Auswirkung zerebellärer Läsionen auf die Schmerzempfindung

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1 Aus der Neurologischen Klinik und Poliklinik - Klinikum Großhadern der Ludwig-Maximilians-Universität München Direktorin: Prof. Dr. M. Dieterich Auswirkung zerebellärer Läsionen auf die Schmerzempfindung Dissertation zum Erwerb des Doktorgrades der Medizin an der Medizinischen Fakultät der Ludwig-Maximilians-Universität zu München vorgelegt von Maria Sophie Kühnel aus München 2016

2 Mit Genehmigung der Medizinischen Fakultät der Universität München Berichterstatter: Mitberichterstatter: Prof. Dr. Andreas Straube Priv. Doz. Dr. Beate Auerbeck Mitbetreuung durch den promovierten Mitarbeiter: Prof. Dr. Shahnaz Chr. Azad Dekan: Prof. Dr. med. dent. Reinhard Hickel, FACR Tag der mündlichen Prüfung:

3 Für meine Eltern

4 Inhaltsverzeichnis Seite Abbildungsverzeichnis 1 Abkürzungsverzeichnis 3 1. Einleitung 7 2. Klinischer und wissenschaftlicher Hintergrund Das Kleinhirn Anatomie und Funktion Ischämischer Insult des Kleinhirns Grundlagen der Schmerzwahrnehmung Kleinhirn und Schmerz Methode Probanden Patientenkollektiv Kontrollkollektiv Studienablauf Neurologische Untersuchung Psychologische Testverfahren Experimentelle Schmerzmessung Thermische Schmerztestung 40 a) Hitzeschmerzschwellen 40 b) Bewertung überschwelliger Hitzereize Mechanische Schmerztestung 42 a) Bewertung von Prinprick- Reizen 42 b) Pinprick- Windup 43 c) Druckschmerzschwellen 43

5 Endogene Schmerzmodulation 44 a) Offset- Analgesie 44 b) Placebo- Analgesie Datenanalyse Ergebnisse Probanden Neurologische Untersuchung Psychologische Testverfahren Experimentelle Schmerzmessung Thermische Schmerztestung 54 a) Hitzeschmerzschwellen 54 b) Bewertung überschwelliger Hitzereize Mechanische Schmerztestung 57 a) Pinprick- Einzelreize 57 b) Pinprick- Reizserie 57 c) Pinprick- Windup 58 d) Druckschmerzschwellen Endogene Schmerzmodulation 59 a) Offset- Analgesie 59 b) Placebo- Analgesie Analyse von Einflussfaktoren 61 a) Angst und Depression 61 b) Seit dem Kleinhirninfarkt vergangene Zeit 63 c) Zerebelläre Ataxie 63 d) Infarktlokalisation 64

6 5. Diskussion Akute Schmerzwahrnehmung bei Patienten nach Kleinhirninfarkt Endogene Schmerzmodulation bei Patienten nach Kleinhirninfarkt Einfluss von Angst und Depression auf die Schmerz- wahrnehmung bei Patienten nach Kleinhirninfarkt Ausblick Zusammenfassung Literaturverzeichnis 78 Danksagung Lebenslauf

7 Abbildungsverzeichnis Abbildungen: Abbildung 1: Außenansicht des Kleinhirns 17 Abbildung 2: Verschaltung innerhalb der Kleinhirnrinde 18 Abbildung 3: Schema der afferenten und efferenten Kleinhirnbahnen 18 Abbildung 4: Übersicht über die aufsteigenden und absteigenden Schmerzbahnen 25 Abbildung 5: Lokalisation der Kleinhirninfarkte 34 Abbildung 6: Hitzeschmerzschwellen 55 Abbildung 7: Überschwellige Hitzereize 56 Abbildung 8: Pinprick- Einzelreize und - Reizserie, sowie Windup- Ratio (WUR) 58 Abbildung 9: Druckschmerzschwellen 58 Abbildung 10: Offset- Analgesie 59 Abbildung 11: Placebo- Analgesie 61 Tabellen: Tabelle 1: Charakteristika: Alter, Geschlecht und Infarktlokalisation 50 Tabelle 2. Charakteristika der Kleinhirninfarkte 51 Tabelle 3: Neurologische Untersuchung 52 Tabelle 4: Psychologische Testverfahren 53 Tabelle 5: Thermische Schmerztestung 54 Tabelle 6: Mechanische Schmerztestung 57 Tabelle 7: Placebo- Analgesie 60 Tabelle 8: Korrelationen der experimentellen Schmerzmessung 62 mit Angst und Depression Tabelle 9: Einfluss von Depression und Angst auf den Gruppenunterschied 62 in der experimentellen Schmerzmessung 1

8 Tabelle 10: Korrelationen der experimentellen Schmerzmessung mit der seit dem Kleinhirninfarkt vergangene Zeit und der zerebellären Ataxie 63 Tabelle 11: Einfluss der Infarktlokalisation auf den Gruppenunterschied 64 in der experimentellen Schmerzmessung 2

9 Abkürzungsverzeichnis C Temperatur in Grad Celcius Abb. A(a) ADHS AICA ANOVA CCAS CE cm cm 2 CRD CT DLH DLPFC DFNS EEG et al. e.v. ff. HADS Hz IASP Abbildung Arteria(e) Aufmerksamkeits- Defizit- Hyperaktivitäts- Störung Arteria inferior anterior cerebelli (engl: anterior inferior cerebellar artery) Analysis of variance (Varianzanalyse) Cerebellar cognitive affective syndrome (Zerebelläres kognitiv- affektives Syndrom) Communauté Européenne (Europäische Gemeinschaft) Zentimeter Quadratzentimeter colorectal distension (Kolorektale Dehnung) Computertomographie D,L- Homocysteinsäure Dorsolateraler prefrontaler Kortex Deutscher Forschungsverbund Neuropathischer Schmerz Elektroenzephalografie et alii (und andere) eingetragener Verein folgende Hospital Anxiety and Depression Scale (Hospital Angst- und Depressionsskala) Hertz International Association for the Study of Pain (Internationale Gesellschaft zur Erforschung des Schmerzes) 3

10 fmri GABA kg kg/cm 2 s mm mn MMSE MRT MSA msec MW Ncl/Ncll. NRS NS funktionelle Magnetresonanztomographie γ- Aminobuttersäure Kilogramm Dyn (Kraft) Millimeter Millinewton Mini- Mental State Examination (Mini- Mental Status Test) Magnetresonanztomographie Modular Sensory Analyzer (Modularer sensorischer Analysator) Millisekunde Mittelwert Nucleus/Nuclei Numerischen Rating- Skala nozizeptor- spezifisch p. Page PAG PCS PET PICA PSDC PSQ QST rtpa Periaquäduktale Grau Pain Catastrophizing Scale (Skala zur Schmerzkatastrophisierung) Positronen- Emissions- Tomographie Arteria inferior posterior cerebelli (engl: anterior posterior cerebellar artery) Postsynapic dorsal column pathway (postsynaptischer dorsaler Hinterstrang des Rückenmarks) Pain Sensitivity Questionnaire (Schmerzempfindlichkeits- Fragebogen) Quantitativ sensorischen Testung recombinant tissue- type plasminogen activator (Gewebespezifischer Plasminogenaktivator) 4

11 racc rtms RVM s S 1 S 2 SARA SCA SCA SD sgacc SEM s.o. s.u. Tab. tdcs TIA u.a. v.a. VDT VLSM WDR WUR z.b. Rostraler anteriorer cingulärer Kortex repetitive transkranielle Magnetstimulation Rostrale ventrolaterale Medulla Sekunde Primär somatosensorischer Kortex Sekundär somatosensorischer Kortex Scale for the Assessment and Rating of Ataxia (Skala für Beurteilung und Bewertung von Ataxie) Arteria superior cerebelli (engl: superior cerebellar artery) Spinozerebelläre Ataxie Standard deviation (Standardabweichung) Subgenual anterior cingulate cortex (subgenualer anteriorer Gyrus cinguli) Standard error of mean (Standardfehler) siehe oben siehe unten Tabelle transkranielle Gleichstromstimulation Transitorische ischämische Attacke unter anderem vor allem Vibration detection threshold (Vibrationsschwelle) Voxel- basiertes Symptom- Läsion Mapping Wide- dynamic- range Windup- Ratio zum Beispiel 5

12 ZNS Zentrales Nervensystem < kleiner als > größer als 6

13 1. Einleitung Im Juni 2013 veröffentlichte die Deutsche Schmerzgesellschaft e.v. im Rahmen des "2. Aktionstages gegen den Schmerz" Daten und Fakten, die veranschaulichen welch zentrale Bedeutung "Schmerz" in der Medizin und Gesellschaft hat. So liegt die Häufigkeit chronischer Schmerzen in Deutschland bei ca % (8-16 Millionen Menschen). 50 % der Betroffenen geben an, dass der Schmerz direkte Auswirkungen auf ihren Beschäftigungsstatus habe. Durchschnittlich 18 % der Patienten sind aufgrund ihres Gesundheitszustands nicht in der Lage zu arbeiten und 42 % haben das Gefühl in der Ausübung ihrer Arbeit beeinträchtigt zu sein. Über ein Drittel der Patienten sehen auch negative Auswirkungen auf ihr Zusammenleben mit Freunden und Familie, bzw. fühlen sich gesellschaftlich isoliert. Insgesamt resultiert aus den direkten und indirekten Kosten eine volkswirtschaftliche Belastung von 20,5 28,7 Milliarden Euro pro Jahr (Deutsche Schmerzgesellschaft e.v., 2013). Trotz dieser großen medizinischen und gesellschaftlichen Bedeutung ist vieles über die der Schmerzwahrnehmung zugrunde liegenden Mechanismen noch unbekannt und unverstanden. Aktuell weiß man, dass Schmerz eine eigene Sinnesmodalität ist, an deren Entstehung und Verarbeitung nicht nur spezifische Sinnesrezeptoren, die Nozizeptoren, sondern auch spezifische Leitungsbahnen und zahlreiche zentrale Hirnstrukturen beteiligt sind (Klinke et al., 2005, p. 655). So ist der Thalamus, der den größten Teil des Zwischenhirns bildet, eine wichtige synaptische Umschaltstation. Er besitzt Integrations-, Koordinations- und Modulationsfähigkeit für ankommende periphere nozizeptive Signale, die dann unter anderem zur Großhirnrinde und zum limbischen System weitergeleitet werden (Düring, 2001, p. 34; Standl, 2010, p. 14 ff.; Treede, 2001, p. 54 ff.). Anhand bildgebender Verfahren wurden die an der Schmerz- verarbeitung beteiligten kortikalen Regionen dargestellt (Düring, 2001, p. 34). Dazu 7

14 gehören der primär und sekundär somatosensorische Kortex, der präfrontale Kortex und die Inselregion. Der primär somatosensorische Kortex (S1) besitzt die Fähigkeit die Reizintensität zu bestimmen und den Reiz somatotopisch zuzuordnen. Die Aufgabe des sekundär somatosensorischen Kortex (S2) bei der Schmerzverarbeitung ist noch nicht gänzlich geklärt. Er scheint nozizeptive Impulse mit anderen sensorischen Informationen zu integrieren. Auch die Funktion des präfrontalen Kortex ist noch nicht vollständig bekannt. Man geht davon aus, dass Schmerzreize hier kognitiv eingeordnet und bewertet werden. Die Inselregion stellt eine Verbindung zum limbischen System her (Standl, 2010, p. 16 ff.; Treede, 2001, p. 55), zu dem z.b. das vordere Cingulum sowie der Hippocampus und umgebende Strukturen gehören. Es ist für die emotionale Bewertung des Schmerzereignisses, sowie für Lernprozesse und Gedächtnisbildung verantwortlich (Standl, 2010, p. 19 ff.). Auch der Hirnstamm ist an der nozizeptiven Verarbeitung beteiligt. So sind das im Mittelhirn lokalisierte periaquäduktale Grau (PAG), sowie die rostrale ventrolaterale Medulla (RVM) und Kerngebiete aus der Formatio reticularis wichtige Zentren der absteigenden endogenen Schmerzmodulation. Zusammenfassend kann man sagen, dass die nozizeptive Verarbeitung eines der am komplexesten vernetzten Systeme unseres Körpers ist, an dem große Anteile des Zentralen Nervensystems (ZNS) beteiligt sind. Es stellt sich die Frage inwieweit eine weitere Struktur des ZNS, das Kleinhirn, ebenfalls eine Rolle bei der Schmerzwahrnehmung und verarbeitung spielt. Mit Hinblick auf die Tatsache, dass in den letzten Jahren immer weitere nicht- motorische Funktionen des Kleinhirnes entdeckt und bestätigt wurden, erscheint eine Beteiligung an der Schmerzverarbeitung möglich (Stoodley et al., 2009). In der Tat lieferten sowohl Tierversuche als auch Humanstudien bereits Hinweise auf eine 8

15 Beteiligung des Kleinhirnes an der Nozizeption wie auch an der endogenen Schmerzmodulation (s.u.). Der experimentelle Beleg am Menschen steht bisher noch aus. Daraus ergibt sich das Thema der vorliegenden Studie, in der Patienten mit Kleinhirnläsionen mit gesunden Kontrollprobanden hinsichtlich ihrer Schmerz- wahrnehmung verglichen wurden. Die Ergebnisse der Arbeit sind in Pain publiziert (Ruscheweyh et al., 2014). 9

16 2. Klinischer und wissenschaftlicher Hintergrund 2.1. Das Kleinhirn Anatomie und Funktion Das Kleinhirn (Cerebellum) liegt in der hinteren Schädelgrube, oberhalb und dorsal der Pons und der Medulla oblongata. Es wird von dem Tentorium cerebelli, einer Duplikatur der Dura mater, überdacht und somit vom Großhirn abgegrenzt (Trepel, 2012, p. 157). Anatomisch setzt es sich aus zwei Hemisphären (laterale Zonen) zusammen, sowie aus dem dazwischen liegenden Kleinhirnwurm, dem Vermis (mediale Zone) (Bähr et al., 2009, p. 240) (Abb.1). Kaudal vom Vermis, auf der ventralen Seite, befindet sich ein paariges Gebilde, der Flocculus. Dieser ist über den Nodulus, einer stilartigen Struktur nach medial mit dem unteren Teil des Kleinhirnwurms verbunden. Beide Strukturen zusammen bilden den Lobus flocculonodularis. Die Kleinhirn- hemisphären sind aufgeteilt in den Lobus anterior und, von diesem durch die Fissura prima abgegrenzt, den Lobus posterior. Schließlich kann man das Kleinhirn noch in Lobuli unterteilen, die von Larsell eine alphanumerische Nomenklatur erhielten. Die Lobuli des Kleinhirnwurmes wurden in topographischer Reihenfolge mit römischen Zahlen nummeriert (I- X). Den entsprechenden Anteilen der Hemisphäre wurde ein H vorangesetzt (Kretschmann et al., 2007, p. 304; Schober et al., 1975, p. 48 ff.). Ganz kaudal neben dem Vermis, direkt im Foramen magnum, befinden sich die Kleinhirn- tonsillen (Tonsillae cerebelli). Sie umgeben rechts und links die Medulla oblongata (Trepel, 2012, p. 157). Über die drei Kleinhirnstile, den Pedunculi cerebellaris superior, medius und inferior ist das Kleinhirn mit dem Hirnstamm verbunden. Darüber empfängt das Kleinhirn sowohl Afferenzen als auch Efferenzen. Außerdem ziehen sogenannte Kleinhirnsegel (Velum medullare superius und inferius) zum Mesencephalon und zur Medulla 10

17 oblongata. Diese dünnen Platten aus weißer Substanz bilden das Dach des IV. Ventrikels (Trepel, 2012, p. 157) (Abb.1). Die Oberfläche des Kleinhirns weist zahlreiche schmale, regelmäßig quer verlaufende Windungen (Foliae) auf, die durch Furchen voneinander getrennt sind (Fissurae cerebelli) (Bähr et al., 2009, p. 240). Anhand der afferenten Faserverbindungen und hauptsächlichen Funktionen wird das Kleinhirn in drei Anteile unterteilt: Vestibulocerebellum, Spinocerebellum und Pontocerebellum (Abb. 1 und 3). Es liegt jedoch sowohl eine anatomische Überlappung und funktionelle Interaktion der Regionen als auch eine Vernetzung mit den vestibulären, spinalen und corticopontinen Bahnen vor, so dass die Trennung nicht eindeutig möglich ist (Nieuwenhuys et al., 2008, p. 826). Das Spinocerebellum, anatomisch die paravermale und vermale Zone des Kleinhirns, erhält über den oberen Kleinhirnstiel Informationen über die Tiefensensibilität aus dem Rückenmark. Das Pontocerebellum, welches den lateralen Hemisphären entspricht, empfängt Informationen über die Bewegungsentwürfe aus dem Frontal- und Temporallappen. Diese werden zunächst in der Pons verschaltet und gelangen dann über den mittleren Kleinhirnstil in das Kleinhirn. Das Vestibulocerebellum, anatomisch dem Lobus flocculonodularis und Teilen des Vermis entsprechend, erhält Informationen über das Gleichgewicht aus den Vestibularkernen und dem Vestibular- organ direkt über den unteren Kleinhirnstiel. Es interagiert auch mit dem visuellen System, welches mit dem Lobulus flocculonodularis als Vermittler vestibuläre Reflexe modifizieren kann. Dazu erhält das Kleinhirn auch Afferenzen aus der Sehrinde über die Pons (Bähr et al., 2009, p. 252; Saab et al., 2003). Wie das Großhirn besitzt auch das Kleinhirn eine nach außen gewandte nerven- zellhaltige Schicht, die sogenannte Rinde (Cortex), und eine im inneren liegende Schicht aus weißer Substanz, das Mark (Medulla). In der Medulla wiederum befinden 11

18 sich Ansammlungen von Nervenzellen. Es handelt sich um die vier Kleinhirnkerne: der Nucleus dentatus, Nucleus emboliformis, Nucleus globosus und Nucleus fastigii. (Trepel, 2012, p. 160). Von diesen nehmen die Efferenzen ihren Ausgang. Die Kleinhirnrinde (Abb. 2) besteht aus drei Schichten mit fünf verschiedenen Zelltypen. Innen liegt die Körnerschicht (Stratum granulosum) mit den Körnerzellen (glutamaterg, erregend) und den Golgizellen (GABAerg, inhibitorisch), daran anschließend liegt die Purkinjezellschicht (Stratum purkinjense) mit den Purkinje- zellen (GABAerg, inhibitorisch) und schließlich die Molekularschicht (Stratum moleculare) mit Sternzellen (GABAerg, inhibitorisch) und Korbzellen (GABAerg, inhibitorisch) (Trepel, 2012, p. 160 ff.). Zusätzlich zu den Fortsätzen der kortikalen Zellen befinden sich in der Kleinhirnrinde noch zwei afferente Fasertypen, die beide erregend sind: Die Moosfasern entstammen dem Rückenmark, der Medulla oblongata und der Pons und erreichen über den Pedunculus cerebellaris medius das Kleinhirn. Sie erregen glutaminerg die Körner- sowie indirekt die Purkinjezellen. Die Kletterfasern kommen aus dem unteren Olivenkomplex der Medulla oblongata, in dem Eingänge aus wichtigen motorischen Zentren des Zentralnervensystems zusammenlaufen (Cortex, Nucleus ruber, Formatio reticularis und Rückenmark) und erregen glutaminerg die Purkinjezellen. Beide Fasertypen geben Kollaterale zu den Kleinhirnkernen ab (Nieuwenhuys et al., 2008, p. 815 ff.). Funktionell ist das Kleinhirn ein wichtiges Integrationszentrum für das unbewusste Erlernen, Koordinieren und Feinabstimmen von Bewegungen (Stütz-, Ziel- und Blickmotorik). Diese motorischen Aufgaben wurden dem Kleinhirn schon im 19. Jahrhundert zugeschrieben und später von Gordon Holmes bestätigt (Holmes, 1939). 12

19 Das Pontocerebellum ist für das Feinabstimmen und den reibungslosen Ablauf von willkürlichen Zielbewegungen zuständig. So gelangen Informationen über den Bewegungsplan, der im Assoziationskortex des Großhirns erstellt wurde zur weiteren Bearbeitung in das Pontocerebellum. Dieses hat die Aufgabe den Bewegungsentwurf fein abzustimmen und die Aktivität der Muskeln, die daran beteiligt sind, zu koordinieren. Der so überarbeitete Bewegungsplan wird über den Thalamus zurück an das Großhirn gesendet und gelangt von dort über die Pyramidenbahn ins Rückenmark zur Ausführung. Die Pyramidenbahn gibt Kollaterale an den unteren Olivenkomplex (Ncll. olivares inferiores) ab, der wiederum mit dem Pontocerebellum in Verbindung steht. Somit erhält dieses "eine Kopie" der Informationen, die ins Rückenmark gelangen und kann diese mit dem sensorischen Input vergleichen und gegebenenfalls erneut korrigierend eingreifen (Trepel, 2012, p. 171). Das Spinocerebellum ist hauptsächlich für einen reibungslosen Ablauf von Stand- und Gangmotorik zuständig. Dazu erhält es Projektionen aus dem Rückenmark. Es handelt sich um Informationen über die Stellung der Extremitäten und des Rumpfes sowie den Muskeltonus. Die modulierten Informationen werden von den Kleinhirnkernen zum Ncl. ruber und zur Formatio reticularis geleitet, die dann über das Rückenmark den Muskeltonus und Bewegung beeinflussen (Dietrichs, 2008; Trepel, 2012, p. 171). Aufgabe des Vestibulocerebellums ist die Aufrechterhaltung des Gleichgewichts. Hierfür sorgt ein Reflexbogen vom Vestibularorgan zu den Vestibulariskernen und weiter in das Kleinhirn. Kleinhirnimpulse gelangen wieder zurück zu den Vestibulariskernen und in die Formatio reticularis. Hierüber kann Einfluss auf die spinale Motorik und auch die Okulomotorik genommen werden (Bähr et al., 2009, p. 252; Dietrichs, 2008) (Abb. 3). Entsprechend der Anatomie und Physiologie des Kleinhirns können je nach Lokalisation einer Läsion drei Hauptsyndrome unterschieden werden. So ist das 13

20 Kleinhirnhemisphärensyndrom Folge einer Schädigung des Pontocerebellums. Symptome sind vor allem Gliedmaßenataxie, Intentionstremor, Hypotonie, Dysdiadochokinese, sowie zerebelläre Dysarthrie. Das Kleinhirnwurmsyndrom, ein Ausfall des Spinocerebellums, verursacht Rumpf-, Stand- und Gangataxie, sowie eine deutliche Fallneigung. Eine Läsion des Flokkulus und Nodulus hat einen Blick- richtungsnystagmus, sowie Stand- und Gangataxie zur Folge (Bassetti et al., 2012, p. 24; Trepel, 2012, p. 174). Obwohl in vielen Lehrbüchern hauptsächlich die motorische Funktion des Kleinhirns beschrieben wird, erlangten viele Forschungsgruppen die Erkenntnis, dass das Kleinhirn auch bei nicht- motorischen Prozessen eine Rolle spielt. Hinweise auf eine kognitive Funktion des Kleinhirns lieferten unter anderem Berichte über morphologische zerebelläre Veränderungen bei psychiatrisch auffälligen Patienten (Heath et al., 1979). Bei Patienten mit Aufmerksamkeits- Defizit- Hyperaktivitäts- Störung (ADHS) konnten Vermishypoplasien nachgewiesen werden (Berquin et al., 1998). Wassink et al. beschrieben eine negative Korrelationen zwischen dem Volumen des Kleinhirns und der Dauer negativer und psychotischer Symptome sowie psychosozialer Beeinträchtigung bei schizophrenen Patienten (Wassink et al., 1999). Auch Lippmann et al. konnten durch Computertomographie (CT)- Untersuchungen einen verkleinerten Kleinhirnwurm bei Patienten mit Schizophrenie feststellen (Lippmann et al., 1982). Weiterhin sprechen viele Läsionsstudien für eine Beteiligung des Kleinhirns an kognitiven Prozessen. In einer Studie von 1998 untersuchten Schmahmann et al. 20 Patienten mit zerebellären Läsionen sowohl neurologisch als auch neuro- psychologisch. Des Weiteren wurde bei den Patienten ein "mental bedside testing", sowie eine Elektroenzephalografie (EEG) und Kernspintomographie (MRT) 14

21 durchgeführt. Anhand der Ergebnisse beschrieben die Autoren ein nach Kleinhirn- läsionen bestehendes cerebellar cognitive affective syndrome (CCAS). Das CCAS beinhaltete Störungen der Exekutivfunktionen (Planung, Arbeitsgedächtnis, ab- straktes Schlussfolgern und Wortflüssigkeit) und der räumlichen Kognition (visuo- räumliche Organisation und Gedächtnis). Des Weiteren zeigten betroffene Patienten Persönlichkeitsveränderungen (Abflachung des Affekts, enthemmtes oder unange- messenes Verhalten) und auch sprachliche Schwierigkeiten (Dysprosodie, Agrammatismus). Die Defizite traten v.a. bei bilateralen und sehr großen Läsionen des Kleinhirns auf. Als Ursache für das CCAS sahen die Autoren Unterbrechungen von anatomischen Verbindungen zu Arealen des cerebralen Kortex an (Schmahmann et al., 1998). Auch Forschungen im Bereich der Spinozerebellären Ataxien (SCAs), einer Gruppe neurodegenerativer Erkrankungen, die zu einem Verlust der Purkinje- Zellen führen, beschrieben kognitive Veränderungen bei Patienten in den verschiedenen Stadien der Krankheit. So sind zum Beispiel Exekutivfunktionen, das Kurz- und Langzeit- gedächtnis, Konzentration sowie die Sprache beeinträchtigt. SCAs sind zudem häufig mit mentaler Retardierung und Demenz assoziiert (Schmahmann, 2004) fassten Timmann et al. Ergebnisse von humanen Läsionsstudien und Studien mit bildgebenden Verfahren zusammen, die Hinweise auf die Beteiligung des Kleinhirns an kognitiven Prozessen, wie zum Beispiel assoziativem Lernen im Bereich der Motorik, Emotion und Kognition, geben (Timmann et al., 2010). Eine Metaanalyse von fmri- Studien mit verschiedenen motorischen und kognitiven Paradigmen bei gesunden Probanden gab Hinweise auf eine funktionelle Topographie des Kleinhirns. Dabei wurden kognitive Funktionen, wie Sprache, Gedächtnis, räumliche Kognition und Verarbeitung von Emotionen, Persönlichkeit und Impulskontrolle insbesondere den Lobuli VI, VIIA und VIIB, sowie Crus I und II 15

22 zugeordnet (Stoodley & Schmahmann, 2009). Die anatomische Grundlage für diese nicht- motorischen Leistungen des Kleinhirns ist die Existenz von zerebro- zerebellären Bahnen, die das Kleinhirn mit Assoziations- kortizes und paralimbischen Regionen verbindet (Stoodley & Schmahmann, 2009; Stoodley et al., 2010). 16

23 Abbildung 1. Außenansicht des Kleinhirns modifiziert nach (Trepel, 2012, p. 158) a) b) a) Ansicht von rostrodorsal. 1. Vermis, 2. Lobus anterior, 3. Fissura prima, 4. Fissura posterior superior, 5. Lobus posterior, 6. Fissura horizontalis, 7. Lobulus semilunaris inferior. b) Ansicht von ventral. 1. Vermis, 2. Velum medullare superius, 3. Velum medullare inferius, 4. Pedunculus cerebellaris superior, 5. Pedunculus cerebellaris medius, 6. Pedunculus cerebellaris inferior, 7. Dach des IV. Ventrikels, 8. Nodulus, 9. Flocculus, 10. Tonsillae cerebelli, 11. Fissura horizontalis 17

24 Abbildung 2. Verschaltungen innerhalb der Kleinhirnrinde modifiziert nach (Trepel, 2012, p. 161). Abbildung 3. Schema der afferenten und efferenten Kleinhirnbahnen. Afferenzen, Efferenzen, Verbindungen innerhalb des Kleinhirns 18

25 Ischämischer Insult des Kleinhirns Zur Inzidenz der Kleinhirninfarkte findet man unterschiedliche Angaben. So berichten einige Quellen, dass 1,5% bis 3% aller ischämischen Hirninfarkte das Kleinhirn betreffen (Cano et al., 2012; Manto et al., 2002, p. 212). Laut anderer Quellen sind es 2% bis 15% (Hufschmidt, 2009, p. 90). Das Durchschnittsalter der betroffenen Patienten liegt bei 65 Jahre, zwei Drittel davon sind männlich. Risikofaktoren für einen Kleininfarkt sind arterielle Hypertension, Diabetes, Nikotinabusus, Hyper- und Dyslipidämie, Vorhofflimmern sowie eine durchgemachte transitorische ischämische Attacke (TIA). Es gibt zwei Hauptursachen für Kleinhirninfarkte: Arteriosklerose und Kardioembolismus. In letzterem Fall können auch jüngere Patienten unter 40 Jahre betroffen sein, mit z.b. persistierendem Foramen ovale. Auch eine Vertebralarteriendissektion kann zu einem Kleinhirninfarkt führen. Weniger häufig sind Vaskulitiden, Hyperkoagulabilität, Drogenabusus oder auch Migräne ursächlich für einen Kleinhirninfarkt (Edlow et al., 2008). Die Blutversorgung des Kleinhirns erfolgt durch die drei paarig angelegten Aa. cerebelli. Dabei gibt die A. vertebralis die A. inferior posterior cerebelli (PICA) ab, die v.a. die kaudalen Anteile des Kleinhirns versorgt. Die A. inferior anterior cerebelli (AICA) und die A. superior cerebelli (SCA) sind Äste der A. basilaris. Die Kleinhirnarterien versorgen mit ihren proximalen Abschnitten zusätzlich die lateralen Anteile der Medulla oblongata und der Pons (PICA), sowie das Innenohr (AICA) (Trepel, 2012, p. 278). Aus diesem Grund liegt bei Patienten mit proximalen Verschlüssen der Gefäße oftmals auch eine Hirnstammsymptomatik vor, die die zerebellären Symptome überdecken kann (Mattle et al., 2013, p. 138). Auch eine Innenohrsymptomatik, wie Hörverlust, ist möglich (Edlow et al., 2008). 19

26 In den meisten Studien zu Kleinhirninfarkten war die PICA am häufigsten betroffen, gefolgt von SCA- Infarkten und den weniger häufigen AICA- Infarkten (Barth et al., 1993; Manto & Pandolfo, 2002, p. 212; Tohgi et al., 1993). Auch lag zumeist ein unilaterales Geschehen vor. So waren zum Beispiel in einer Studie mit 293 Patienten 88% der Infarkte unilateral und nur 12% bilateral (Tohgi et al., 1993). Die klinische Manifestation von Kleinhirninfarkten ist oft unspezifisch. Häufige Symptome sind akuter Kopfschmerz und Schwindel, Nausea, Gangunsicherheit und Dysarthrie sowie Bewusstseinstrübung, die von Somnolenz bis Koma reichen kann. Objektiv liegt je nach betroffener Region (s.o.) eine Rumpf- und Gangataxie vor, oder eine ipsilaterale Fallneigung, Dysmetrie oder Nystagmus (Dietrichs, 2008; Edlow et al., 2008; Mattle & Mumenthaler, 2013). Aufgrund dieser recht unspezifischen Symptome besteht die Gefahr einer Fehldiagnose, wie z.b. als benigner paroxysmaler Lagerungsschwindel, als hypertensive Krise, gastrointestinale Infektion, zerebrale Metastasen, Enzephalopathie, Synkope oder auch einer vasovagalen Episode (Cano et al., 2012). Die MRT ist der Goldstandart für die Diagnosestellung (Edlow et al., 2008) Grundlagen der Schmerzwahrnehmung Laut der International Association for the Study of Pain wird Schmerz als ein unangenehmes Sinnes- oder Gefühlserlebnis" definiert, "das mit tatsächlicher oder potenzieller Gewebeschädigung einhergeht oder von betroffenen Personen so beschrieben wird, als wäre eine solche Gewebeschädigung die Ursache (IASP 1994). In den letzten Jahrzehnten etablierte sich das biopsychosoziale Schmerzmodell. Das Erleben von Schmerz wird als komplexe Reaktion betrachtet, die biologische, psychologische und soziale Komponenten beinhaltet (Bach et al., 2001, p. 128). Man geht davon aus, dass das Schmerzerleben aus mehreren Teilaspekten besteht. 20

27 Durch die sensible Verarbeitung werden dem Gehirn räumliche, zeitliche und quantitative Informationen vermittelt (sensorisch- diskriminative Komponente). Spinale Reflexe sowie kompliziertere Verhaltensmuster führen z.b. zu Wegziehen, Flucht oder auch zu Schonhaltung (motorische Komponente). Unter Beteiligung des limbischen Systems kommt es zu einer emotionalen Beurteilung des Schmerzes (affektiv- motivationale Komponente). Die Aktivierung des autonomen Nervensystems kann zu einem Anstieg von Puls und Blutdruck sowie zu vermehrtem Atemantrieb führen (vegetative Komponente). Schließlich gehen in die Bewertung des Schmerzes auch Faktoren wie frühere Erfahrungen und die situative Bedeutung ein (kognitiv- evaluative Komponente) (Treede, 2001, p. 39). Die objektiven peripheren und zentralen neuronalen Vorgänge, die zur Schmerz- entstehung führen, werden als Nozizeption bezeichnet. Das nozizeptive System wird aus allen Nervenzellen gebildet, die der Aufnahme und Verarbeitung noxischer Reize dienen (Überblick siehe Abb. 4). Die ersten Neurone sind die Nozizeptoren, welche die noxischen Reize zunächst zum Rückenmark leiten. Aszendierende Rückenmarks- neurone projizieren über Schmerzbahnen u.a. in das thalamokortikale System, das aus Thalamus und Großhirnrinde besteht. Letzteres erzeugt die bewusste Schmerzempfindung (Standl, 2010, p. 10; Treede, 2001, p. 39) Bei den peripheren Mechanismen der Schmerzrezeption spielen zunächst die Nervenfaserendigungen der Nozizeptoren eine entscheidende Rolle. Diese sind darauf spezialisiert auf den Organismus potentiell schädigend wirkende Reize (thermische, mechanische oder chemische) aufzunehmen (Transmission). Chemische Reize stammen dabei von exogenen (z.b. Säure) oder von endogenen (z.b. Entzündungsmediatoren) Substanzen. Letztere spielen insbesondere beim 21

28 Entzündungsschmerz eine Rolle. Der noxische Reiz wird am Nozizeptor zunächst in eine Depolarisation und dann am Axonhügel in ein Aktionspotential umgewandelt (Transduktion, Translation) und die Erregung wird dann über afferente dünn myelinisierte Aδ- und unmyelinisierte C- Fasern dem Hinterhorn des Rückenmarks zugeleitet (Treede, 2001, p. 41). Im Rückenmark erfolgt die synaptische Umschaltung auf das zweite Neuron, das entweder ein Projektionsneuron oder auch ein lokales Interneuron sein kann (Treede, 2001, p. 49). Das Hinterhorn enthält zwei Klassen von Projektionsneuronen, die NS (nozizeptor- spezifischen)- Neurone und die WDR (wide- dynamic- range)- Neurone. Erstere werden nur von den Aδ- und C- Schmerzfasern erregt. Die WDR- Neurone erhalten neben nozizeptiven Informationen auch Impulse von niedrig- schwelligen Mechanorezeptoren (Standl, 2010, p. 12). Sie spielen eine wichtige Rolle für das Windup- Phänomen (s.u., (Treede, 2001, p. 51 ff.)). Die Signale gelangen entlang des Rückenmarks über verschiedene aufsteigende Trakte (spinothalamischer Trakt, spinoreticularer Trakt, spinomesencephalischer Trakt (Düring, 2001, p. 29) zum Hirnstamm und zum Thalamus. Durch weitere Umschaltung in lateralen und medialen Kerngebieten des Thalamus gelangen die nozizeptiven Impulse zu den sensorischen Projektionsfeldern der Großhirnrinde (Klinke et al., 2005, p. 661 ff. ; Standl, 2010, p. 15). Mehrere kortikale Regionen, die in die Schmerzverarbeitung und - bewertung einbezogen sind, sind in der Vergangenheit mit Hilfe von bildgebenden Verfahren darstellt worden (Treede, 2001, p. 55). Der primäre somatosensorische Kortex (S1), der entlang des Gyrus postcentralis liegt, bekommt seine Afferenzen von den lateralen Thalamuskernen. Seine Funktion ist sensorisch- diskrimininativ. In PET- Studien konnte auch eine Aktivierung des präfrontalen Kortex bei Applikation von Schmerzreizen nachgewiesen werden (Treede, 2001, p. 55). Man geht davon aus, 22

29 dass dieser bei der kognitiven Verarbeitung des Schmerzes eine Rolle spielt (Standl, 2010, p. 18). Der lateral und etwas posterior vom primär somatosensorischen Kortex (S1) liegende sekundäre somatosensorische Kortex (S2) erhält Input aus der S1- Region. Man nimmt an, dass hier nozizeptive Informationen mit anderen sensorischen Informationen verknüpft werden. Die S2- Region projiziert außerdem in die Inselregion. Diese hat Verbindungen zum limbischen System (Standl, 2010, p. 16), welches für Lernprozesse und die emotionale Bewertung des Schmerzereignisses (affektive- motivationale Komponente) verantwortlich ist. Zum limbischen System gehören Amygdala, Nucleus accumbens, Hippocampus, Fornix, die Corpora mamillaria, der Tractus mamillo- thalamicus, die vorderen Thalamuskerne, sowie der Gyrus parahippocampalis und Gyrus cinguli. Es gibt Hinweise dafür, dass vor allem das vordere Cingulum dafür mitverantwortlich ist, dass Schmerz als unangenehm empfunden wird. Außerdem scheint es motorische und vegetative Antworten auf Schmerzreize zu vermitteln (Standl, 2010, p. 20). Das limbische System erhält auch Schmerzimpulse über den Tractus spinoreticulothalamicus und den medialen Thalamus (Standl, 2010, p. 20). Der periphere nozizeptive Stimulus entspricht nicht immer dem daraus resultierenden Schmerzempfinden. So kann es z.b. passieren, dass Verletzungen als weniger schmerzhaft empfunden werden als es zu erwarten wäre. Verantwortlich für dieses Phänomen ist unter anderem die Aktivierung des absteigenden endogen schmerzhemmenden Systems (Bingel, 2010; Fields et al., 2013, p. 129 ff.) (Abb. 4). Dieses hat seinen Ursprung im zentralen Höhlengrau (Substancia grisea centralis, periaquäduktales Grau, PAG), das im Mittelhirn liegt, sowie der rostralen ventrolateralen Medulla (RVM) und Kerngebieten der Formatio reticularis, wie dem 23

30 Nucleus raphe magnus und dem Locus coeruleus. Zu einer Aktivierung des schmerzhemmenden Systems kommt es durch afferente Impulse aus dem limbischen System, v.a. der Amygdala sowie dem Hypothalamus, dem präfrontalen Kortex und dem Rückenmark. Aus den Zentren der absteigenden Schmerzhemmung steigen lange Bahnen zum Rückenmark ab. Noradrenerge Fasern aus dem Locus coeruleus und serotoninerge Fasern aus dem Nucleus raphe magnus hemmen über dorsolaterale Bahnen des Vorderseitenstranges die nozizeptiven spinalen Hinterhornneurone (Fields & Heinricher, 2013, p. 131; Standl, 2010, p. 21 ff.). Bei aktivierter absteigender Schmerzhemmung wird daher im Rückenmark die eingehende nozizeptive Information abgeschwächt und nur in abgemilderter Form nach supraspinal weitergeleitet. Zu einer weiteren Beeinflussung der nozizeptiven Verarbeitung kommt es durch hemmende oder verstärkende Interneurone auf verschiedenen Ebenen des nozizeptiven Systems. Ihre Axone enthalten inhibitatorische Neurotransmitter, wie γ- Aminobuttersäure (GABA) und endogene Opioide, wie Endorphine, Enkephaline, und Dynorphin (Klinke et al., 2005, p. 671). 24

31 Abbildung 4. Übersicht über die aufsteigenden und absteigenden Schmerzbahnen modifiziert nach (Schünke et al., 2006, p. 333 ff.) Aufsteigende Schmerzbahnen, Absteigende Schmerzbahnen 25

32 2.2. Kleinhirn und Schmerz In den letzten Jahrzehnten wurde vermehrt daran geforscht, ob das Kleinhirn auch eine Rolle in der Schmerzverarbeitung spielt. Es wurde erkannt, dass primäre nozizeptive Afferenzen das Kleinhirn erreichen. Außerdem fand sich in bildgebenden Verfahren eine ipsilaterale Aktivierung des Kleinhirnes durch Schmerzreize beim Menschen. Schließlich konnte gezeigt werden, dass durch pharmakologische und elektrische Stimulation des Kleinhirnes die Verarbeitung der Nozizeption moduliert werden kann (Moulton et al., 2010; Saab & Willis, 2003). In den folgenden Absätzen werden diese Ergebnisse genauer beschrieben. Tierstudien konnten zeigen, dass das Kleinhirn nozizeptive Informationen über primär afferente Aδ- und C- Fasern erhält (Garwicz et al., 1992). Ekerot et al. stellten fest, dass nach einer Stimulation kutaner Aδ- und C- Fasern Kletterfasern aktiviert werden, welche zu den Purkinjezellen des Kleinhirns projizieren. Des weiteren beschrieben sie, dass der nozizeptive Input im Tractus spino- olivocerebellaris über den PSDC (postynaptic dorsal column pathway) und teilweise über die untere Olive läuft (Ekerot et al., 1991; Ekerot et al., 1987). In einem weiteren Tierversuch konnte gezeigt werden, dass auch pontine Kerne und Moosfasern an der Weiterleitung der nozizeptiven Informationen aus der Peripherie ins Kleinhirn beteiligt sind (Wu et al., 1992). Dazu passend wurde in verschiedenen Studien beim Menschen mit bildgebenden Verfahren eine ipsilateral betonte Aktivierung des Kleinhirns durch Schmerzreize nachgewiesen. Mittels PET konnte eine vermehrte Durchblutung des Kleinhirnes während der Applikation von Hitzeschmerzreizen (Casey et al., 1994) und schmerzhafter intradermaler Capsaicin- Injektion belegt werden (Iadarola et al., 1998). 26

33 Helmchen et al. zeigten in fmri- Untersuchungen, dass durch Hitzeschmerzreize die tiefen Kleinhirnkerne sowie der anteriore Vermis, Crus I und Lobulus VI beidseits aktiviert werden. Diese Aktivierung scheint auch abhängig von der Stärke des zugefügten Reizes zu sein. So resultierte bei stärkeren Schmerzen eine vermehrte Aktivierung des ipsilateralen Lobulus III- IV und ebenfalls der tiefen Kleinhirnkerne und des anterioren Vermis (Helmchen et al., 2003). Diese Kleinhirnaktivierung zeigt sich auch unter Allgemeinanästhesie (Hofbauer et al., 2004), so dass man wohl ausschließen kann, dass Kleinhirnaktivierung durch Schmerzreize lediglich ein Zeichen willentlicher Unterdrückung der motorischen Reaktion auf Schmerz ist (Moulton et al., 2010). Man nimmt an, dass das Kleinhirn auch eine Rolle bei der kognitiven Modulation des Schmerzes spielt. So sind die bei Schmerzreizen aktivierten Areale Crus II und Lobulus VIIB sowie Lobulus VI auch an kognitiven Prozessen sowie an der Integration von sensorisch- motorischen Informationen beteiligt (Moulton et al., 2010). In einer weiteren fmri- Studie von 2011 wurde gezeigt, dass Schmerzreize im Kleinhirn sowohl ein aversionsspezifisches Netzwerk als auch ein schmerz- spezifisches Netzwerk aktivieren. Dementsprechend codiert das Kleinhirn wohl nicht nur sensorische, sondern auch emotionale Aspekte des Schmerzes. Diese Netzwerke stehen in enger Nachbarschaft zu Lobulus IV und Crus I und kovariieren mit unterschiedlichen Hirnregionen, zum einen mit limbischen Strukturen (Anteriorer Hypothalamus, sgacc (subgenual anterior cingulate cortex), Gyrus parahippo- campalis), die für die Generierung von Aversion zuständig sind und zum anderen mit Regionen, die für die Schmerzwahrnehmung von Bedeutung sind (u.a. die anteriore Insula, der sekundäre somatosensorische Kortex und das periaquäduktale Grau) (Moulton et al., 2011). 27

34 Einen weiteren Hinweis für die Beteiligung des Kleinhirns an der Schmerz- verarbeitung erbrachten Tierversuche, in denen es durch pharmakologische und elektrische Stimulation des Kleinhirns gelang, die Schmerzwahrnehmung zu modulieren. Schon 1974 stellten Siegel et al. bei Affen fest, dass es bei einer elektrischen Stimulation des Pedunculus cerebellaris superior (brachium conjunctivum) zu einer Erhöhung der Schmerzschwelle kommt (Siegel et al., 1974). Auch bewirkt eine Mikroinjektion von Morphin in die anterioren Areale des Kleinhirns eine akute Analgesie bei Ratten, welche durch Injektion von Naloxon oder auch elektrische Stimulation an derselben Stelle reversibel ist (Dey et al., 1982). Die chemische Stimulation der Kleinhirnrinde mit der Substanz D,L- Homocysteinsäure (DLH), einem nicht- spezifischen Glutamatrezeptoragonist, verstärkt einen nozizeptiven viszeralen Reflex (colorectal distension, CRD), während bei Applikation von DLH in den Nucleus fastigii der Reflex vermindert wird (Saab et al., 2002). In weiteren Studien konnte nach Stimulation des Kleinhirns auch eine Veränderung in Einzelableitungen nozizeptiver Neurone festgestellt werden. So wird die Kodierung noxischer Stimuli in den Neurone des parafaszikulären thalamischen Komplex durch die Stimulation der lateralen Kleinhirnkerne moduliert (Liu et al., 1993). Ähnliches wurde auch auf Rückenmarksebene festgestellt. Die Stimulation des zerebellären Kortex durch DLH erhöht die Antwort von in und um die Lamina X liegenden Neurone des lumbosakralen Rückenmarks auf viszerale Schmerzreize (Saab, Kawasaki, et al., 2001). Hagains et al. zeigten 2011 bei Ratten, dass eine elektrische Stimulation des Kleinhirns zu einer Hemmung der Aktivität von nozizeptiven Neuronen im Hinterhorn des Rückenmarks führt (Hagains et al., 2011). Umgekehrt zeigten Saab et al. 2001, dass die Purkinjezellen des Kleinhirns auf viszerale nozizeptive Stimulation (CRD) mit einer frühen und einer späten Änderung in ihrer Feuerungsrate reagieren (Saab & Willis, 2001). Ebenso scheinen Zentren der 28

35 absteigenden Schmerzhemmung, wie das PAG, auch eine Kontrolle über den nozizeptiven Input des Kleinhirns zu haben (Cerminara et al., 2009). Die Ergebnisse der Tierversuche, insbesondere die Veränderung nozizeptiver Aktivität auf Rückenmarksebene nach elektrischer und pharmakologischer Stimulation von verschiedenen Anteilen des Kleinhirns, lässt vermuten, dass das Kleinhirn auch die absteigende Schmerzmodulation beeinflusst (Moulton et al., 2010). Die anatomischen Voraussetzungen dafür sind gegeben. Unter anderem beschreibt Fields ein endogen schmerzmodulierendes Netzwerk, an dem verschiedene Hirnregionen beteiligt sind (Fields & Heinricher, 2013, p. 129 ff.). Das Kleinhirn unterhält sowohl afferente als auch efferente Verbindungen zu den beteiligten Zentren (Moulton et al., 2010; Saab & Willis, 2003), wie dem PAG (Dietrichs, 1983; Linnman et al., 2012) und dem dorsolateralen präfrontalen Kortex (R. M. Kelly et al., 2003; Middleton et al., 2001). Zwei häufig angewandte Paradigmen zur Untersuchung der endogenen Schmerz- modulation beim Menschen sind zum einen die Offset- Analgesie und zum anderen die Placebo- Analgesie (Bingel, 2010; Honigman et al., 2013; Yelle et al., 2009). Bei beiden Paradigmen konnte eine Aktivierung des Kleinhirnes mittels fmri- Studien nachgewiesen werden (Kong et al., 2006; Petrovic et al., 2002; Yelle et al., 2009). Grill et al. beobachteten, dass die empfundene Schmerzintensität eines Hitzereizes nach einer kurzen Temperaturerhöhung überproportional abnimmt. Sie nannten dieses Phänomen Offset- Analgesie. Sie vermuteten, dass dieses Phänomen, das den Kontrast zwischen zwei Schmerzreizen verstärkt, das Fluchtverhalten von Lebewesen fördern soll (Grill et al., 2002). In einer fmri- Studie konnte nachgewiesen werden, dass während der Offset- Analgesie wichtige Zentren der absteigenden endogenen Schmerzhemmung, die PAG/RVM- Regionen, aktiviert werden (Derbyshire et al., 29

36 2009) und diese Aktivierung mit einer Aktivierung des Kleinhirns kovariiert (Yelle et al., 2009). Unter Placeboeffekt versteht man "positive psychologische oder physiologische Veränderungen", wie zum Beispiel Schmerzreduktion, "nach Gabe von Medikamenten ohne spezifischen Wirkstoff" (Bingel, 2010). Es ist ein psycho- biologisches Phänomen, das zum einen Mechanismen wie Erwartung und kognitive Lernvorgänge beinhaltet (Benedetti et al., 2005), zum anderen die Aktivierung absteigender schmerzhemmender Systeme (Benedetti et al., 2005; Bingel, 2010; Bingel et al., 2007; Zubieta et al., 2005). Das Kleinhirn scheint an kognitiven Vorgängen und Lernprozessen beteiligt zu sein, wie eine Studie von 2010 vermuten lässt (Timmann et al., 2010). Es könnte so die Ausprägung des Placeboeffekts sowohl durch seine Rolle beim konditionierten Lernen als auch durch eine Modulation der endogenen Schmerzhemmung beeinflussen. Zusammenfassend kann man feststellen, dass es gute Hinweise darauf gibt, dass das Kleinhirn sowohl an der Schmerzwahrnehmung als auch an der endogenen Schmerz- modulation beteiligt ist. Um dieser Hypothese nachzugehen, haben wird die Schmerzwahrnehmung anhand des QST- Protokolls bei 30 Patienten, die einen Kleinhirninfarkt erlitten haben, und 30 gesunden Kontrollprobanden untersucht. Weiterhin analysierten wir bei den Patienten mit unilateraler Kleinhirnläsion, ob ein Unterschied zwischen ipsi- und kontralateraler Schmerzwahrnehmung besteht. Zur Untersuchung der endogenen Schmerzmodulation wandten wir zwei geläufige Paradigmen, die Offset- Analgesie und die Placebo- Analgesie, an. 30

37 3. Methode 3.1. Probanden Nach Erstellung des Studiendesigns gemäß den ethischen Grundsätzen der Deklaration von Helsinki und nach Zustimmung durch die Ethikkommission der medizinischen Fakultät der Ludwig- Maximilian- Universität wurden insgesamt 30 Patienten mit Zustand nach Kleinhirninfarkt und 30 gesunde Kontrollpersonen in die Studie aufgenommen. Die Rekrutierung der Patienten erfolgte im Zeitraum von Oktober 2011 bis Oktober 2012 durch persönliche Anfrage bei Patienten, welche aufgrund eines Kleinhirninfarkts in der Neurologischen Klinik des Klinikums Großhadern im Zeitraum zwischen 2001 und 2011 in Behandlung waren. Die Rekrutierung der gesunden Probanden erfolgte aus dem Bekanntenkreis, bzw. durch öffentlichen Aushang. Dabei wurde auf eine der Patientengruppe entsprechende Alters- und Geschlechtsverteilung geachtet. Bei Bereitschaft zur Teilnahme an der Studie wurde eine ausführliche Aufklärung durchgeführt und schriftlich das Einverständnis eingeholt. Im Vorfeld füllten die Probanden zwei Fragebögen zu ihrer Kranken- und Schmerzvorgeschichte aus. Dabei sollten sie unter anderem angeben, ob und wenn ja, wo sie unter Schmerzen leiden, wie häufig diese auftreten, wie stark diese sind und wie sehr sie sich dadurch in ihrem Alltagsleben eingeschränkt fühlen. Als Vorlage dienten dabei Ausschnitte aus dem Schmerzfragebogen der Deutschen Schmerzgesellschaft e.v. (Deutsche Schmerzgesellschaft e.v., 2012). Ziel war es dabei, mögliche Ausschlussgründe, wie chronische Schmerzen, zu ermitteln. 31

38 Patientenkollektiv Das Kollektiv setzte sich aus 21 männlichen und 9 weiblichen Patienten zusammen. Das Durchschnittsalter betrug 65,5 Jahre mit einer Standardabweichung von ±10,8 Jahren. Einschlusskriterien: o Zustand nach auf das Kleinhirn begrenzten ischämischen Infarkt (uni- oder bilateral), keine Beteiligung anderer Hirnregionen, wie des Großhirns oder des Hirnstamms o Volljährigkeit und Mündigkeit der Probanden o Gute Kenntnisse der deutschen Sprache in Wort und Schrift o Mini- Mental Status (MMSE) über 26 Punkte Ausschlusskriterien: o Andere neurologische Erkrankungen, insbesondere eingeschränkte Sensibilität an den oberen Extremitäten, Demenz oder kortikale Läsionen. o Schwere internistische oder psychiatrische Erkrankung o Chronische Schmerzen (gelegentliche Schmerzen z.b. Kopfschmerzen an bis zu 5 Tagen/Monat erlaubt) o Schwangerschaft/Stillzeit Für 15 von 30 Patienten waren zum Zeitpunkt der Studie MRT- Bilder zur Darstellung des Kleinhirninfarkts verfügbar. Die Infarktläsionen wurden nachgezeichnet und auf die Kleinhirn- Abbildung eines standardisierten menschlichen Gehirns (Lalys et al., 2010) übertragen. Sowohl für das standardisierte menschliche Gehirn als auch für die Patienten- Bilder wurden drei Orientierungspunkte bestimmt: das Zentrum des vierten Ventrikels, die lateralste Ausdehnung des Kleinhirns auf der rechten Seite und 32

39 der rostralste Punkt des Kleinhirns in der Mittellinie. Alle Kleinhirninfarkte wurden in ein Koordinatensystem eingetragen. Dabei wurde dieselbe Ausrichtung benutzt wie bei Layls et al. (Koordinatenursprung im Zentrum des vierten Ventrikels, positive Koordinatenrichtung nach rechts, rostral und aufwärts für die x, y und z- Achse). Abbildung 5 zeigt die Übertragung der Infarktläsionen von 15 Patienten auf das Kleinhirn eines standardisierten menschlichen Gehirns Kontrollkollektiv Das Kollektiv setzte sich aus 19 männlichen und 11 weiblichen Probanden zusammen. Das Durchschnittsalter Betrug 66,0 Jahre mit einer Standardabweichung von ±11,4 Jahren. Einschlusskriterien waren: o Volljährigkeit und Mündigkeit der Probanden o Gute Kenntnisse der deutschen Sprache in Wort und Schrift o Mini- Mental Status (MMSE) über 26 Punkte Ausschlusskriterien: o Neurologische Erkrankungen, insbesondere eingeschränkte Sensibilität an den oberen Extremitäten, Demenz oder zerebrale Läsionen. o Schwere internistische oder psychiatrische Erkrankung o Chronische Schmerzen (gelegentliche Schmerzen z.b. Kopfschmerzen an bis zu 5 Tagen/ Monat erlaubt) o Schwangerschaft/ Stillzeit 33

40 Abbildung 5. Lokalisation der Kleinhirninfarkte. Abbildung erstellt durch T.Eggert, Neurologische Klinik, Ludwig- Maximilians- Universität München, Darstellung der Infarktläsionen in Transversalschnitten durch das Kleinhirn nach (Lalys et al., 2010). z = ±25 mm um den vierten Ventrikel. MRT- Bilder von 15 Patienten waren verfügbar. Insgesamt wurden 23 Läsionen identifiziert (1-3 Läsionen pro Patient). Die Grauabstufung zeigt die Anzahl der Patienten an, die an derselben Lokalisation eine Läsion haben (Schwarz 0; weiß 5) L und R markiert links und rechts. 34

41 3.2. Studienablauf Die Messungen wurden an zwei Terminen durchgeführt, die nicht weiter als 3 Wochen auseinander liegen sollten. Die Verteilung auf zwei Termine war notwendig, um einen Einfluss der peripheren Habituation auf die Hitzeschmerzempfindung zu vermeiden, der immer dann zum Tragen kommt, wenn man Hitzeschmerztests in kurzer Folge in demselben Hautareal durchführt (Gallez et al., 2005). Die Probanden sollten 24 Stunden vor den Messungen keine Schmerzmittel eingenommen haben. Jeder Termin dauerte in etwa 1,5 Stunden und fand im Neurologischen Forschungshaus des Klinikums Großhadern statt Neurologische Untersuchung Am ersten Tag wurde jeder Proband einer kurzen neurologischen Untersuchung unterzogen, mit besonderem Augenmerk auf den Ausschluss von Sensibilitäts- störungen der oberen Extremität und Demenz. Die Sensibilität der Ober- und Unterarme wurde einmal anhand grober Berührung durch den Untersucher, sowie durch Bestimmung der Vibrationsschwellen (VDT) bestimmt. Bei letzterem bediente man sich einer Stimmgabel der Frequenz 64 Hz, die mit einer Skala von 0-8 ausgestattet ist. Die Stimmgabel wurde schwingend auf den Processus styloideus radii aufgesetzt. Der Patient wurde angewiesen mit Jetzt zu signalisieren, wenn er die Schwingungen nicht mehr wahrnehmen konnte. Der Normalwert liegt zwischen 6/8 und 8/8. Dabei sollte das Vibrationsempfinden an den oberen Extremitäten 8/8 betragen, während an den unteren Extremitäten auch noch ein Wert von 6/8 physiologisch ist. Außerdem ist zu beachten, dass mit zunehmendem Alter das Vibrationsempfinden abnimmt (Urban, 2012, p. 135). 35

42 Zum Ausschluss einer Demenz wurde der standardisierte Mini- Mental- Status- Test (MMSE) benutzt. Anhand von 9 Aufgabenkomplexen können kognitive Funktionen überprüft werden. Dabei handelt es sich um zeitliche und räumliche Orientierung, Merk- und Erinnerungsfähigkeit, Aufmerksamkeit, Sprache und Sprachverständnis, außerdem Lesen, Schreiben sowie Zeichnen und Rechnen. Die Patienten können bei diesem Test zwischen 0 und 30 Punkte erreichen, wobei 30 für uneingeschränkte, 0 für schwerstmöglich geschädigte kognitive Funktion steht. Ab Werten unterhalb von 25 Punkten liegt eine krankheitswertige Beeinträchtigung vor. Eine Punktzahl von unter 20 weist auf eine leichte bis mittlere Demenz hin, eine schwere Form liegt bei einer Punktzahl von unter 10 vor (Folstein et al., 1975). Zur Beurteilung des Schweregrades einer zerebellären Ataxie und demnach zur Bewertung der noch andauernden motorischen Symptome des zerebellären Insults wurde die Ataxie- Skala SARA (Scale for the Assessment and Rating of Ataxia) benutzt. Bei dieser Skala, die von 0 bis 40 Punkten reicht, werden die einzelnen Items Stand, Gang, Sitzen, Sprechen, Finger- Finger- Versuch, Diadochokinese und Knie- Hacke- Versuch hinsichtlich der Ausprägung der Defizite beurteilt. Je höher der Score, desto ausgeprägter das Defizit (Schmitz- Hübsch et al., 2006). Zu Beginn des zweiten Studientags wurden die Probanden auch hinsichtlich ihres Reaktionsvermögens getestet. Dies diente zur Kontrolle von Unterschieden in der Reaktionsgeschwindigkeit, welche auch die Ermittlung der Schmerzschwellen beeinflussen kann. Dazu wurde ein von B. Blum, Neurologische Klinik der Universität München, Campus Großhadern, erstelltes Programm auf Basis der Psychophysics Toolbox Version 3 der Software Matlab Version 7.4 (MathWorks, Natick, MA, USA) 36

43 benutzt. Den Probanden wurde am Computerbildschirm in einem randomisierten Intervall von 2-4 Sekunden ein 0,5 Sekunden langer visueller Stimulus in Form eines 5x5 cm weißen Kreuzes dargeboten. Sie wurden gebeten immer so schnell wie möglich auf eine bestimmte Taste zu drücken sobald dieses erscheint. Insgesamt wurde das Kreuz 31 Mal präsentiert. Dabei wurde die Zeit zwischen dem Auftreten des Kreuzes und dem Drücken der Taste bestimmt und danach die Reaktionszeit als Mittelwert der letzten 30 Antworten bestimmt. Schließlich wurde an jedem Versuchstag die Hauttemperatur an der Volarseite der Unterarme mittels eines Infrarot- Thermometers gemessen, um auch mögliche Einflüsse der Hauttemperatur auf die Bewertung der thermischen Reize beurteilen zu können (Hagander et al., 2000) Psychologische Testverfahren Das biopsychosoziale Schmerzmodell beschreibt, dass beim Erleben von Schmerz eine subjektiv- psychologische Komponente eine Rolle spielt (Bach et al., 2001, p. 128). Die Angst eines Patienten vor Schmerzen hat einen großen Einfluss auf die Wahrnehmung von Schmerz. So werden z.b. die Bewertung der Schmerzintensität (Al Absi et al., 1991) und die Schmerzschwellen (Rhudy et al., 2000) durch Angst moduliert. Auch scheint es einen Zusammenhang zwischen depressiver Verstimmung und Schmerzen zu geben. Verschiedene klinische Studien kamen zu diesem Ergebnis. Eine verstärkte Schmerzwahrnehmung bei Probanden mit erhöhten Werten auf Depressionsskalen konnte unter anderem von Bär et al. und Zwart et al. nachgewiesen werden (Bär et al., 2005; Zwart et al., 2003). Auch Rainville et al. 37

44 zeigten 2005, dass eine experimentelle Induktion von negativen Gefühlen bei einem gesunden Probanden zu einer erhöhten Schmerzwahrnehmung führt (Rainville et al., 2005). Ähnliches gilt für Kontrollverlust und Hilflosigkeit (Williams et al., 2004), welches wichtige Faktoren für die Aufrechterhaltung von Depressionen sind (Peterson et al., 1993). Auch die Tendenz, während einer Schmerzsituation zu katastrophisieren, d.h. sich Ursachen und Folgen von Schmerzen immer gleich in den schlimmsten Formen auszumalen und dementsprechend zu reagieren, trägt zu einer Verstärkung des wahrgenommenen Schmerzes bei. Sullivan et al. beschrieben dies 2001 in ihrem Artikel (Sullivan et al., 2001). Zu einem ähnlichen Ergebnis kam eine Studie von 2011 (Velly et al., 2011). Um der subjekt- psychologischen Komponente des Schmerzes gerecht zu werden, sollten die Versuchspersonen am ersten Versuchstag zwei Fragebögen zu diesen nachgewiesenen Kofaktoren der Schmerzempfindung (Angst, Katastrophisierungs- neigung und Depression) bearbeiten. Der HADS (Hospital Anxiety and Depression Scale) ist ein Fragebogen, der Hinweise auf Angststörungen und Depressionen liefert. Der Proband beantwortet dabei 14 Fragen bzw. trifft Aussagen über sein Befinden während der letzten Woche (Punktwerte jeweils 0-3). Dabei werden Angst- und Depressivitätsitems alternierend dargeboten und anschließend getrennt ausgewertet (Zigmond et al., 1983). Der PCS (Pain Catastrophizing Scale)- Fragebogen ist ein psychologisches Test- verfahren zur Ermittlung der Katastrophisierungstendenz in Bezug auf Schmerzen. Er wurde 1995 von Sullivan et al. entworfen. Der Patient soll dabei auf einer Skala von 0 (= trifft überhaupt nicht zu) bis 4 (= trifft immer zu) einschätzen, wie stark die in dem Fragebogen formulierten Gedanken und Gefühle auf ihn in Schmerzsituationen 38

45 zutreffen. Dabei wird die Schmerzkatastrophisierung in drei Dimensionen unterteilt: "Magnifikation" ("Ich mache mir Sorgen, dass die Schmerzen auf etwas Schlimmes hindeuten"), "Rumination" ("Ich denke ständig daran, wie sehr es schmerzt.") und "Hilflosigkeit" ("Der Zustand ist furchtbar und droht mich zu überwältigen") (Sullivan et al., 1995). Des Weiteren füllten die Probanden am ersten Tag den PSQ (Pain Sensitivity Questionnaire) aus, einen Schmerzempfindlichkeitsfragebogen, der mittels Selbstbeurteilung die allgemeine Schmerzempfindlichkeit erfasst. Die Probanden sollten dabei die Schmerzintensität von verschiedenen Situationen auf einer Skala von 0 (= nicht schmerzhaft) bis 10 (= stärkster vorstellbarer Schmerz) bewerten. Neben dem PSQ- Gesamtscore können zwei Subscores (PSQ- moderate, PSQ- minor) ermittelt werden (Ruscheweyh et al., 2009). Der PSQ, welcher eine einfache kosten- und zeitsparende Alternative zur experimentellen Schmerzmessung ist, konnte so erste Hinweise auf die allgemeine Schmerzempfindlichkeit der Probanden geben Experimentelle Schmerzmessung Die experimentelle Schmerzmessung ist eine nicht invasive, gut reproduzierbare Methode zur Messung der Schmerzwahrnehmung. Mithilfe der auch in der quantitativen sensorischen Testung (QST) verwendeten Testgeräte werden mechanische Schmerzreize (spitz, stumpf) und thermische Schmerzreize (warm, kalt) appliziert. Diese kalibrierten Reize werden auf die Haut aufgebracht um die Schmerzwahrnehmung zu testen und Schmerzschwellen zu bestimmen. Es werden standardisierte Instruktionen für die Messung beim Patienten verwendet um gut wiederholbare und vom Untersucher unabhängige Ergebnisse zu erzielen. Die 39

46 Testung ist jedoch ein psychophysisches Verfahren und daher trotzdem stark von der Mitarbeit des Probanden abhängig (Diener, 2011, p. 44). Die in der vorliegenden Studie verwendeten Untersuchungsmittel sowie ein Teil der Messprotokolle entsprachen dem im Rahmen des Deutschen Forschungsverbundes Neuropathischer Schmerz (DFNS) etablierten Protokolls zur QST (Rolke et al., 2006). Die Versuche der vorliegenden Studie umfassten die Ermittlung der Schmerz- empfindlichkeit der Probanden anhand von Hitze- und Pinprick- Reizen, sowie die Bestimmung der Hitze- und Druckschmerzschwellen. Des Weiteren wurde das Windup- Phänomen mithilfe von Pinprick- Reizen untersucht. Zur Ermittlung möglicher Unterschiede in der endogenen Schmerzmodulation wurde das Phänomen der Offset- Analgesie sowie ein Versuch zur Placebo- Analgesie benutzt Thermische Schmerztestung Zur thermischen Schmerztestung wurde ein Modular Sensory Analyzer (MSA, Somedic, Schweden) mit einer 25x50 mm großen Thermode verwendet. Dieses Gerät wird weltweit in der klinischen Routinediagnostik zur Funktionsdiagnostik der schmerz- und temperaturleitenden Nervenfasern (C- und Aδ- Fasern) eingesetzt und besitzt die CE- Zertifizierung. a) Hitzeschmerzschwellen Die Ermittlung der Hitzeschmerzschwellen erfolgte entsprechend dem Protokoll von Rolke et al. (Rolke et al., 2006). Die Thermode wurde dabei auf der Haut der Dorsalseite des Unterarms fixiert. Ausgehend von einer Grundtemperatur von 32 C wurde die Temperatur 40

47 kontinuierlich, mit einer Geschwindigkeit von 1 C/s, erhöht. Die Probanden wurden gebeten, per Knopfdruck den Beginn einer schmerzhaften Empfindung zu signalisieren. Daraufhin kehrte die Thermode sofort wieder zur Grundtemperatur zurück. Beim Erreichen einer Cutoff- Temperatur von 50 C kehrte die Thermode selbständig wieder zur neutralen Temperatur zurück. Auf jeder Körperseite wurde die Hitzeschmerzschwelle dreimal auf demselben Hautareal ermittelt, und daraus der Mittelwert errechnet. Dieser wurde dann als Hitzeschmerzschwellenwert für die jeweilige Seite gewertet. b) Bewertung überschwelliger Hitzereize Der Versuch erfolgte nach dem Protokoll von Ruscheweyh et al. (Ruscheweyh et al., 2009) und diente einerseits der Untersuchung der Schmerzwahrnehmung der Probanden sowie andererseits der Festlegung von individuellen Temperaturstufen, die einer Schmerzintensität von annähernd 2, 5 und 6 auf der numerischen Rating- Skala (NRS) entsprachen. Diese Werte wurden als pain- 2, pain- 5 und pain- 6 bezeichnet und in dem nachfolgenden Offset- Analgesie und Placebo- Analgesie- Experiment als Ausgangswert benutzt. Zur Applikation der Hitzereize wurde die Thermode auf die Haut der Dorsalseite des Unter- oder Oberarms platziert. Mit einer Geschwindigkeit von 5 C/s erhitzte sich die Thermode immer ausgehend von der Grundtemperatur 32 C bis auf vorher festgelegte Zieltemperaturen (in aufsteigender Reihenfolge 44, 45, 46, 47 und 48 C). Diese wurden für eine Dauer von 5 s gehalten, danach kühlte die Thermode wieder auf 32 C ab. Die Versuchspersonen konnten die Reizapplikation jederzeit abbrechen, falls sie ihnen zu schmerzhaft wurde. Zwischen den einzelnen Reizen wurde die Thermode auf ein anderes Hautareal versetzt und Pausen von 30 s 41

48 eingehalten, um eine Habituation zu vermeiden (Gallez et al., 2005). Jede Temperatur wurde einmal an beiden Armen appliziert. Die Versuchspersonen bewerteten die thermischen Reize auf einer numerischen Rating- Skala (NRS) von 0 (= kein Schmerz) bis 10 (= stärkster vorstellbarer Schmerz). Bei einer Bewertung von 8 oder darüber, oder bei nicht tolerierten Reizen, wurden dieselben oder höhere Temperaturen nicht mehr angewendet, sondern die fehlenden Werte linear extrapoliert bis zu einem maximalen Wert von 10. Während diesem Versuch wurden auch für jeden Probanden die individuellen Temperaturen bestimmt, die eine Schmerzbewertung von etwa 2, 5 und 6 auf der NRS hervorriefen. Bei einigen Patienten war es notwendig, zusätzliche Hitzereize von 41, 42, 43 C oder 49, 50 C anzuwenden, um diese Temperaturen festlegen zu können. Diese Temperaturen wurden pain- 2, pain- 5 und pain- 6 genannt Mechanische Schmerztestung a) Bewertung von Prinprick- Reizen Zur Applikation der Pinprick- Reize wurde ein Nadelreizstimulator (MRC Systems GmbH, Heidelberg) mit einer Stimulusintensität von 256 mn und einer Kontaktfläche von 0,2 mm Durchmesser verwendet. Dieser wurde in einer weichen Bewegung für die Dauer von knapp 1 s auf die Haut der Volarseite des Unterarms aufgesetzt (Rolke et al., 2006). Zur Messung der zeitlichen Summation der Schmerzempfindung (windup) folgte auf den Einzelreiz eine Serie von 10 Reizen mit einer Frequenz von 1 Hz im selben Hautareal (ca. 1 cm 2 um den Ort des ersten Stimulus herum). Die Probanden sollten den Einzelreiz sowie die Reizserie anhand der NRS bewerten. Dieser Versuch wurde dreimal auf jeder Körperseite durchgeführt. 42

49 b) Pinprick- Windup Der Quotient aus Einzelreizen und Reizserien (Mittelwert der Bewertung der Serien +0,1, geteilt durch den Mittelwert der Bewertung der Einzelreize +0,1) wurde als Windup- Ratio (WUR) bezeichnet. Der Betrag 0,1 wurde zu allen Bewertungen, auch zu 0,0 hinzugerechnet um eine Division durch 0 zu vermeiden (Rolke et al., 2006). c) Druckschmerzschwellen Zur Bestimmung der Druckschmerzschwellen wurde ein handbetriebenes Druckalgometer (stumpfer mechanischer Stimulator) mit einer Auflagefläche von 1 cm 2 (Wagner Instruments, Greenwich, USA), auf die Muskulatur des Thenarballens aufgesetzt und mit einer Geschwindigkeit von etwa 0.5 kg/cm 2 s angedrückt. Der Proband meldete, sobald der Druck in Schmerz umschlug. Das Druckalgometer besitzt eine eingebaute Ablesemöglichkeit des applizierten Drucks (max. 20 kg/cm 2 ). Der erreichte Druckwert bleibt nach Wegnehmen des Algometers stehen und kann dann abgelesen werden. Der Versuch wurde an jeder Körperseite zweimal durchgeführt. Der Mittelwert aus den so ermittelten zwei Druckwerten galt als Druckschmerzschwelle für die jeweilige Seite (Rolke et al., 2006). 43

50 Endogene Schmerzmodulation a) Offset- Analgesie Die Offset- Analgesie ist ein noch recht neues Paradigma zur Untersuchung der endogenen Schmerzmodulation. Getestet wurde dieses Phänomen entsprechend veröffentlichter Versuchsprotokolle (Derbyshire & Osborn, 2009; Honigman et al., 2013; Yelle et al., 2009). Bei diesen Versuchen wurde festgestellt, dass die empfundene Schmerzintensität eines Hitzereizes nach einer kurzen Temperaturerhöhung überproportional abnimmt, während sie bei kontinuierlicher Applikation von nur einer Temperaturstufe nahezu gleich bleibt. Die Applikation der Hitzereize durch die Thermode erfolgte an der Volarseite des Unterarms, und zwar, im Fall des Patientenkollektivs auf der zum Kleinhirninfakt ipsilateralen Körperseite. Beim Kontrollkollektiv erfolgte die Wahl der Seite randomisiert. Ebenfalls in randomisierter Reihenfolge wurden nacheinander jeweils drei Kontroll- und drei Offset- Analgesie- Versuchsabläufe durchgeführt. Nach jedem Ablauf wurde die Thermode auf ein anderes Hautareal versetzt. Die zuvor ermittelte pain- 5 Temperatur wurde dabei als Zielwert benutzt. Bei den Kontroll- Versuchsabläufen wurde die Thermode ausgehend von einer Grundtemperatur (35 C) mit einer Geschwindigkeit von 5 C/s auf die mit Hilfe von pain- 5 festgelegte Zieltemperatur erhitzt. Diese wurde kontinuierlich für 30 Sekunden appliziert. Anschließend kühlte die Thermode wieder auf die Grundtemperatur ab. Bei den Offset- Analgesie- Versuchsabläufen erhitzte sich die Thermode ausgehend von der Grundtemperatur auf die Zieltemperatur (pain- 5), welche zunächst für nur 5 Sekunden gehalten wurde. Danach wurde die Temperatur für weitere 5 Sekunden um 1 C erhöht. Im Anschluss daran kühlte die Thermode wieder um 1 C ab und behielt 44

51 für weitere 20 Sekunden die ursprüngliche Zieltemperatur (pain- 5) bei, um dann wieder zur Grundtemperatur zurückzukehren (Abb. 9). Die Versuchspersonen wurden aufgefordert alle 5 Sekunden (4 s, 9 s, 14 s, 19 s, 24 s und 29 s nach Erreichen der Zieltemperatur) die Schmerzintensität des Hitzereizes anhand der NRS zu bewerteten. Jeweils aus den drei Werten der Kontrollversuchs- abläufe und den drei Werten der Offset- Analgesie- Versuchsabläufe wurde ein Mittel- wert für jeden der sechs Zeitpunkte ermittelt. Die mittleren Bewertungen zu den Zeitpunkten 9 s bis 29 s wurden als Prozentwert der ersten Bewertung (nach 4 s) ausgedrückt. Für die weitere Auswertung wurde für jeden Zeitpunkt die Differenz aus den Prozentwerten des Offset- Analgesie- Versuchsablaufs und des Kontrollversuchs- ablaufs berechnet. Der größte Offset- Analgesie- Effekt, also die überproportional große Abnahme der empfundenen Schmerzintensität, wird dabei bei 14 s erwartet, wenn nach kurz- zeitiger Erhöhung der Temperatur erneut die Zieltemperatur (pain- 5) appliziert wird. Die Differenz aus den Prozentwerten bei Zeitpunkt 14 s wurde somit zur Quantifizierung des Offset- Analgesie- Effekts benutzt. b) Placebo- Analgesie Der Placeboversuch wurde nach dem Protokoll von Eippert et al. durchgeführt. Dem eigentlichen Experiment wurde dabei eine Konditionierungsphase vorgeschaltet, in welcher man die Anwendung des Placebos mit einer verdeckten Reduktion der Intensität des Schmerzreizes kombiniert und so die Erwartung einer Schmerzreduktion konditioniert (Eippert et al., 2009). Auf der Volarseite des Unterarmes wurden vier Areale aufgezeichnet: zwei in grüner und zwei in roter Farbe. Beim Patientenkollektiv geschah dies ispilateral zum 45

52 Kleinhirninfarkt, beim Kontrollkollektiv auf einer durch Randomisierung bestimmten Körperseite. In der Konditionierungsphase wurden zwei identische, pharmakologisch unwirksame Cremes auf die definierten Hautstellen aufgetragen. Die zwei Cremes wurden jedoch in zwei unterschiedlichen Verpackungen präsentiert und den Probanden erklärt, es handle sich einerseits um ein hochwirksames Lokalanästhetikum und andererseits um eine unwirksame Kontrollcreme. Das angebliche Lokalanästhetikum (Placebo- creme) wurde auf das grün markierte Areal aufgetragen und die Kontrollcreme auf das rot markierte Areal. Nach einer Einwirkzeit von 10 Minuten, die für die volle Wirksamkeit des "Lokalanästhesie" nötig sei, wurden mit der Thermode Hitzereize abwechselnd auf die vorbehandelten Hautareale appliziert. Auf dem grünen Placeboareal handelte es sich um die vorher ermittelte Temperatur für pain- 2 und auf dem roten Kontrollareal um pain- 6. Den Probanden wurde jedoch mitgeteilt, es sei dieselbe Temperatur. Mit einer Geschwindigkeit von 5 C/s erhitzte sich die Thermode immer ausgehend von der Grundtemperatur 32 C bis auf die vorher festgelegten Zieltemperaturen. Diese wurden für eine Dauer von 5 s gehalten, danach kühlte die Thermode wieder auf 32 C ab. Immer im Anschluss dazu wurden die Probanden aufgefordert den Hitzereiz anhand der NRS zu bewerten. Jeder Hitzereiz wurde auf dem entsprechenden Areal 6 Mal wiederholt, zwischen den Reizen lag jeweils eine Pause von 30 Sekunden. Im Anschluss an die Konditionierungsphase wurden die Probanden befragt, wie stark sie die Wirkung der Placebocreme auf einer Skala von 0 (=gar keine Wirkung) bis 10 (=besonders gute Wirkung) bewerten würden. In der Versuchsphase wurden die zwei verbliebenen Hautareale nach derselben Methode wie in der Konditionierungsphase mit der Placebocreme (grünes Areal) und der Kontrollcreme (rotes Areal) behandelt. Nach 10 Minuten wurden auch hier 46

53 abwechselnd jeweils 6 Hitzereize appliziert, diesmal auf beide Arealen mit identischer Temperatur (pain- 5). Erneut sollten die Probanden die Reize anhand der NRS bewerten. Der Mittelwert der Bewertungen im Placeboareal abzüglich dem Mittelwert der Bewertungen im Kontrollareal wurde als Placeboeffekt bezeichnet Datenanalyse Die Daten wurden mit dem Statistikprogramm Statistical Package for Social Siences, Version 22 (SPSS 22, IBM, New York, USA) ausgewertet. Die Werte wurden zunächst deskriptiv mittels Mittelwerte (MW) und Standardabweichung (± SD) dargestellt. Ein p- Wert von < 0,05 wurde als statistisch signifikant gewertet. Zum Gruppenvergleich der Altersverteilung, der Resultate der psychologischen Fragebögen, der PSQ-, MMSE- und SARA- Scores, sowie der Reaktionszeit und Hauttemperatur wurden ungepaarte T- Tests und zum Gruppenvergleich der Geschlechterverteilung ein Chi- Quadrat- Test verwendet. Zum Vergleich der akuten Schmerzempfindung von Patienten und Kontrollen (Bewertung überschwelliger Hitzereize, Hitze- und Druckschmerzschwellen, Pinprick- Einzelreize und - Serien, sowie WUR) wurde eine ANOVA mit Mess- wiederholung verwendet. Als Innersubjektfaktoren wurde die Körperseite (links/rechts) und im Fall der Testung der überschwelligen Hitzereize auch die Temperatur (44, 45, 46, 47, 48 C), benutzt. Zwischensubjektfaktor war die Gruppe (Patient/Kontrolle). Zur Auswertung der Ergebnisse der Aktivierbarkeit der endogenen Schmerzhemmung (Offset- Analgesie und Placebo- Analgesie) wurden ungepaarte T- Tests benutzt. Im Fall der Offset- Analgesie wurde der Unterschied des Offset- Analgesie- Effekts 47

54 zwischen Patienten und Kontrollen untersucht. Im Fall der Placebo- Analgesie wurden die Gruppen hinsichtlich ihrer Schmerz- bewertung während der Konditionierungsphase innerhalb des Placeboareals (getestet mit pain- 2) und innerhalb des Kontrollareals (getestet mit pain- 6) miteinander verglichen. Mit Hilfe einer ANOVA mit Messwiederholung wurde die Versuchsphase der Placebo- Analgesie ausgewertet. Die unterschiedlichen Bedingungen (Placebo/Kontrolle) wurde dabei als Innersubjektfaktor und die Gruppe (Patient/Kontrolle) als Zwischensubjektfaktor benutzt. Etwaige Zusammenhänge, wie der Einfluss von Angst und Depression, wie auch des Alters des Kleinhirninfarkts auf die Schmerzwahrnehmung sowie einen Zusammenhang zwischen dem Ausmaß der zerebellären Ataxie und der Schmerz- wahrnehmung wurden mittels Korrelation nach Pearson analysiert. Zur Beurteilung eines unterschiedlichen Einflusses von Angst und Depression auf die Schmerz- bewertungen der verschiedenen Gruppen wurden die HADS- Scores als Cofaktor in die entsprechende ANOVA eingefügt. Im Fall einer signifikant unterschiedlichen Bewertung der Schmerzreize durch die Kontroll- und Patientengruppe wurde weiterführend innerhalb der Patientengruppe analysiert, ob auch eine Differenz zwischen der Schmerzbewertung auf der zum Kleinhirninfarkt ipsi- und kontralateralen Körperseite besteht. Zum Vergleich der Schmerzbewertungen der überschwelligen Hitzereize auf der zum Kleinhirninfarkt ipsi- und kontralateralen Seite wurde eine ANOVA mit Messwieder- holung benutzt. In diesem Fall wurden Temperatur und getestete Seite (ipsi/kontralateral) als Innersubjektfaktor verwendet. Die zum Kleinhirninfarkt ipsi- oder kontralateral liegenden Schmerzbewertungen der Pinprick- Serie wurde mit einem gepaarten T- Test mit Testlokalisation 48

55 (ipsi/kontralateral) als Innersubjektfaktor ausgewertet. Um den Effekt eines rechts- oder linksseitigen Kleinhirninfarkts auf die Schmerz- wahrnehmung analysieren zu können, wurden ANOVAs oder ungepaarte T- Tests benutzt und die Seite des Kleinhirninfarkts (rechts- oder linksseitig) als Zwischen- subjektfaktor eingefügt. 49

56 4. Ergebnisse 4.1. Probanden In die Studie wurden 30 Patienten nach Kleinhirninfarkt und 30 gesunde Kontrollen eingeschlossen. Die Charakteristika der Studienpopulationen sind in Tabelle 1 dargestellt. In Bezug auf Alter und Geschlecht gab es keine signifikanten Gruppenunterschiede. Tabelle 1. Charakteristika: Alter, Geschlecht und Infarktlokalisation Kontrollgruppe Patientengruppe Statistik Anzahl (n) Alter in Jahren 66 ± 11.4 (37-86) 65.5 ± 10.8 (46-82) T[58] = 0.2, p = 0.87 Geschlecht Männlich Weiblich χ2[1] = 0.3, p = 0.58 Infarkt- lokalisation Rechts Links - - Beidseits 3 Charakteristika der Kontrollgruppe und der Gruppe der Patienten nach Kleinhirninfarkt. Darstellung der Anzahl, sowie Mittelwert (MW) ± Standardabweichung (SD). Minimum und Maximum sind in Klammern angegeben. Statistik: Resultate des Chi- Quadrat- Tests und des T- Tests bei unabhängiger Stichprobe. Keine signifikanten Gruppenunterschiede Der Kleinhirninfarkt wurde bei allen Patienten anhand des klinischen Bildes und mithilfe bildgebender Verfahren (CT oder MRT) diagnostiziert. Das Ereignis lag bei einem Teil der Patienten bereits bis zu 11 Jahre zurück, so dass bei manchen die CT- bzw. MRT- Bilder nicht mehr verfügbar waren. So erfolgte der Nachweis des Kleinhirninfarkts und das Fehlen einer Beteiligung anderer Hirnregionen, wie z.b. des Hirnstamms, bei 15 Patienten anhand des radiologischen Berichts, bei 15 Patienten konnten die radiologischen Bilder direkt ausgewertet werden. Tabelle 2 zeigt die Charakteristika der Kleinhirninfarkte. In Abbildung 5 ist die Lokalisation der Kleinhirninfarkte für die Patienten dargestellt, die radiologische Bilder vorweisen konnten. 50

57 Tabelle 2. Charakteristika der Kleinhirninfarkte Patient Bildgebung Infarktlokalisation, nach dem radiologischen Bericht Seit dem Kleinhirn- infarkt vergangene Zeit 1* MRT bilaterales PICA Areal 7 2* CT und MRT rechtes SCA Areal 7 3 MRT linkes PICA Areal 4 4* CT und MRT bilaterales PICA Areal 6 5 MRT rechtes PICA Areal 8 6* MRT rechtes SCA Areal 8 7* CT und MRT bilaterales SCA Areal 5 8* CT und MRT linkes SCA Areal 8 9* CT und MRT linkes PICA Areal MRT linkes PICA Areal 5 11* CT und MRT linkes SCA und PICA Areal 4 12* CT und MRT linkes AICA Areal 9 13* CT und MRT linkes SCA, PICA und AICA Areal 9 14* MRT rechtes SCA Areal 9 15 MRT linkes SCA Areal 9 16 CT rechtes PICA Areal 4 17 CT und MRT linkes PICA Areal 4 18* MRT linkes PICA Areal 3 19 MRT linkes PICA Areal 4 20 MRT linkespica Areal 4 21* CT und MRT linkes SCA Areal 9 22* CT und MRT rechtes PICA Areal 4 23 CT und MRT rechtes PICA Areal CT und MRT rechtes PICA Areal 9 25 CT rechtes PICA Areal 3 26* CT linkes PICA Areal 8 27 MRT linkes PICA Areal 7 28 MRT rechtes PICA Areal 2 29 MRT linkes PICA Areal 1 30 MRT rechtes PICA Areal 4 Zusammenfassung (Mittelwert (MW) ± Standardabweichung (SD) oder Anzahl) 13 CT und MRT, 14 MRT, 3 CT 11 rechts, 16 links, 3 bilateral 20 PICA, 7 SCA, 1 AICA, 6.2 ± multiple Lokalisation CT: Computertomographie; MRT: Magnetresonanztomographie; PICA: posterior inferior cerebellar artery; SCA: superior cerebellar artery; AICA: anterior inferior cerebellar artery. *, die MRT- Ergebnisse dieser Patienten sind in Abbildung 5 dargestellt. 51

58 4.2. Neurologische Untersuchung Tabelle 3 zeigt die Ergebnisse der neurologischen Untersuchung der Studien- teilnehmer. Das Vibrationsempfinden an beiden Armen, die Reaktionszeit, sowie der MMSE zeigten keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen. Die Hauttemperatur am 1. Versuchstag war bei den Patienten geringfügig jedoch signifikant niedriger als bei den Kontrollprobanden. Der SARA- Score war in der Patientengruppe signifikant höher als in der Kontrollgruppe. Tabelle 3. Neurologische Untersuchung Mess- Kontroll- bereich gruppe (n=30) Vibrationsempfinden rechts Vibrationsempfinden links MMSE SARA *** Hauttemperatur * 1. Tag ( C) Hauttemperatur 2. Tag ( C) ,35 ± 0,63 (6-8) 7,37 ± 0,54 (7-8) 29,40 ± 1,10 (25-30) 0,20 ± 0,61 (0-2) 33,50 ± 0,97 (32,1-34,9) 33,33 ± 1,00 (33,6-34,8) Patienten- gruppe (n=30) 7,23 ± 0,63 (6-8) 7,47 ± 0,63 (6-8) 29,23 ± 0,90 (27-30) 1,62 ± 1,74 (0-6) 32,83 ± 0,88 (31,1-34,7) 32,91 ± 0,93 (30,2-34,5) Statistik T[58] = 0,5 p = 0,60 T[58] = 0,7 p = 0,51 T[58] = 0,6, p = 0,52 T[58] = 4,2, p < 0,001 T[58] = 2,8 p < 0,05 T[58] = 1,7 p = 0,09 289,00 ± 39,80 310,40 ± 53,34 T[58] = 1,8, Reaktionszeit (msec) ( ) ( ) p = 0,08 Neurologische Untersuchung der Kontrollgruppe und Gruppe der Patienten nach Kleinhirninfarkt. Die Tabelle zeigt Mittelwerte (MW) ± Standardabweichung (SD). Minimum und Maximum sind in Klammern angegeben. MMSE: Mini- mental state examination; SARA: Scale for the assessment and rating of ataxia Statistik: Resultate der T- Tests bei unabhängiger Stichprobe. *, p < 0,05; ***, p < 0,001: signifikanter Gruppenunterschied. 52

59 4.3. Psychologische Testverfahren Die Ergebnisse der psychologischen Testverfahren, inklusive dem PSQ, sind in Tabelle 4 zusammengefasst. Bei den Patienten zeigte sich durchschnittlich ein signifikant erhöhter Wert des HADS- Scores, was vor allem auf eine Erhöhung des Depressionsscores zurückzuführen war. Die Ergebnisse der anderen psychologischen Testverfahren zeigten keine signifikanten Unterschiede. Tabelle 4. Psychologische Testverfahren Mess- bereich Kontrollgruppe (n=30) Patientengruppe (n=30) Statistik PCS Gesamt ,70 ± 9,24 12,57 ± 9,93 T[58] = 1,4, (0-31) (0-36) p = 0,16 Rumination ,57 ± 4,42 4,60 ± 3,64 T[58] = 0,9, (0-16) (0-13) p = 0,34 Magnification ,00 ± 2,30 2,97 ± 2,04 T[58] = 1,7, (0-9) (0-8) p = 0,09 Helplessness ,13 ± 3,98 5,00 ± 5,19 T[58] = 1,6, (0-13) (0-19) p = 0,12 HADS* Gesamt* ,67 ± 3,50 8,47 ± 6,15 T[58] = 2,2, (0-12) (0-23) p < 0,05 Angstskala ,60 ± 2,39 4,93 ± 3,38 T[58] = 1,8, (0-8) (0-11) p = 0,08 Depressionsskala* ,07 ± 1,95 3,53 ± 3,30 T[58] = 2,1, (0-7) (0-12) p < 0,05 PSQ Gesamt ,10 ± 1,43 3,65 ± 1,28 T[58] = 1,5, (0,3-5,8) (0-6,6) p = 0,12 Moderate ,22 ± 1,83 4,97 ± 1,72 T[58] = 1,6, (0,4-7,4) (0-9,3) p = 0,11 Minor ,98 ± 1,22 2,33 ± 1,05 T[58] = 1,1, (0,1-4,4) (0-5,0) p = 0,26 Psychologische Untersuchung der Kontrollgruppe und Gruppe der Patienten nach Kleinhirninfarkt. Mittelwerte (MW) ± Standardabweichung (SD). Minimum und Maximum sind in Klammern angegeben. HADS: Hospital anxiety and depression scale; PCS: Pain catastrophizing scale; PSQ: Pain Sensitivity Questionnaire Statistik: Resultate des T- Test bei unabhängiger Stichprobe. *, p < 0,05: signifikanter Gruppenunterschied 53

60 4.4. Experimentelle Schmerzmessung Thermische Schmerztestung Die Ergebnisse der thermischen Schmerztestung sind in Tabelle 5, sowie Abbildung 6 und 7 zusammengefasst. Tabelle 5. Thermische Schmerztestung Mess- bereich Kontroll- gruppe (n=30) Patienten- gruppe (n=30) Hitzeschmerz- schwelle ( C) ,6 ± 2,2 48,2 ± 1,6 Bewertung Mittelwert aus den überschwelliger Schmerzbewertungen ,5 ± 1,7 3,4 ± 2,8 Hitzereize** aller fünf Hitzestufen Bewertung bei 44 C ,5 ± 1,2 1,8 ± 2,5 Bewertung bei 45 C ,6 ± 1,4 2,5 ± 2,7 Bewertung bei 46 C ,2 ± 1,9 3,2 ± 3,1 Bewertung bei 47 C ,9 ± 2,3 4,3 ± 3,4 Bewertung bei 48 C ,0 ± 2,4 5,3 ± 3,5 Ergebnisse der Thermische Schmerztestung der Kontrollgruppe und Gruppe der Patienten nach Kleinhirninfarkt. Mittelwerte (MW) ± Standardabweichung (SD). Minimum und Maximum sind in Klammern angegeben. Statistik: Resultate der ANOVA (Faktoren: Temperatur, Körperseite, Gruppe). Angegeben ist der Haupteffekt von Gruppe. **, p < 0,01: signifikanter Gruppenunterschied. Statistik F[1] = 0,5, p = 0,47 F[1] = 11,1, p < 0,01 F[1] = 8,9, p < 0,01 F[1] = 11,7, p < 0,01 F[1] = 10,2, p < 0,01 F[1] = 10,4, p < 0,01 F[1] = 9,8, p < 0,01 a) Hitzeschmerzschwellen Obwohl die Hitzeschmerzschwellen in der Patientengruppe etwas niedriger als in der Kontrollgruppe waren (Tab. 5, Abb. 6), konnte kein signifikanter Unterschied zwischen beiden Gruppen nachgewiesen werden (F[1] = 0,5, p = 0,47). 54

61 Abbildung 6. Hitzeschmerzschwellen Patienten nach Kleinhirninfarkt (n=30) Kontrollen (n=30) Temperatur C Ergebnisse der Kontrollgruppe und Gruppe der Patienten nach Kleinhirninfarkt. Mittelwert (MW) aus den Ergebnissen der rechten bzw. linken Körperseite ± Standardfehler (SEM). b) Bewertung überschwelliger Hitzereize Die Kontroll- und die Patientengruppe bewerteten die Schmerzhaftigkeit der überschwelligen Hitzereize signifikant unterschiedlich. Für die Patienten waren die Hitzereize deutlich schmerzhafter als für die Kontrollen (F[1] = 11,1, p < 0,01, Abb. 7A). Betrachtet man die Bewertungen für die fünf unterschiedlich starken Temperaturreize getrennt, so sieht man einen signifikanten Gruppeneffekt bei jeder Temperaturstufe (Tab. 5). Bei alleiniger Analyse der Ergebnisse der Patienten mit Zustand nach Kleinhirninfarkt zeigt sich, dass diese auf der zum Kleinhirninfarkt ipsilateralen Seite signifikant schmerzempfindlicher sind (F[1.26] = 7,1, p < 0,05, Abb. 7B). 55

62 Abbildung 7. Überschwellige Hitzereize A. Kontrollprobanden im Vergleich zu Patienten nach Kleinhirninfakt NRS [0-10] Temperatur C Kontrollen (n=30) Patienten nach Kleinhirninfarkt (n=30) B. Patienten nach Kleinhirninfarkt NRS [0-10] Temperatur C Kontralateral Ipsilateral Patienten nach Kleinhirninfarkt n= 27 (rechtsseitig n= 11 linksseitig n=16) Schmerzbewertung bei Temperaturstufen von 44 C bis 48 C. A: Schmerzbewertung der Kontrollgruppe im Vergleich zu der Schmerzbewertung der Patientengruppe. Mittelwerte (MW) aus den Ergebnissen der rechten bzw. linken Körperseite ± Standardfehler (SEM). B: Schmerzbewertung innerhalb der Patientengruppe auf der zum Kleinhirninfarkt ipsi- vs. kontralateralen Seite. Mittelwerte (MW) aus den Ergebnissen der zum Kleinhirninfarkt ipsi- bzw. kontralateralen Seite ± Standardfehler (SEM). 3 Patienten hatten beidseitige Kleinhirninfarkte und sind aus diesem Grund nicht in diesen Teil der Abbildung eingegangen. 56

63 Mechanische Schmerztestung Die Ergebnisse der mechanischen Schmerztestung sind in Tabelle 6 zusammen- gefasst. Tabelle 6. Mechanische Schmerztestung Mess- Kontrollgruppe bereich (n=30) Pinprick- 0,2 ± 0, Einzelreiz (0-2,6) Pinprick- Reizserie* Wind- up- Ratio (WUR) Druckschmerz- schwelle (kg/cm 2 ) ,6 ± 1,0 (0-4,3) 2,9 ± 3,0 (1,0-11,7) 3,1 ± 4,0 (0-13) Patientengruppe (n=30) 0,4 ± 0,7 (0-4,3) 1,3 ± 1,9 (0-7,0) 4,2 ± 4,9 (1,0-36,7) 5,0 ± 5,2 (0-19) Statistik F[1] = 1,1, p = 0,29 F[1] = 4,0, p < 0,05 F[1] = 1,6, p = 0,21 F[1] = 1,6, p = 0,32 Ergebnisse der Mechanischen Schmerztestung der Kontrollgruppe und Gruppe der Patienten nach Kleinhirninfarkt. Mittelwerte (MW) ± Standardabweichung (SD). Minimum und Maximum sind in Klammern angegeben. Statistik: Resultate der ANOVA (Faktoren: Körperseite, Gruppe). Angegeben ist der Haupteffekt von Gruppe. *, p < 0,05: signifikanter Gruppenunterschied. a) Pinprick- Einzelreize Die Bewertung der Schmerzhaftigkeit der Pinprick- Einzelreize war in der Patienten- gruppe etwas höher als in der Kontrollgruppe. Es fand sich allerdings kein signifikanter Gruppenunterschied (Tab. 6, Abb. 8). b) Pinprick- Reizserie Die Pinprick- Reizserie wurde von den Kleinhirnpatienten signifikant schmerzhafter als von den Kontrollen empfunden (Tab. 6, Abb. 8). Innerhalb der Patientengruppe konnte jedoch kein signifikanter Unterschied zwischen der zum Kleinhirninfarkt ipsi- und kontralateralen Seite festgestellt werden. So gaben die Patienten einen durch- schnittlichen Schmerzwert von 1,04 ± 1,6 auf der ipsilateralen Seite und 1,06 ± 1,6 auf der kontralateralen Seite an (T[26] < 0,1, p = 0,97). 57

64 c) Pinprick- Windup Die Windup- Ratio (WUR) zeigte keinen signifikanten Gruppenunterschied, wenn sie auch bei den Patienten etwas höher als bei den Kontrollen ausfiel (Tab. 6, Abb. 8). Abbildung 8. Pinprick- Einzelreize und - Reizserie, sowie Windup- Ratio (WUR) Einzelreiz/ Summation NRS [0-10] 2,0 1,5 1,0 0, WUR Patienten nach Kleinhirninfarkt (n=30) Kontrollen (n=30) 0,0 Einzel Summation WUR 0 Ergebnisse der Kontrollgruppe und Gruppe der Patienten nach Kleinhirninfarkt Mittelwert (MW) aus den Ergebnissen der rechten bzw. linken Körperseite ± Standardfehler (SEM). Es fand sich ein signifikanter Gruppenunterschied für die Summation, nicht jedoch für die Einzelreize und die Windup- Ratio. d) Druckschmerzschwelle Die Druckschmerzschwellen waren in der Patientengruppe etwas niedriger als in der Kontrollgruppe (Tab. 6, Abb. 9), es konnte jedoch kein signifikanter Gruppen- unterschied nachgewiesen werden. Abbildung 9. Druckschmerzschwellen Patienten nach Kleinhirninfarkt (n=30) Kontrollen (n=30) Druck Kg/cm 2 Ergebnisse der Kontrollgruppe und Gruppe der Patienten nach Kleinhirninfarkt. Mittelwert (MW) aus den Ergebnissen der rechten bzw. linken Körperseite ± Standardfehler (SEM). 58

65 Endogene Schmerzmodulation a) Offset- Analgesie Die Ergebnisse der Offset Analgesie- Messung sind in Abbildung 10 illustriert. Die Kontrollgruppe zeigt den von Grill et al. beschriebenen Offset- Analgesie- Effekt (Grill & Coghill, 2002). Man erkennt die Abnahme der Intensität eines Schmerzreizes nach Ende einer kurzzeitigen Erhöhung der Reizstärke (bei Zeitpunkt 14 s). Dieser Effekt konnte bei den Kleinhirnpatienten nicht nachgewiesen werden. Der Gruppen- unterschied bei 14 s ist signifikant (T[58] = 2,3, p < 0,05). Abbildung 10. Offset- Analgesie Prozentuale Differenz der Schmerzangabe von Offset- und Kontrollversuch Zeit in sec Kontrollen (n=30) Patienten nach Kleinhirninfarkt (n=30) Pain C Pain- 5 Ergebnisse der Kontrollgruppe und Gruppe der Patienten nach Kleinhirninfarkt. Mittelwerte (MW) aus den Prozentualen Differenzen der Schmerzangaben von Offset- und Kontrollversuch bei Sekunde 5 bis 30 ± Standardfehler (SEM). Schema des Temperaturverlaufs während des Offset- bzw. Kontrollversuchs. 59

66 b) Placebo- Analgesie Während der Konditionierungsphase zeigten sich keine signifikant unterschiedlichen Ergebnisse zwischen der Kontroll- und der Patientengruppe (Tab. 7). Während der Versuchsphase, in welcher sowohl im Placebo-, als auch im Kontrollareal Hitzereize mit der vorher ermittelten Temperatur von pain- 5 (=Hitzereiz, der einen Schmerz von ungefähr 5 [0-10] hervorruft) appliziert wurden, bewerteten die Probanden beider Gruppen diese Reize signifikant unterschiedlich. Die Reize im Placeboareal wurden als weniger schmerzhaft empfunden als im Kontrollareal (F[1.58] = 78,7, p < 0,001, Abb. 11). Weiterhin zeigte sich eine signifikante Interaktion zwischen den Versuchsbedingungen (Placebo- oder Kontrollareal) und der Gruppe (Kontrollen oder Patienten nach Kleinhirninfarkt, F[1,58] = 5,1, p < 0,05). Dies bedeutet, dass der Placeboeffekt bei den Patienten nach Kleinhirninfarkt geringer ausgeprägt ist als bei den Kontrollen (Tab. 7, Abb. 11). Tabelle 7. Placebo- Analgesie Konditionierungs- phase Versuchsphase Placeboareal (Stimulation mit pain- 2) Kontrollareal (Stimulation mit pain- 6) Placeboeffekt* (Placeboareal- Kontrollareal) (Stimulation mit pain- 5) Mess- bereich Kontroll- gruppe (n =30) Patienten- gruppe (n=30) Statistik ,3 ± 1,7 2,4 ± 2,1 T[58] = 0,2, p = 0, ,1 ± 1,7 5,9 ± 1,8 T[58] = 0,5, p = 0, ,7 ± 1,3-1,1 ± 1,2 F[1.58] = 5.1, p < 0,05 Konditionierungsphase: Bewertung der Schmerzreize unter Placebo- bzw. Kontrollbedingungen durch die Kontrollgruppe und Gruppe der Patienten nach Kleinhirninfarkt. Mittelwerte (MW) ± Standardabweichung (SD). Versuchsphase: Darstellung des Placeboeffekts (Differenz der Schmerzbewertungen unter Placebobedingung und Schmerzbewertungen unter Kontrollbedingung) während der Versuchsphase durch die Kontrollgruppe und Gruppe der Patienten nach Kleinhirninfarkt. Mittelwerte (MW) ± Standardabweichung (SD). Resultate der T- Tests bei unabhängiger Stichprobe und der ANOVA (Faktoren: Bedingung [Kontrolle, Placebo], Gruppe). *, p < 0,05. 60

67 Abbildung 11. Placebo- Analgesie 6 5 NRS [0-10] Patienten nach Kleinhirn- infarkt (n=30) 1 Kontrollen (n=30) Placebo- Areal Kontroll- Areal Placebo- effekt Kontrollgruppe und Gruppe der Patienten nach Kleinhirninfarkt. Mittelwerte (MW) aus den Schmerzbewertungen unter Placebo- bzw. Kontrollbedingungen ± Standardfehler (SEM). Darstellung des Placeboeffekts (Differenz der Schmerzbewertungen unter Placebobedingung und Schmerzbewertungen unter Kontrollbedingung) Analyse von möglichen Einflussfaktoren a) Angst und Depression Wie in Tabelle 4 zu sehen, hatten die Kleinhirnpatienten erhöhte, wenn auch nicht pathologische HADS- Werte. Als pathologisch gilt ein Summenwert von über 10 in einer oder beiden Skalen (Angst- und Depressionsskala) (Zigmond & Snaith, 1983). Die Depressionswerte der Kleinhirnpatienten waren sogar signifikant höher als die der Kontrollprobanden. Aus diesem Grund erschien eine Analyse des Einflusses von Angst und Depression auf die Schmerzbewertung interessant. Zunächst wurde untersucht, ob es bei Gesunden eine Korrelation zwischen den Depressions- und Angstwerten und den Ergebnissen der experimentellen Schmerzmessung gibt. Dabei wurden nur die Maße untersucht, die zwischen Kontrollen und Patient nach Kleinhirninfarkt signifikant unterschiedlich waren. Es konnten keine signifikanten Zusammenhänge festgestellt werden (Tab. 8). 61