis auf entzündliche Prozesse und den Nachweis von Blut im Stuhl als Anzeichen für Blutungen im Magen - Darm - Trakt. Diese Laborbefunde konnten aus diesem Grund nicht für die Generierung der Warnsignale verwendet werden. Andere Laborwerte, die wichtig für die Erkennung von UAW sind, wurden während des Studienzeitraums am Universitätsklinikum Regensburg überhaupt nicht bestimmt. Dazu zählen Vitamin D3 und Cystatin C, die im Rahmen von Störungen im Calciumstoffwechsel und Nierenfunktionsstörungen eine Rolle spielen. Die Verwendung des ATC zur Verschlüsselung der Arzneimittel brachte einige Probleme mit sich. Zum einen ließen sich einige Arzneimittel nicht eindeutig codieren, da sie in der Systematik des ATC zu Gruppen zusammengefasst werden, die im Hinblick auf ihre Nebenwirkungsprofile nicht homogen sind. Dies ist beispielsweise bei Salviathymol, einer Kombination ätherischer Öle zur Behandlung von Entzündungen der Mundschleimhaut, der Fall. Gemäß dem ATC wird es mit dem Code A01AB11 verschlüsselt, der für Verschiedene Antiinfektiva und Antiseptika zur oralen Lokalbehandlung steht. Den gleichen Code erhalten aber auch Mundgele, die als Hauptbestandteil Nystatin enthalten oder Salviagalen, eine Zahnpasta mit Pflanzenextrakten. Zum anderen können sich je nach Version - der ATC wird jährlich aktualisiert - die Zuordnungen zu den Kategorien und damit einhergehend die Codes der Wirkstoffe verändern. Dadurch ist eine nachhaltige Identifikation der Arzneimittel nicht gewährleistet und es kann in der Zuordnung zu den Nebenwirkungsprofilen zu Fehlern kommen. Dies betraf zum Beispiel den Wirkstoff Trospiumchlorid, ein urologisches Spasmolytikum. Alternativen, wie die in Deutschland für jedes zugelassene Medikament existierende Pharmazentralnummer (PZN) bereiten ähnliche Probleme. Auch die PZN lässt keine eineindeutige Verschlüsselung von Arzneimitteln zu, da Nummern von Präparaten, die ihre Zulassung verloren haben nach einigen Jahren wieder verwendet werden. Derzeit existiert unsers Wissens nach kein Ordnungssystem mit dem sich Arzneimittel eindeutig und nachhaltig codieren lassen. 49

57 Diskussion Die ICD ist ein seit Jahren etabliertes System zur Diagnosenklassifikation in der Medizin. Die gesetzlichen Vorgaben in Deutschland gewährleisten einen flächendeckenden Einsatz der ICD, weshalb Ärzte mit ihrer Struktur und Handhabung vertraut sind. Die Verschlüsselung der Diagnosen erfolgt allerdings häufig abrechnungsorientiert, so dass die Daten für epidemiologische Fragestellungen nur bedingt verwertbar sind. Auch die Gliederung der ICD entspricht eher statistischen Erfordernissen als medizinisch praktischen Gesichtspunkten, was für die Verwendung in computergestützten Entscheidungsunterstützungssystemen Probleme mit sich bringt. So stehen viele Codes nicht für einzelne, sondern eine Reihe von Diagnosen, die der Arzt durch entsprechende Vermerke weiter spezifizieren muss. Diese Erläuterungen lassen sich im Moment nicht adäquat verschlüsseln und sind deshalb auch nicht für die elektronische Datenverarbeitung verfügbar. Im Rahmen der Studie am Universitätsklinikum Regensburg stellte sich ein weiteres Problem. Die Diagnosen wurden zwar in ICD verschlüsselt, waren aber für KLASSE nicht zugängig. Deshalb konnten sie nicht zur Erkennung von UAW verwendet werden, was letztendlich Einfluss auf die Sensitivität und Spezifität der Warnsignale hatte. Diese Erfahrungen zeigen, dass umfangreiche Standardisierungen bei der Erhebung und Dokumentation von medizinischen Daten notwendig sind, um den Einsatz computergestützter Systeme zur Verbesserung der Arzneimittelsicherheit zu ermöglichen. Hierbei spielt sicherlich die Einführung von elektronischen Patientenakten an Kliniken eine herausragende Rolle. Dadurch stehen umfangreiche Informationen zum Patienten, seinen Erkrankungen und seiner Medikation in computerlesbarer Form zur Verfügung und können in derartigen Systemen verwendet werden. 7.2 Daten der Studie zur Evaluation von KLASSE Deskriptive statistische Auswertung Das untersuchte Patientenkollektiv zeigte die für eine internistische Station mit Schwerpunkt Gastroenterologie typischen Charakteristika. Erkrankungen des Verdauungssystems stellten die häufigsten Diagnosen dar, dicht gefolgt von Krankheiten des Kreislaufsystems. Diese Konstellation erklärt sich vor allem durch die Altersstruktur der Patienten. Das durchschnittliche Alter lag bei knapp 57 Jahren, wobei ein Drittel der Patienten 70 Jahre und älter war. Naturgemäß nimmt in diesem Alter die Häufigkeit von Herz - Kreislauf - Problemen und Stoffwechselstörungen, wie Diabetes mellitus und Hyperurikämie zu. Endokrine, Ernährungs - und Stoffwechselkrankheiten stellten die dritthäufigsten Diagnosen in der Studie am Universitätsklinikum Regensburg dar, was auch durch die ermittelten BMI (Ø 50

58 Diskussion 26.08; Max 41,1) gestützt wird. Bei den Verordnungen lagen überraschenderweise nicht die Wirkstoffe, die zur Therapie der vor bezeichneten Erkrankungen verwendet werden an der Spitze, sondern Wirkstoffe, die erst während und durch den stationären Aufenthalt notwendig wurden. Am häufigsten wurden Elektrolytlösungen zum Ausgleich von Mineralstoff - und Flüssigkeitsmangel sowie gerinnungshemmende Mittel zur Thromboseprophylaxe, wie Enoxaparin verwendet, was der mit 142 Verordnungen am häufigsten eingesetzte Wirkstoff war. Erst dann folgen Kardiaka und Pantoprazol als Einzelsubstanz, zur Behandlung von Refluxkrankheit und damit verbundener Symptome Unerwünschte Arzneimittelwirkungen Häufigkeit, Charakteristika und Risikofaktoren Die UAW Inzidenz von 44 % liegt im oberen Bereich der in der Literatur publizierten Werte und ist vergleichbar mit den Ergebnissen der im Rahmen der ASER - Studie durchgeführten Untersuchungen auf einer gastroenterologischen Station des Erlanger Universitätsklinikums. So fanden Lazarou et al. in einer 1998 durchgeführten Metaanalyse eine durchschnittliche UAW - Inzidenz von 15 %. [32] In einer kürzlich erschienenen Studie waren 43 % der Patienten einer internistischen Station von UAW betroffen. [38] Bei geriatrischen Patienten ermittelten Mannesse et al. eine UAW - Inzidenz von 42 %, wobei die Mehrheit der Patienten über 70 Jahre alt waren. [39] Die Erlanger Studie ermittelte eine patientenbezogene UAW - Inzidenz von 40 %, was umso interessanter ist, da die Patientencharakteristiken der Erlanger und Regensburger Studienpopulation sehr ähnlich waren. [40] Das mittlere Alter lag in beiden Studienpopulationen um die 60 Jahre. Abbildung 7.1: Diagnosen der Regensburger und Erlanger Studienpopulationen im Vergleich. 51

59 Diskussion Abbildung 7.2: Verordnungen der Regensburger und Erlanger Studienpopulationen im Vergleich. Auch die Diagnosenverteilung und die verwendeten Arzneimittel waren vergleichbar. Sowohl in Erlangen als auch in Regensburg zählten Stoffwechselstörungen, insbesondere Hypokaliämien zu den häufigsten UAW. Erklärbar ist das durch den relativ häufigen Einsatz von Diuretika, die zu den Basistherapeutika bei Erkrankungen des Herz - und Kreislaufsystems gehören. [41] So wurden in der Regensburger Studie Torasemid, Furosemid und Hydrochlorothiazid nach Prednisolon am häufigsten als auslösende Wirkstoffe für UAW identifiziert. Des Weiteren dominierten in der Erlanger Studie Verdauungsstörungen, wie Diarrhoe und Obstipation, wohingegen in Regensburg häufiger Osteoporose und Lymphopenie zu beobachten waren. Dies kann einerseits durch eine eventuell unzureichende Dokumentation vegetativer Parameter, wie Stuhlgang in den Regensburger Patientenakten, auf die sich die Intensiverfassung stützt, bedingt sein. Zumal die Verordnungsstärke von systemischen Antibiotika, deren längerfristiger Gebrauch oft zu Durchfällen führt, in beiden Kliniken im Verhältnis etwa gleich war. Andererseits kann das vermehrte Auftreten von Verstopfungen als unerwünschtes Ereignis auf die wesentlich häufigere Verordnung von Opioidanalgetika in Erlangen zurückgeführt werden. Diese waren nur in einem Drittel der Fälle mit einer vorsorglichen Laxantienverordnung verbunden, obwohl dadurch diese allgemein bekannte und damit vorhersehbare UAW vermeidbar gewesen wäre. Die Vielzahl von Lymphopenien und Osteoporosen als typische UAW der systemischen Glucocorticoide, wie Prednisolon, lässt sich durch den etwa doppelt so häufigen Einsatz dieser Arzneimittel in Regensburg erklären. 52

60 Diskussion Die behandelnden Ärzte erkannten immerhin 56 % der in der Studie am Universitätsklinikum Regensburg aufgetretenen UAW als solche, wobei vorrangig schwerwiegende UAW bemerkt wurden. Darunter war auch die Atemdepression als UAW einer hoch dosierten Gabe von Morphin im Rahmen einer Schmerztherapie bei präfinalem Tumorleiden, die letztendlich mit zum Tod der Patientin führte. Diese Erkennungsleistung ist einerseits positiv zu bewerten, da somit in den meisten Fällen rechtzeitig adäquate Maßnahmen ergriffen werden konnten, um einen lebensbedrohlichen oder sogar tödlichen Verlauf zu verhindern. Andererseits stellen auch weniger schwerwiegende UAW, wie Veränderungen der GGT eine Gefahr dar, da sie der Anfang von schweren oder lebensbedrohlichen Ereignissen sein können. Deshalb stellen Entscheidungsunterstützungssysteme, wie KLASSE, die auch geringfügige Veränderungen von Laborwerten detektieren, eine Hilfe bei der Erkennung und Vermeidung von UAW dar. Als Risikofaktoren, die die Entstehung einer UAW begünstigen, konnten die Liegedauer, die Anzahl der eingenommenen Arzneimittel und damit einhergehend auch die Anzahl der Diagnosen sowie das Alter der Patienten identifiziert werden. Der Einfluss des Alters auf die Entstehung von UAW wird in der Literatur allerdings kontrovers diskutiert, wohingegen die Anzahl der Medikamente als Risikofaktor unumstritten ist. [31, 38] Patienten, die von einer UAW betroffen waren, verbrachten durchschnittlich vier Tage länger auf Station als Patienten ohne UAW. Das zeigt, dass die Behandlung der UAW weitere labor - und funktionsdiagnostische Maßnahmen sowie medikamentöse Therapie erforderlich machte, die den Aufenthalt verlängerten und zu erheblichen Mehrkosten führten. Außerdem benötigen UAW eine gewisse Zeit, um sich zu entwickeln, so dass vor allem bei schwerkranken Patienten ein längerer Aufenthalt mit einer höheren UAW - Rate einhergeht. Da über die Hälfte der aufgetretenen UAW bereits zum Zeitpunkt der Aufnahme in das Universitätsklinikum Regensburg vorhanden waren, sollten Ärzte schon hier besonders sensibel für eventuell vorliegende UAW sein. Auch bei einer verlängerten Liegedauer und einer hohen Anzahl von Arzneimitteln sollte das Vorliegen von UAW in Betracht gezogen werden. Das ist umso wichtiger, da 92 % der während der Studie am Universitätsklinikum Regensburg aufgetretenen UAW als vorhersehbar klassifiziert wurden und immerhin die Hälfte der UAW bei entsprechender Aufmerksamkeit vermeidbar gewesen wäre. 53

61 Diskussion 7.3 UAW - Erkennung durch KLASSE - Sensitivität und Spezifität der Warnsignale Während der Studie am Klinikum Regensburg wurden insgesamt Laborbefunde bestimmt beziehungsweise in das System eingespielt. Nach Anwendung der drei in Abbildung 6.13 dargestellten Regeln konnten 6422 Laborbefunde extrahiert werden, die vom System als Warnhinweise präsentiert wurden. Bei 98 der 108 UAW, die durch den Algorithmus von KLASSE erkennbar gewesen wären - so genannte Laborwert-UAW - generierte das System mindestens ein Warnsignal. Das entspricht einer Sensitivität von 91 %, die vergleichbar ist mit der in der Studie am Universitätsklinikum Erlangen ermittelten Sensitivität von 95 %. Das heißt das System detektierte neun von zehn Laborwert-UAW als solche. Die Gründe für die 10 % nicht-erkannten Laborwert-UAW sind verschieden. In zwei Fällen wurden vom pharmakoepidemiologischen Team Laborwerte mit der UAW in Verbindung gebracht, die (noch) nicht außerhalb des Normwertbereichs lagen. Den verbleibenden Laborwert-UAW konnte vom System kein Verdachtsmedikament zugeordnet werden. Hier stellte sich die verwendete Wissensbasis - die Wirkstoffdossiers der ABDA - als unzureichend heraus. Der überwiegende Teil der zehn durch KLASSE nicht detektierten Laborwert-UAW, wurde durch die behandelnden Ärzte bemerkt. Somit ergänzen sich Ärzte und KLASSE bei der Erkennung und Vermeidung von UAW. Das zeigt sich auch in der Beobachtung, dass die behandelnden Ärzte vorrangig UAW erkannten, die nicht mit Veränderungen von Laborwerten einhergingen und so von den Synergieeffekten, die Systeme, wie KLASSE erzeugen, profitieren können. Die generierten Warnsignale basieren auf einem Teil der in der Tabelle 9.1 dargestellten Laborwerte. Davon zeigten lediglich 28 verschiedene Laborwerte die aufgetretenen UAW an, wobei erniedrigte oder erhöhte Kaliumwerte besonders häufig auf eine UAW hinwiesen. Einige der für die Detektion von UAW wichtigen Laborbefunde wurden während der Studie am Klinikum Regensburg für keinen Patienten der Studienstation erhoben. Dazu zählen beispielsweise D-Dimere, die bei intravasalen Gerinnungsstörungen, wie Thrombosen erhöht sind, oder Troponin I als Marker für Herzmuskelschädigungen. Auch Ammoniak zur Anzeige einer Hyperammonämie, die sich mit den klinischen Symptomen einer Enzephalopathie äußert, wurde niemals bestimmt. Eine Hyperammonämie entsteht bei strukturellen oder funktionellen Störungen des Stickstoffstoffwechsels in der Leber und ist Ausdruck einer fortgeschrittenen Leberzirrhose und des Reye-Syndroms, einer seltenen, aber schwerwiegenden UAW der Acetylsalicylsäure bei Kindern. Diese Laborbefunde haben also offensichtlich im klinischen Alltag eine geringere Bedeutung bei der Anzeige von UAW. 54

62 Diskussion Ein Problem stellen die vielen falsch-positiven Warnsignale dar, die KLASSE während des Studienzeitraums generierte. So wurden bei 136 Patienten ein oder mehrere Warnhinweise in Verbindung mit einem vom Patienten eingenommenen Arzneimittel angezeigt, obwohl nur 87 Patienten tatsächlich eine UAW erlitten haben. Das entspricht einer patientenbezogenen Spezifität von 29 %. Verantwortlich für dieses sehr unbefriedigende Ergebnis sind zum Einen die übrigen Erkrankungen der Patienten. So führen viele Erkrankungen per se zur Veränderung verschiedener Laborbefunde. Beispielsweise sind bei Vorliegen einer chronischen Niereninsuffizienz die Werte für Kreatinin im Serum und Harnstoff erhöht sowie die Kreatinin-Clearance erniedrigt. Veränderungen dieser Laborwerte wären somit eher auf die bestehende Grunderkrankung - hier die chronische Niereninsuffizienz - als auf die Wirkung von Arzneimitteln zurückzuführen. Da die Diagnosen der Patienten der Studienstation während der Studie nicht in elektronischer Form verfügbar waren, konnten sie nicht für die Signalgenerierung verwendet werden. Die im Rahmen der ASER - Studie am Universitätsklinikum Erlangen durchgeführte Untersuchung zeigte jedoch, dass die Einbeziehung der Erkrankungen der Patienten zur Verbesserung der Signalqualität führt. [40] Zum Anderen erwiesen sich einige Laborwerte als Einzelbefunde zu unspezifisch und somit weniger geeignet zur Detektion von UAW. Dazu gehören MCH, MCHC und MCV, die zur Charakterisierung einer Anämie dienen. Abhilfe könnte hier die Verknüpfung einzelner Laborwerte zu Laborwertgruppen schaffen. Ein Beispiel wäre die Zusammenfassung der oben genannten Parameter mit erniedrigten Werten für Erythrozyten, Hämoglobin und Hämatokrit zur Anzeige einer Anämie als UAW. Weitere Schwierigkeiten ergeben sich aus der Praxis der Laborwerterhebung. So hatten einige Patienten der Studienstation pathologisch veränderte Laborwerte, die allerdings während des Aufenthaltes nicht noch einmal kontrolliert wurden. Die Veränderung dieser Laborwerte war nicht auf eine Grunderkrankung der Patienten zurückzuführen, hätte aber Ausdruck einer UAW eines vom Patienten eingenommenen Arzneimittels sein können. Aufgrund der fehlenden Kontrollmessungen konnte vom pharmakoepidemiologischen Team keine eindeutige Aussage zum tatsächlichen Vorliegen einer UAW getroffen werden. Die auf Basis dieser Laborbefunde durch KLASSE generierten Warnsignale stellen somit nicht unbedingt falsche Alarme dar, sondern konnten lediglich in der Intensiverfassung aufgrund der Umstände nicht verifiziert werden. Hier sollte von Seiten der behandelnden Ärzte mehr Aufmerksamkeit bei der Beurteilung der Laborbefunde gezeigt werden. 55

63 Diskussion Computergestützte Systeme, die Ärzte bei der Auswahl und Verordnung von Arzneimitteln unterstützen, haben ein großes Potential zur Vermeidung von medikationsbedingten Problemen beizutragen. [14, 21] Voraussetzung für den Einsatz derartiger Systeme ist die Verfügbarkeit von patientenindividuellen Daten in elektronischer Form, um den Austausch medizinischer Daten zu gewährleisten und eine Verknüpfung mit bekanntem Arzneimittelwissen zu ermöglichen. [42] Herkömmlichen Arzneimitteldatenbanken fehlt jedoch häufig der Bezug zum Patienten und sie generieren zu viele Warnsignale. [43] Deshalb stellt die Verknüpfung der Informationen die eigentliche Herausforderung bei der Entwicklung solcher Systeme dar, da bisher keine Wissensbasis zur Verfügung steht, die den Zusammenhang zwischen Patient und Arzneimittel im Hinblick auf unerwünschte Wirkungen herstellt. Das seit den 1990er Jahren von Evans und Mitarbeitern entwickelte HELP-System enthält verschiedene Regeln, die nach dem Abgleich mit patientenindividuellen Informationen aus der elektronischen Patientenakte auf medikationsbedingte unerwünschte Ereignisse hinweisen. [44, 45] Die Struktur dieses Systems ist speziell für die Situation am LDS Hospital, USA, für das es entwickelt wurde, optimiert. Aufgrund der fehlenden Standardisierung bei der Verschlüsselung und Dokumentation von klinischen Befunden und Patientendaten konnte es bisher nur in Teilen in andere Kliniken übertragen werden. Grönroos et al. beschrieben bereits 1995 den Einsatz von kontrollierten Vokabulars in einem System zur Erkennung von medikationsbedingten Problemen, um den Datenaustausch und die Einbindung in Klinikinformationssysteme zu gewährleisten. [46] Bei der Konzeption von KLASSE wurde Wert darauf gelegt das Arzneimittelwissen standardisiert zu hinterlegen, d.h. international etablierte Terminologien und Klassifikationen einzusetzen. Dadurch ist KLASSE in andere Kliniken übertragbar, was in dieser Arbeit exemplarisch gezeigt wurde. Die Logik von KLASSE unterstützt den Arzt bei der Prüfung und Beurteilung von Laborbefunden. Zusätzlich wird ein direkter Bezug zu den vom Patienten eingenommenen Arzneimitteln hergestellt und es werden entsprechende Warnsignale generiert, die frühzeitig auf UAW hinweisen. So entstehen Synergieeffekte, die Ärzte bei der Erkennung und Vermeidung von UAW unterstützen. Die Signalqualität, insbesondere die Spezifität der Warnsignale, muss allerdings weiter verbessert werden, um einen Einsatz von KLASSE in der klinischen Routine zu gewährleisten. 56

64 Ausblick 8 Ausblick Sobald eine Therapie mit Arzneimitteln erfolgt, muss mit dem Auftreten von UAW gerechnet werden. Mit der älter werdenden Gesellschaft wächst gleichzeitig die relative Häufigkeit der zu therapierenden Krankheiten und damit die Anzahl und Menge der verordneten Arzneimittel, so dass solche unerwünschten Ereignisse und Interaktionen in Zukunft verstärkt auftreten. So wird nach Schätzungen im Jahr 2050 bereits die Hälfte der Bevölkerung in Deutschland über 50 Jahre alt sein und auch eine entsprechende Pharmakotherapie benötigen. [47] Auf der anderen Seite hat die Anzahl der Arzneimittelzulassungen in den letzten Jahren stark zugenommen. Bereits heute gibt es in Deutschland ca verkehrsfähige Arzneimittel. [48] Angesichts dieser Situation ist es für Ärzte unmöglich alle relevanten Informationen zu den verfügbaren Arzneimitteln zu kennen und ihr Wissen auf einem aktuellen Kenntnisstand zu halten. Daraus ergibt sich die Notwendigkeit Arzneimittelwissen zeitnah und in leicht zugänglicher Form verfügbar zu machen sowie Risikofaktoren für die Entstehung von UAW zu kennen, um sensibel auf Veränderungen des Patienten reagieren zu können. Diese Arbeit zeigt, dass das System KLASSE Ärzte diesbezüglich in der täglichen klinischen Arbeit wirkungsvoll unterstützen kann. Die Einbindung in bestehende Klinikinformationssysteme ist deshalb im Hinblick auf eine einfache Zugänglichkeit und Handhabung von entscheidender Bedeutung. Um das zu ermöglichen sind weitere Standardisierungen von klinischen Daten unabdingbar. Die vorhandenen medizinischen Ordnungssysteme weisen häufig Unzulänglichkeiten auf. LOINC zur Verschlüsselung von Laborbefunden stellt eine positive Ausnahme dar. So sollten Laborwerte generell in LOINC verschlüsselt werden, um sie der elektronischen Datenverarbeitung zugänglich zu machen. Denkbar wäre auch, Messgeräte für Laborparameter und vegetative Parameter so zu konzipieren, dass die ermittelten Ergebnisse direkt mit den entsprechenden LOINC ausgegeben werden. Die Entwicklung verbesserter Terminologien und Klassifikationen für die eindeutige und nachhaltige Verschlüsselung von Diagnosen, Medikamenten und anderen klinischen Daten muss deshalb vorangetrieben werden, um den Austausch medizinischen Wissens zu gewährleisten. Auch die Einführung einer umfassenden elektronischen Patientenakte wäre ein wesentlicher Schritt, um Entscheidungsunterstützungssysteme, wie KLASSE, in der klinischen Routine einsetzen zu können. Leider ist diese hierzulande noch wenig verbreitet und auch in den USA nutzen nur wenige Kliniken derartige Systeme zur Dokumentation der individuellen Patientendaten. [20] Die für 2007 geplante Einführung der elektronischen Gesundheitskarte in Deutschland wird ein wichtiger Schritt in diese Richtung sein. 57

65 Ausblick Die Weiterentwicklung von KLASSE, vor allem die Verbesserung der für die Signalgenerierung verwendeten Algorithmen, ist ein wichtiges Kriterium hinsichtlich der zukünftigen Nutzung des Systems. Vorschläge hierfür, wie die Bildung von Laborwert - clustern, werden in einer anderen Arbeit erläutert. [40] Neben diesen eher informationstechnologischen Aspekten ist die Schaffung einer einheitlichen Wissensbasis für Arzneimittel von großer Bedeutung. Erste Ansätze gibt es bereits mit MEDRA, einem medizinischen Wörterbuch, dessen Nutzung seit 2003 von der pharmazeutischen Industrie verpflichtend gefordert wird. Besonders wichtig ist dabei die Pflege des Wissens, um größtmögliche Aktualität der enthaltenen Informationen und eine optimale Beratungsqualität zu gewährleisten. Das wäre schon allein aus haftungsrechtlichen Gründen erforderlich. Auch die Einhaltung von Leitlinien und die Einführung standardisierter Abläufe in den Kliniken ist entscheidend, um eine optimale Versorgung der Patienten zu erreichen. Dazu gehört beispielsweise die routinemäßige Erhebung bestimmter Laborbefunde, wie sie beispielsweise in der Zulassungsdokumentation zu Arzneimitteln eingefordert wird. Dadurch könnten Entscheidungsunterstützungssysteme, wie KLASSE, noch effizienter eingesetzt werden. Letztendlich wird die Bereitschaft von Politik und Gesellschaft in derartige Systeme zur Qualitätssicherung zu investieren von entscheidender Bedeutung für die zukünftige Nutzung sein. Die im Rahmen der Entwicklung von KLASSE gemachten Erfahrungen zeigen, dass der Aufbau einer adäquaten Wissensbank sowie die Konzeption, Umsetzung und Evaluation eines derartigen Systems viel Zeit in Anspruch nimmt, und viel Engagement und persönlichen Einsatz erfordert. Neben finanzieller Förderung ist deshalb die Bereitschaft von Ärzten und Kliniken bei der Erprobung und Evaluation mitzuwirken von enormer Bedeutung. Derartige Systeme haben das Potential die Arzneimittelsicherheit entscheidend zu verbessern und temporäre oder permanente Patientenschäden zu vermeiden, wodurch das Gesundheitswesen nachweislich finanziell entlastet wird. 58

66 Anhang 9 Anhang 9.1 Laborwerttabelle Tabelle 9.1: Laborwerte, die wichtig für die Zuordnung von Laborbefunden zu Arzneimitteln bzw. Erkrankungen sind. Kurzbezeichnung Acet ACTH AFP Albumin Aldolase Aldosteron alpha1-glb alpha2-glb ALS ALT-GPT Amitrip Amp Amylase ANAs anti-endomys anti-tg antixa AP AST-GOT AT-III Bar Basos Ben beta-glb Bili-dir Bili-ges Bili-indir Bili-neo Bili-Urin Blutzeit BSG C3 C4 CA 19-9 CA 72-4 Calcium cancas Carb CDT CEA CHE Chlorid Chol Parameter Acetaminophen Adrenocorticotropes Hormon Alpha-Fetoprotein Albumin Aldolase Aldosteron Alpha 1-Globulin Alpha 2-Globulin Delta-Aminolävulinsäure Glutamat-Pyruvat-Transaminase Amitriptylin Amphetamine Amylase Antinukleäre Antikörper Endomysium Antikörper Transglutaminase IgA-Antikörper Anti-Blutgerinnungsfaktor Xa-Antikörper Alkalische Phosphatase Glutamat-Oxalacetat-Transaminase Antithrombin III Barbiturate Basophile Benzodiazepine Beta-Globulin Bilirubin, direkt Bilirubin, gesamt Bilirubin, indirekt Bilirubin, neonatal Bilirubin im Urin Blutungszeit Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit C3, Komplement C4, Komplement CA 19-9, Tumormarker CA 72-4, Tumormarker Calcium C-Granulozyten-Zytoplasma-Antikörper Carbamazepin Carbohydrat-defizientes Transferrin Carcino-embryonales Antigen Cholinesterase Chlorid Cholesterin 59

67 Anhang Kurzbezeichnung Chymotryps CK CKMB CLKr Clo Clomi Cortisol CRP Csam CsAp CYFRA 21-1 CystatinC D-Dimere Desip Digi Digo Dox dsdns-ak Eisen Eiw-ges Eos Erys Etho Fakt-II Fakt-IX Fakt-VII Fakt-VIII Fakt-X Ferritin Fe-Trans-Saett Fett Fibri Folsre Fructosamin FT3 FT4 gamma-glb GGT GH GLDH Glucose GnRH-FSH GnRH-LH GnRH-Prolactin GnRH-Testo Granulos Hapto Hb HbA1c HDL Hkt IgA Parameter Chymotrypsin im Stuhl Kreatinkinase Kreatinkinase des Herzmuskels Kreatinin-Clearance Clozapin Clomipramin Cortisol C-reaktives Protein Ciclosporin A, monoklonal Ciclosporin A, polyklonal CYFRA 21-1, Tumormarker Cystatin C D-Dimere, Fibrinspaltprodukte Desipramin Digitoxin Digoxin Doxepin Antikörper gegen doppelsträngige DNS Eisen Gesamteiweiß Eosinophile Erythrozyten Ethosuximid Blutgerinnungsfaktor II Blutgerinnungsfaktor IX Blutgerinnungsfaktor VII Blutgerinnungsfaktor VIII Blutgerinnungsfaktor X Ferritin Eisen-Transferrin-Sättigung Fett im Stuhl Fibrinogen Folsäure Fructosamin Freies Triiodthyronin Freies Thyroxin Gamma-Globulin Gamma-Glutamyltransferase Somatotropin, Wachstumshormon Glutamatdehydrogenase Glucose follikelstimulierendes Hormon Luteinisierendes Hormon Prolactin Testosteron neutrophile Granulozyten Haptoglobin Hämoglobin Hämoglobin A1C Lipoprotein hoher Dichte Hämatokrit Immunglobulin A 60

68 Anhang Kurzbezeichnung IgE IGF-I IgG IgM Imip INR Kalium Koproporph Krea Laktat Lamo LDH LDL Leukos Li Lipase Lymphos Magn Mapro MCH MCHC MCV Medi-Krist Methadon MetHb Monos Morphin Myo Natrium NH3 Nortrip NSE Opi Oxa pancas Parathormon pco2 ph phco3 Pheb Pheny Phosphat PLAK Porphobili Prim Protrip PSA PTT PTZ Quick Retikulos Sali Parameter Immunglobulin E Somatomedin C, Wachstumsfaktor Immunglobulin G Immunglobulin M Imipramin INR, Prothrombinzeit Kalium Koproporphyrin Kreatinin Laktat Lamotrigin Laktatdehydrogenase Lipoprotein geringer Dichte Leukozyten Lithium Lipase Lymphozyten Magnesium Maprotilin Mittlerer Hämoglobingehalt der Erythrozyten Mittlere korpuskuläre Hämoglobinkonzentration der Erythrozyten Mittleres Erythrozytenvolumen Medikamenten-Kristalle im Urin Methadon Methämoglobin Monozyten Morphin Myoglobin Natrium Ammoniak Nortriptylin Neuron-spezifische Enolase Opiate Oxacarbazepin P-Granulozyten-Zytoplasma-Antikörper Parathormon pco2-wert ph-wert phco3-wert Phenobarbital Phenytoin Phosphat Phospholipid-Antikörper Porphobilinogen Primidon Protriptylin Prostata-spezifisches Antigen partielle Thromboplastinzeit (Plasma) Thrombinzeit Quick-Wert, Prothrombinzeit Retikulozyten Salicylat 61

69 Anhang Kurzbezeichnung Serum-Osm Sr.a-1-Glyco SSA Stuhlblut Tacr TBG Tca Testosteron TGs THC Theo Thrombos Top Trop TSH Urat Urat-Urin Urea Urin-Albu Urin-Blut Urin-Ca Urin-CaOx UrinErys-Zyl Urin-Glc Urin-hyZyl Urin-Keton Urin-Krea UrinLeukos-Zyl Urin-Mg Urin-Myo Urin-Na Urin-Osm Urin-pH Urin-Phosphat UrinProt UrinSedKrist Urin-Vol Uroporph Valp Venla Viga Vit-A VitB12 VitD3 Vit-E Xylose Parameter Osmolarität im Serum Saures alpha-1-glykoprotein SS-A Antikörper Occultes Blut im Stuhl Tacrolimus Thyroxin-bindendes Globulin Tricyclische Antidepressiva Testosteron Triglyceride Tetrahydrocannabinol Theophyllin Thrombozyten Topiramat Troponin I Thyreotropin Harnsäure Harnsäure im Urin Harnstoff Albumin im Urin Blut im Urin Calcium im Urin Calciumoxalat im Urin Erythrozyten mit Zylinder im Urin Glucose im Urin hyaline Zylinder im Urin Ketonkörper im Urin Kreatinin im Urin Leukozyten mit Zylinder im Urin Magnesium im Urin Myoglobin im Urin Natrium im Urin Osmolarität des Urins ph-wert des Urins Phosphat im Urin Protein im Urin Sediment-Kristalle im Urin Volumen des 24h-Urins Uroporphyrin Valproinsäure Venlafaxine Vigabatrin Vitamin A Vitamin B12 Vitamin D3 Vitamin E D-Xylose im Urin 62

70 Anhang 9.2 Bewertungsgrundlagen für UAW Ambulanzstatus Der Ambulanzstatus charakterisiert die UAW im Hinblick auf ihren Entstehungsort und - zeitpunkt. Diese Bewertung gibt Aufschluss über sich aus dem unerwünschten Ereignis ergebende Behandlungen und ist für ökonomische Berechnungen von Interesse. Die Klassifikation ist in Tabelle 9.2 dargestellt. Tabelle 9.2: Bewertung des Ambulanzstatus einer UAW Wahrscheinlichkeit Die Wahrscheinlichkeit beurteilt den kausalen Zusammenhang eines klinischen Ereignisses mit einer potentiellen UAW. Ganz wesentlich ist dabei die Frage nach der Chronologie. Nur wenn der zeitliche Zusammenhang zwischen der Einnahme des Arzneimittels und dem Auftreten des unerwünschten Ereignisses medizinisch plausibel ist, kann eine ursächliche Beziehung überhaupt erst angenommen werden. Daneben spielt die Pharmakologische Plausibilität eine entscheidende Rolle. Sie wird bestimmt von den chemischen Eigenschaften, der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik des Arzneimittels. Auch die Therapiedauer und Dosierung, sowie eine phänomenologische Plausibilität aufgrund früherer Fälle sind für die Wahrscheinlichkeitsbewertung von Bedeutung. Etabliert hat sich der Algorithmus nach Naranjo. [34] Dabei müssen verschiedene Fragen zur vorliegenden UAW beantwortet werden, die je nach Relevanz mit Punkten von -1 bis 2 in die Berechnung eingehen. 63

71 Anhang Tabelle 9.3: Algorithmus nach Naranjo. Der erzielbare Punktwert erstreckt sich von 4 bis 13. Ein Wert von 4 bis einschließlich 0 zeigt eine zweifelhafte oder eher unwahrscheinliche UAW an. Werte von 1 bis 4 weisen auf eine mögliche, 5 bis 8 auf eine wahrscheinliche und mehr als 8 Punkte auf eine sehr wahrscheinliche bis sichere UAW hin Schweregrad Der Schweregrad gibt Aufschluss über die Ausprägung und Folgen einer UAW im Hinblick auf den betroffenen Patienten. Nach 4 Abs. 13 AMG ist eine UAW als schwerwiegend einzustufen, wenn sie tödlich oder lebensbedrohend ist, eine stationäre Behandlung oder Verlängerung einer stationären Behandlung erforderlich macht, zu bleibender oder schwerwiegender Behinderung oder Invalidität führt oder eine kongenitale Anomalie bzw. einen Geburtsfehler darstellt. Die Bewertung sollte unter Berücksichtigung der Schwere der zu behandelnden Erkrankung erfolgen. Basierend auf der Definition der WHO für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse werden die UAW gemäß Tabelle 9.4 klassifiziert. [35] 64

72 Anhang Tabelle 9.4: Bewertung des Schweregrads einer UAW nach WHO Vermeidbarkeit Bei der Beurteilung der Vermeidbarkeit ist zu klären, ob der Einsatz eines alternativen Arzneimittels möglich gewesen wäre und ob die UAW bei Ergreifung bestimmter Vorsichtsmaßnahmen zu verhindern gewesen wäre. Ein Beispiel für eine solche Maßnahme ist die begleitende Gabe von Lactulose im Rahmen einer Schmerztherapie mit Opioiden, um einer Obstipation vorzubeugen. Im Rahmen der Studie wurde die Bewertung nach Schumock verwendet. [36] Die Beantwortung einer oder mehrerer der in Tabelle 9.5 aufgelisteten Fragen mit ja unterstellt, dass die UAW vermeidbar gewesen wäre. Tabelle 9.5: Bewertung der Vermeidbarkeit einer UAW nach Schumock. 65

73 Anhang Vorhersehbarkeit UAW, die dosisabhängig und über die pharmakologische Wirkung des Arzneimittels erklärbar sind, gelten als vorhersehbar. Dazu zählen Toxizität durch unbeabsichtigte Überdosierung, Nebeneffekte, Interaktionen und Sekundärreaktionen, wie beispielsweise eine aufgrund der Schädigung der Darmflora durch Antibiotika ausgelöste Diarrhoe. Demgegenüber sind nicht vorhersehbare Reaktionen erstmalig auftretende Allergien, Intoleranzen sowie Idiosynkrasien, wie das nach Einnahme von Sulfonamiden beobachtete Stevens-Johnson-Syndrom. Eine allgemein anerkannte Bewertungsgrundlage zur Vorhersehbarkeit unerwünschter Ereignisse haben Rieder et al. formuliert. [37] Diese ist in Tabelle 9.6 dargestellt. Tabelle 9.6: Bewertung der Vorhersehbarkeit einer UAW nach Rieder et al. 66

74 Anhang Ausgang der UAW Die Bewertung des Ausgangs einer UAW gibt Auskunft über Dauer und Folgen des unerwünschten klinischen Ereignisses. Basierend auf dem UAW - Meldebogen des BfArM kann aus den in Tabelle 9.7 dargestellten Kategorien ausgewählt werden. [49] Tabelle 9.7: Bewertung des Ausgangs einer UAW. 67

75 Anhang 9.3 Hyperparathyreoidismus unter der Therapie mit Hydrochlorothiazid und Theophyllin Einleitung Ein Hyperparathyreoidismus ist durch eine vermehrte Sekretion von Parathormon gekennzeichnet. Parathormon wird in den Nebenschilddrüsen gebildet und reguliert gemeinsam mit Calcitonin und Vitamin D den Calciumstoffwechsel im menschlichen Körper. Ein niedriger Calciumspiegel im Blut führt zur Synthese und Sekretion von Parathormon. In den Knochen stimuliert es die Osteoklastentätigkeit. An der Niere fördert es die Calciumresorption, hemmt die Rückresorption von Phosphat und stimuliert die Bildung von Calcitriol (hydroxyliertes Vitamin D3), das die Calciumaufnahme im Dünndarm vermittelt. Ein hoher Calciumspiegel im Blut hingegen führt im Sinne einer negativen Rückkopplung zur Hemmung der Synthese und Sekretion von Parathormon. Abbildung 9.1: Steuerung des Calciumhaushaltes im menschlichen Körper. Ursache für einen primären Hyperparathyreoidismus ist in über 80 % der Fälle ein Nebenschilddrüsenadenom, wodurch der hormonelle Regelkreis an den Nebenschilddrüsen gestört ist. Das überschüssig produzierte Parathormon mobilisiert unter anderem Calcium aus dem Knochen und steigert dessen Resorption aus dem Darm. Anzeichen für einen primären Hyperparathyreoidismus ist in erster Linie ein erhöhter Calciumspiegel im Blut. Im weiteren Verlauf kommt es neben dem Auftreten verschiedener subjektiver Symptome zur vermehrten Phosphatausscheidung und es treten erhöhte Parathormon - und Harnsäurewerte auf. 68

76 Anhang Dem sekundären Hyperparathyreoidismus liegt eine länger bestehende Hypokalziämie im Rahmen einer chronischen Niereninsuffizienz oder eines Vitamin D - Mangels zugrunde. Es kommt zur verstärkten Sekretion von Parathormon und Störungen im Knochenstoffwechsel, die sich durch Spontanfrakturen und Knochenschmerzen bemerkbar machen. Ein länger andauernder sekundärer Hyperparathyreoidismus kann schließlich in einen tertiären Hyperparathyreoidismus übergehen. Dabei entfällt die Regulation der Sekretion des Parathormons durch das Serumcalcium und die Nebenschilddrüsen arbeiten völlig autonom. Wir schildern den Fall einer 85jährigen Patientin die unter der Therapie mit Hydrochlorothiazid und Theophyllin einen Hyperparathyreoidismus entwickelte. Fallbeschreibung Die Patientin stellte sich in der Notaufnahme wegen seit einer Woche bestehender Übelkeit mit zwei - bis dreimaligem Erbrechen pro Tag und begleitenden krampfartigen Oberbauchschmerzen vor. Außerdem berichtete sie über Appetitlosigkeit und Polyurie sowie einen damit verbundenen Gewichtsverlust von 17 kg innerhalb von drei Monaten. Die Anamnese ergab eine symptomatische Epilepsie, arterielle Hypertonie, ein Asthma bronchiale sowie eine kompensierte Niereninsuffizienz. Die Hausmedikation der Patientin ist in Tabelle 9.8 ersichtlich. Tabelle 9.8: Medikation der Patientin zum Aufnahmezeitpunkt. Klinische Untersuchung und Labor bei Aufnahme Das EKG zum Zeitpunkt der Aufnahme zeigte eine Tachyarrhythmia absoluta mit Vorhofflimmern bei einer Herzfrequenz von 170 Schlägen pro Minute. Eine daraufhin 69

77 Anhang durchgeführte Echokardiographie ergab eine altersentsprechende Herzfunktion mit Hinweis auf diastolische Dysfunktion. Im Aufnahmelabor zeigte sich ein erhöhtes Calcium im Serum von 2,89 mmol/l (Normbereich: 2,03-2,60 mmol/l), eine erniedrigte Phosphatkonzentration im Serum von 0,76 mmol/l (Normbereich: 0,87-1,45 mmol/l), eine erhöhte Kreatininkonzentration im Serum von 1,17 mg/dl (Normbereich: 0,50-0,90 mg/dl), ein erhöhter Theophyllinspiegel von 27,8 µg/ml (Normbereich: 10,0-20,0 µg/ml) sowie erhöhte Werte für Harnstoff, LDH, AST- GOT und ALT-GPT. Die übrigen Werte, insbesondere Alkalische Phosphatase befanden sich im Normbereich. Im weiteren Verlauf wurde außerdem ein erhöhter Wert für Parathormon von 88,0 ng/l (Normbereich: 15,0-65,0 ng/l) ermittelt. Die Urinanalyse ergab eine ausgeprägte Proteinurie sowie ein erniedrigtes Phosphat von 4,18 mmol/24h (Normbereich: 7,09-23,80 mmol/24h). Die Werte für Calcium im Urin und der ph-wert lagen im Normbereich. Aufgrund der bestehenden Hyperkalzämie und Hypophosphatämie in Verbindung mit der übrigen Symptomatik wurde der Verdacht auf primären Hyperparathyreoidismus geäußert. Weiterführende Diagnostik Eine Schilddrüsensonographie und eine Computertomographie vom Hals ergaben keinen Anhalt für ein Nebenschilddrüsenadenom, zeigten jedoch ein echoarmes Areal im linken Schilddrüsenlappen. Auch eine 99mTc - Sesta - MIBI - Szintigraphie erbrachte keinen Nachweis einer fokalen Anreicherung. In einer ergänzend durchgeführten SPECT - Untersuchung zeigte sich jedoch eine leicht asymetrische Darstellung der kaudalen Schilddrüse linksseitig. Klinischer Verlauf Nach Absetzen von Theophyllin und Hydrochlorothiazid und unter forcierter Diurese mit Furosemid und vorsorglicher Kaliumsubstitution konnte das Serumcalcium in den Normbereich abgesenkt werden. Der Theophyllinspiegel sank adäquat in den Normbereich. Phosphat normalisierte sich ebenfalls, lediglich die Kreatininwerte veränderten sich kaum. Trotzdem wurde mit Verweis auf das erhöhte Parathormon eine Indikation zur Exploration und Exstirpation der Nebenschilddrüsen bei primärem Hyperparathyreoidismus gestellt. Es erfolgte eine endoskopisch zervikale Exploration der linken Nebenschilddrüse und anschließende Entfernung derselben. Makroskopisch wurde eine Hyperplasie festgestellt, die im Schnellschnitt bestätigt werden konnte. Es bot sich kein Anhalt für Malignität. Das 70

78 Anhang Parathormon sank intraoperativ nur geringgradig von 88 ng/l auf 79 ng/l. Bei Entlassung lag der Calciumwert im Normbereich. Parathormon wurde nicht noch einmal bestimmt. Abbildung 9.2: Verlauf der Messwerte der Laborparameter Calcium im Serum und Phosphat im Serum. Diskussion Die Bestimmung von Parathormon ist in Kombination mit der Bestimmung von Calcium und Phosphat im Serum ein wichtiges Kriterium zur Differenzierung von Störungen im Calciumhaushalt. Häufig wird der Verdacht auf einen primären Hyperparathyreoidismus aufgrund zufällig festgestellter erhöhter Werte für Calcium im Serum gestellt. Von den Patienten werden meist subjektive Symptome, wie Abgeschlagenheit, Müdigkeit, Bauchschmerzen und Übelkeit angegeben. Laborbefunde, die sicher auf einen primären Hyperparathyreoidismus hinweisen, sind ein erhöhtes Calcium im Serum bei gleichzeitig erhöhtem Parathormon sowie ein erniedrigtes Phosphat im Serum. Diese typische Laborkonstellation und einige der beschriebenen Beschwerden traten bei unserer Patientin auf, so dass sich der Verdacht auf Vorliegen eines primären Hyperparathyreoidismus ergab. 71

79 Anhang Die Absicherung der Diagnose primärer Hyperparathyreoidismus sollte durch verschiedene Untersuchungsverfahren erfolgen. Dazu gehören eine Nierensonographie zur Detektion von Nierensteinen, eine Knochendichtemessung sowie eine Sonographie des Halses, wobei die Sensitivität mit 36 % bis 75 % angegeben wird. Ein fehlender Nachweis pathologisch veränderter Nebenschilddrüsen schließt somit einen primären Hyperparathyreoidismus nicht aus. Computertomographische und nuklearmedizinische Verfahren zur Lokalisation von Nebenschilddrüsenadenomen sind primär nicht indiziert. Beweisend für einen primären Hyperparathyreoidismus ist ein rascher intraoperativer Abfall des Parathormons von mehr als 50 Prozent nach Entfernung der betroffenen Nebenschilddrüsen. Die weiterführende Diagnostik im Fall unserer Patientin beschränkte sich auf sonographische und bildgebende Untersuchungen des Halses und der Nebenschilddrüsen, die allerdings kein eindeutiges Ergebnis erbrachten. Eine Nierensonographie sowie eine Bestimmung der Knochendichte wurden nicht durchgeführt. Auch der Abfall des Parathormons während der dennoch durchgeführten Parathyreoidektomie war nur inadäquat, so dass die gestellte Diagnose eines primären Hyperparathyreoidismus fragwürdig erscheint. Zudem normalisierten sich die Werte für Calcium und Phosphat im Serum bereits nach Absetzen von Theophyllin und Hydrochlorothiazid, weshalb die Einnahme dieser Arzneimittel als Ursache der Beschwerden in Betracht gezogen werden sollte. Hydrochlorothiazid ist ein Thiazid - Diuretikum und hemmt im frühdistalen Tubulus der Niere das Na + - Cl - - Cotransportersystem wodurch die Osmolarität im Lumen des distalen Tubulus ansteigt. Theophyllin gehört zu den Methylxanthinen und besitzt drei primäre Wirkungen. Es blockiert Adenosin - Rezeptoren, hemmt Phosphodiesterasen und setzt Calcium aus intrazellulären Speichern ins Cytoplasma frei. In Konzentrationen wie sie zur Bronchospasmolyse verwendet werden steht die Blockade der Adenosinrezeptoren im Vordergrund. In der Literatur finden sich verschiedene Berichte, die erhöhte Calcium - und Parathormonwerte mit der Einnahme von Thiaziden in Verbindung bringen. So verringern Thiazide durch ihren Wirkmechanismus in der Niere die Calciumausscheidung, was sich im Anstieg von Calcium im Serum äußert. [50, 51] Im Tierversuch konnte die Stimulation der Epithelkörperchen der Nebenschilddrüse durch Thiazide gezeigt werden. [52] In einzelnen Untersuchungen wurde unter Thiaziden ein Anstieg des Parathormons beobachtet, wobei der Mechanismus unklar blieb. [51, 53] In einer im Jahr 2000 erschienenen Studie konnte jedoch keine Veränderung der Konzentration von Parathormon bei Einnahme von Thiaziden festgestellt werden. [54] Verschiedene Berichte zeigen zudem den Zusammenhang zwischen erhöhten Calciumwerten und der Einnahme von Theophyllin. [55, 56] Nach dem heutigen Erkenntnisstand wirken Thiazide fast ausschließlich über den beschriebenen Mechanismus an der Niere und können auch nur hier in den 72

80 Anhang Calciumstoffwechsel eingreifen. Theophyllin setzt in höheren Konzentrationen Calcium aus intrazellulären Speichern frei und kann so direkt in den Calciumhaushalt eingreifen. Unsere Patientin wies zum Zeitpunkt der Aufnahme einen stark erhöhten Theophyllinspiegel auf. Dieser war ursächlich für die festgestellten Herzrhythmusstörungen, primär ausgelöst durch die Blockade der Adenosin - Rezeptoren und die sich daraus ergebende chronotrope und inotrope Wirkung von Theophyllin. Zusätzlich könnte auch eine verstärkte Calciumfreisetzung innerhalb der Zelle zur verstärkten Kontraktion der Herzmuskelzellen beigetragen haben. Da Parathormon lediglich eine Halbwertszeit von drei Minuten besitzt und bereits im Blut durch Proteasen gespalten und damit inaktiviert wird, ist eine Beeinflussung des Metabolismus von Parathormon durch Thiazide oder Theophyllin eher unwahrscheinlich. Auch Interaktionen zwischen Thiaziden und Theophyllin sind bisher nicht beschrieben und bekannt. Schlussfolgerung Der Fall unserer Patientin zeigt, dass die Einnahme von Thiaziden und Theophyllin als Ursache eines Hyperparathyreoidismus nicht auszuschließen ist. Umso wichtiger ist es, Patienten mit einer vergleichbaren Medikation einem intensiven Monitoring im Hinblick auf veränderte Calcium - und Parathormonwerte zu unterziehen, um einen weiteren Erkenntnis - gewinn zu erzielen und zur Arzneimittelsicherheit der Patienten beizutragen. 73

81 Abkürzungsverzeichnis 10 Abkürzungsverzeichnis Abkürzung ABDA ABDATA ADR ALT-GPT ASER - Studie AST-GOT ATC CDSS CK-MB CPOE DIMDI ICD ICD-10-GM KLASSE LOINC Max MCH MCHC MCV MEDRA Min PZN SD SNOMED UAW UMLS WHO WHO-ART Begriff Bundesvereinigung Deutscher Apothekerverbände Pharma-Daten-Service der ABDA Adverse Drug Reaction Alanine Aminotransferase - Glutamat-Pyruvat-Transaminase Studie zur Arzneimittelsicherheit in Erlangen und Regensburg Aspartate Aminotransferase - Glutamat-Oxalacetat-Transaminase Anatomical - Therapeutic - Chemical - Classification Computerized Decision Support System Creatinkinase - muscle-brain Computerized Phycisian Order Entry Deutsches Institut für Medizinische Dokumentation und Information International Classification of Diseases and Related Health Problems ICD-10-German Modification Klinisches Arzneimittelsicherheitssystem Erlangen Logical Observation Identifiers Names and Codes Maximaler Wert Mean Corpuscular Hemoglobin Mean Corpuscular Hemoglobin Concentration Mean Corpuscular Volume Medical Dictionary for Drug Regulatory Affairs Minimaler Wert Pharmazentralnummer Standard Deviation Systematisierte Nomenklatur in der Medizin Unerwünschte Arzneimittelwirkung Unified Medical Language System World Health Organisation WHO - Adverse Reaction Terminology 74

82 Abbildungs- und Tabellenverzeichnis 11 Abbildungs - und Tabellenverzeichnis Abbildung 3.1: Medikationsbedingte Probleme und ihre Beziehung zueinander....7 Abbildung 5.1: Präsentation der durch die Algorithmen von KLASSE generierten Warnsignale über das Webinterface...13 Abbildung 5.2: Signalgenerierung durch KLASSE...23 Abbildung 6.1: Eingabeformular für die Zuordnungstabelle Arzneimittel (ATC) - Laborwerte (LOINC) Abbildung 6.2: Altersverteilung der Studienpopulation...29 Abbildung 6.3: Häufigkeitsverteilung der UAW pro Patient Abbildung 6.4: Wahrscheinlichkeitsbewertung der aufgetretenen UAW Abbildung 6.5: Schweregrad der aufgetretenen UAW Abbildung 6.6: Vermeidbarkeit der aufgetretenen UAW Abbildung 6.7: Einteilung der aufgetretenen UAW nach ihrer Vorhersehbarkeit Abbildung 6.8: Reaktion der Ärzte...37 Abbildung 6.9: Reaktion der Ärzte bezogen auf den Schweregrad der UAW nach WHO Abbildung 6.10: Konsequenzen der aufgetretenen UAW...39 Abbildung 6.11: Risikoanalyse des Parameters Geschlecht...40 Abbildung 6.12: Verdachtsmedikamente der aufgetretenen UAW nach ATC, Ebene Abbildung 6.13: Durch KLASSE generierte Warnsignale...42 Abbildung 6.14: Vergleich der Reaktion der Ärzte auf Laborwert-UAW und Nicht-Laborwert-UAW...43 Abbildung 6.15: Präsentation des Warnhinweises über das Webinterface von KLASSE Abbildung 7.1: Diagnosen der Regensburger und Erlanger Studienpopulation im Vergleich Abbildung 7.2: Verordnungen der Regensburger und Erlanger Studienpopulation im Vergleich Abbildung 9.1: Steuerung des Calciumhaushaltes im menschlichen Körper Abbildung 9.2: Verlauf der Messwerte der Laborparameter Calcium im Serum und Phosphat im Serum

83 Abbildungs- und Tabellenverzeichnis Tabelle 5.1: Struktur des ATC - Systems Tabelle 5.2: Gliederung der ICD Tabelle 5.3: Sechsachsige Systematik der LOINC - Nomenklatur...17 Tabelle 5.4: Die 32 sogenannten System - Organ - Klassen (SOC) der WHO-ART...19 Tabelle 5.5: Klassifikation zur Beurteilung der Reaktion der Ärzte Tabelle 6.1: Nicht in der Labordatenbank des Klinikums Regensburg vorhandene Laborwerte...26 Tabelle 6.2: Auszug aus der Normwerttabelle für das Klinikum Regensburg Tabelle 6.3: Nicht-codierbare ATC mit Anzahl der Verordnungen während der Studie und verwendeten Präparaten Tabelle 6.4: Deskriptive Daten der Studienpopulation Tabelle 6.5: Diagnosen der Studienpopulation nach ICD Tabelle 6.6: Medikamente der Studienpopulation nach ATC Tabelle 6.7: In der Studienpopulation aufgetretene UAW nach WHO-ART Tabelle 6.8: Risikoanalyse verschiedener deskriptiver Daten der Studienpopulation...40 Tabelle 6.9: Die UAW anzeigenden Laborwerte und deren Häufigkeiten Tabelle 6.10: Die 20 am häufigsten veränderten Laborwerte, die nicht Ausdruck einer UAW waren...45 Tabelle 9.1: Laborwerte, die wichtig für die Zuordnung von Laborbefunden zu Arzneimitteln bzw. Erkrankungen sind Tabelle 9.2: Bewertung des Ambulanzstatus einer UAW...63 Tabelle 9.3: Algorithmus nach Naranjo Tabelle 9.4: Bewertung des Schweregrads einer UAW nach WHO...65 Tabelle 9.5: Bewertung der Vermeidbarkeit einer UAW nach Schumock Tabelle 9.6: Bewertung der Vorhersehbarkeit einer UAW nach Rieder et al Tabelle 9.7: Bewertung des Ausgangs einer UAW Tabelle 9.8: Medikation der Patientin zum Aufnahmezeitpunkt

84 Literaturverzeichnis 12 Literaturverzeichnis 1. Wehner, T., Im Schatten des Fehlers Weingardt, M., Fehler zeichnen uns aus. 2004, Bad Heilbrunn: Verlag Julius Klinkhardt. 3. Kohn, L.T., et al., To err is human: building a safer health system. Washington, DC: National Academy Press, Leape, L.L., et al., The nature of adverse events in hospitalized patients. Results of the Harvard Medical Practice Study II. N Engl J Med, (6): p Krahenbuhl-Melcher, A. and S. Krahenbuhl, [Hospital drug safety: medication errors and adverse drug reactions]. Schweiz Rundsch Med Prax, (24-25): p van den Bemt, P.M., et al., Drug-related problems in hospitalised patients. Drug Saf, (4): p Hasford, J., et al., Physicians' knowledge and attitudes regarding the spontaneous reporting system for adverse drug reactions. J Clin Epidemiol, (9): p Hasford, J., Unerwünschte Arzneimittelwirkungen: Zu viele Ärzte sind "meldemüde". Deutsches Ärzteblatt, Winstanley, P.A., et al., Adverse drug reactions: a hospital pharmacy-based reporting scheme. Br J Clin Pharmacol, (1): p Voris, J.C. and M.P. Dunphy, A postdischarge adverse drug reaction capture mechanism using medical record technicians. QRB Qual Rev Bull, (9): p Lee, A., et al., Reporting of adverse drug reactions by hospital pharmacists: pilot scheme. Bmj, (7107): p Del Fiol, G., et al., Comparison of two knowledge bases on the detection of drug-drug interactions. Proc AMIA Symp, 2000: p Levy, M., et al., Computerized surveillance of adverse drug reactions in hospital: implementation. Eur J Clin Pharmacol, (11): p Bates, D.W., et al., Detecting adverse events using information technology. J Am Med Inform Assoc, (2): p Honigman, B., et al., A computerized method for identifying incidents associated with adverse drug events in outpatients. Int J Med Inform, (1): p Classen, D.C., et al., Computerized surveillance of adverse drug events in hospital patients. Jama, (20): p Jha, A.K., et al., Identifying adverse drug events: development of a computer-based monitor and comparison with chart review and stimulated voluntary report. J Am Med Inform Assoc, (3): p Raschke, R.A., et al., A computer alert system to prevent injury from adverse drug events: development and evaluation in a community teaching hospital. Jama, (15): p Shabot, M.M., M. LoBue, and J. Chen, Wireless clinical alerts for physiologic, laboratory and medication data. Proc AMIA Symp, 2000: p Kaushal, R. and D.W. Bates, Information technology and medication safety: what is the benefit? Qual Saf Health Care, (3): p von Laue, N.C., D.L. Schwappach, and C.M. Koeck, The epidemiology of preventable adverse drug events: a review of the literature. Wien Klin Wochenschr, (12): p Bates, D.W., et al., Effect of computerized physician order entry and a team intervention on prevention of serious medication errors. Jama, (15): p Evans, R.S., et al., A computer-assisted management program for antibiotics and other antiinfective agents. N Engl J Med, (4): p

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86 Literaturverzeichnis node.html nnn=true. 50. Strong, P., et al., Thiazide therapy and severe hypercalcemia in a patient with hyperparathyroidism. West J Med, (3): p Krause, U., et al., Direct tubular effect on calcium retention by hydrochlorothiazide. J Endocrinol Invest, (8): p Pickleman, J.R., E. Paloyan, and K. Ernst, Parathyroid stimulation induced by thiazides. Rev Surg, (5): p Christensson, T., K. Hellstrom, and B. Wengle, Hypercalcemia and primary hyperparathyroidism. Prevalence in patients receiving thiazides as detected in a health screen. Arch Intern Med, (9): p Reid, I.R., et al., Hydrochlorothiazide reduces loss of cortical bone in normal postmenopausal women: a randomized controlled trial. Am J Med, (5): p Oner, P., et al., Evaluation of the effect of low-dose oral theophylline therapy on some bone turnover markers and serum prolidase I activity in mild asthmatics. Pharmacol Res, (2): p McPherson, M.L., et al., Theophylline-induced hypercalcemia. Ann Intern Med, (1): p

87 Danksagung 13 Danksagung Die vorliegende Arbeit entstand im Rahmen eines Projektes der Arbeitsgruppe Arzneistoffepidemiologie am Institut für Experimentelle und Klinische Pharmakologie und Toxikologie der Universität Erlangen Nürnberg. Herrn Prof. Dr. med Dr. h. c. Kay Brune danke ich für die Möglichkeit in der Arbeitsgruppe mitzuarbeiten und für die Betreuung der Dissertation. Ich konnte in dieser Zeit meine pharmazeutischen, medizinischen und technischen Kenntnisse erweitern und wertvolle Erfahrungen im Umgang mit Ärzten und Patienten sammeln. Den Mitgliedern der Arbeitsgruppe Arzneistoffepidemiologie danke ich für die gute Zusammenarbeit und die Hilfe bei der Realisation der Studie am Klinikum Regensburg sowie bei der Erfassung und Bewertung der Daten. Andreas Ackermann möchte ich darüber hinaus für die statistische Auswertung der gewonnenen Daten und die angenehme Arbeitsatmosphäre in unserem Büro danken. Ebenso gilt den Beteiligten am Klinikum Regensburg mein Dank, insbesondere dem Leiter der Klinikapotheke, Herrn Ulrich Rothe, für die vehemente Unterstützung des Projektes. Meinen Eltern und Geschwistern danke ich für ihre Liebe und ihr Vertrauen es ist schön einen solchen Rückhalt in der Familie zu haben. Für seine selbstlose finanzielle Förderung danke ich insbesondere meinem Bruder Thomas. Bedanken möchte ich mich außerdem bei meinen Freunden, namentlich Eva, Tina, Thomas und Julia, die mich auf meinem Weg begleitet und ermuntert haben. Nicht zuletzt durch das Korrekturlesen des Manuskripts haben sie entscheidend zum Gelingen dieser Arbeit beigetragen. 80

88 Lebenslauf 14 Lebenslauf Name: Mareike Reisig Persönliche Daten: Geburtsdatum Geburtsort Pirna Staatsangehörigkeit deutsch Konfession römisch-katholisch Familienstand ledig Eltern Dr. med Christina Reisig Dr. med Bernhard Reisig Schulbildung: September 1983 Februar 1990 Polytechnische Oberschule in Pirna März 1990 Juni 1996 Gymnasium in Göttingen und Hildesheim Allgemeine Hochschulreife Akademischer Werdegang: Mai 1997 April 2001 Studium der Pharmazie an der Friedrich-Alexander- Universität Erlangen Erster Abschnitt der Pharmazeutischen Prüfung Zweiter Abschnitt der Pharmazeutischen Prüfung Mai 2001 Mai 2002 Praktisches Jahr in der Ginkgo- und Ring-Apotheke in Erlangen Dritter Abschnitt der Pharmazeutischen Prüfung Oktober 2002 Dezember 2005 Wissenschaftliche Mitarbeiterin am Institut für Experimentelle und Klinische Pharmakologie und Toxikologie der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen und Dissertation unter Prof. Dr. med. Dr. h.c. Kay Brune Berufspraktische Tätigkeiten: Juli 2002 September 2002 Seit Januar 2006 Apothekerin in der Ring-Apotheke in Erlangen Apothekerin in der Ring-Apotheke in Erlangen 81