Dronedaron zeigt Potenzial das Schlaganfallrisiko zu senken

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1 Dronedaron (Multaq ) zeigt Potenzial das Schlaganfallrisiko zu senken Antiarrythmikum als Therapieoption der ersten Wahl für den Erhalt des Sinusrhythmus bei Patienten mit nicht-permanentem Vorhofflimmern Leipzig (14. Januar 2011) Die neuen Leitlinien der European Society of Cardiology (ESC) von 2010 empfehlen Dronedaron (Multaq ) als Therapieoption der ersten Wahl für den Erhalt des Sinusrhythmus bei Patienten mit nicht-permanentem Vorhofflimmern, ausgenommen sind Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz NYHA-Klasse III/IV oder instabiler (Dekompensation innerhalb des letzten Monats) Herzinsuffizienz NYHA-Klasse II.1 Dronedaron ist zugelassen bei erwachsenen, klinisch stabilen Patienten mit nicht permanentem Vorhofflimmern (aktuell bestehend oder in der Vorgeschichte), um das Wiederauftreten von Vorhofflimmern (VHF) zu verhindern oder die ventrikuläre Herzfrequenz zu senken. Das Antiarrhythmikum reduzierte in der Meilensteinstudie ATHENA bei Patienten mit VHF und Vorhofflattern statistisch signifikant das Risiko für kardiovaskuläre Hospitalisierung oder Tod jeglicher Ursache2 und senkt zudem in einer Post-hoc-Analyse in einem nicht präspezifizierten sekundären Endpunkt das Schlaganfallrisiko (ischämisch oder hämorrhagisch) verglichen mit Placebo zusätzlich zur Antikoagulation 1 / 13

2 oder Thrombozytenaggregationshemmung signifikant um 34 Prozent (46 vs 70 Schlaganfall Ereignisse p=0,027).3 92 Prozent der Patienten unter Dronedaron erhielten in der ATHENA Studie bereits eine Schlaganfallprophylaxe, was das Ergebnis umso beachtenswerter macht, so Privatdozent Dr. med. Joachim Ehrlich, Kardiologe am Klinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main, während eines Symposiums von sanofi-aventis im Rahmen des ANIM* 2010 in Leipzig. Vorhofflimmern ist in der klinischen Praxis die am weitesten verbreitete Herzarrhythmie und einer der wichtigsten unabhängigen Risikofaktoren für einen Schlaganfall, dessen Folgen beispielsweise Lähmungen, Empfindungs- und Sprachstörungen oder sogar Tod sein können. Vorhofflimmern erhöht das Schlaganfallrisikos fünffach.4 Der Schlaganfallprophylaxe kommt bei Vorhofflimmern daher eine herausragende Bedeutung zu. Zudem haben durch Vorhofflimmern bedingte thrombotischen Ereignisse oft besonders schwerwiegende Folgen. Zusätzlich erhöht sich bei Vorhofflimmern das Risiko für Herzinsuffizienz und Tod.5,6 Ein essenzieller Aspekt der Therapie von Vorhofflimmern ist die Prävention dieser kardioembolischen Ereignisse, so Ehrlich. Wir gehen davon aus, dass Vorhofflimmern wahrscheinlich über 2 / 13

3 leichte, unbemerkte Hirninfarkte langfristig die kognitiven Funktionen der Patienten beeinträchtigt, so der Experte weiter. Zur Schlaganfallprophylaxe komme je nach individuellem Risiko eine Thrombozytenaggregations hemmung oder Antikoagulation der Patienten infrage. Doch auch die antiarrhythmische Therapie mit Dronedaron könnte auf Basis einer leitliniengerechten Antikoagulation ihren Teil zur Vermeidung von Schlaganfällen beitragen. Eine Post-hoc-Analyse der ATHENA-Studiendaten ergab eine signifikant um 34 Prozent (p=0,027) verringerte Schlaganfallrate unter Dronedaron, wobei Hochrisikopatienten (CHADS2-Score > 2) besonders profitierten.3 Absolut wurde das Schlaganfallrisiko dabei von 1,8 auf 1,2 Prozent gesenkt.3 Das Ergebnis birgt ein interessantes Potenzial, so Ehrlich. Schlaganfallpatienten drohen neben erhöhtem Mortalitätsrisiko und den wiederholten Krankenhausaufenthalten bleibende Schäden sowie daraus resultierende Einschränkungen der Lebensqualität; all das gilt es möglicht zu verhindern. Harte Endpunkte auch in antiarrhythmischer Therapie angekommen Seit Sommer 2010 führen die neuen ESC-Leitlinien die Vermeidung von Hospitalisierungen als Therapieziel bei der Behandlung von Vorhofflimmern an. 1 Dies spiegelt 3 / 13

4 einen allgemeinen Paradigmenwechsel in der Indikation wider: die steigende Relevanz der so genannten harten Endpunkte wie Krankenhauseinweisungen, Schlaganfall oder Tod im Vergleich zu EKG-basierten Endpunkten bei der Bewertung der vorhandenen Therapieoptionen. Dies ist insofern sinnvoll, da Vorhofflimmern mit einem erhöhten Mortalitäts- und Morbiditätsrisiko verbunden ist und Hospitalisierungen zudem nicht nur kostenintensiv sind, sondern auch einen häufig mit Ängsten unterlegten Einschnitt in den Alltag der Patienten darstellen. Dronedaron ist diesbezüglich das erste Antiarrhythmikum, das nicht nur EKG-basiert geprüft, sondern auch auf harte Endpunkte wie kardiovaskulär bedingten Krankenhausaufenthalt oder Tod jeglicher Ursache hin untersucht wurde, erklärte Ehrlich. Es ist das erste Antiarrhythmikum, das nachweislich das Risiko für Krankenhauseinweisungen oder Tod bei Patienten mit Vorhofflimmern reduziert: Dronedaron senkte in der ATHENA-Studie zusätzlich zur Standardtherapie den kombinierten primären Endpunkt aus kardiovaskulärer Hospitalisierung oder Tod jeglicher Ursache im Vergleich zu Placebo statistisch signifikant um 24 Prozent (31,9 Prozent vs. 39,4 Prozent, p<0,001). Dies ist insbesondere auf die signifikant niedrigere Rate an Krankenhauseinweisungen zurückzuführen.2 Das umfassende Studienprogramm und das damit einhergehende umfangreiche Datenmaterial zu 4 / 13

5 Dronedaron führte zu einer Einstufung in den ESC-Leitlinien in der Empfehlungsklasse I sowie dem Evidenzlevel A.1 Die aktuell durchgeführte PALLAS-Studie, die Dronedaron versus Placebo bei permanentem Vorhofflimmern prüft, hat zwei kombinierte primäre Endpunkte aus erstens: schweren kardiovaskulären Ereignissen: Schlaganfall, systemische arterielle Embolie, Myokardinfarkt oder kardiovaskulär bedingtem Tod oder zweitens: kardiovaskulär bedingter Hospitalisierung oder Tod jeglicher Ursache.7 Die auf drei Jahre angelegte, Ereignis-gesteuerte Parallelgruppenstudie soll somit auch weitere Daten über das Potenzial von Dronedaron in der Schlaganfallprophylaxe bei Vorhofflimmern liefern. Über Vorhofflimmern Vorhofflimmern (VHF) ist die häufigste Herzrhythmusstörung: Fast sieben Millionen Menschen in der Europäischen Union und in den Vereinigten Staaten 5 / 13

6 sind davon betroffen.5,8 VHF ist derzeit eine bedeutende ökonomische Belastung für die Gesellschaft und führt zu potenziell lebensbedrohlichen Komplikationen. VHF erhöht das Risiko für Schlaganfall um das Fünffache4, verschlechtert die Prognose von Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren5, verdoppelt das Mortalitätsrisiko6, und ist mit einer bedeutenden Belastung für Patienten, Ärzte und das Gesundheitssystem verbunden. Krankenhauseinweisungen aufgrund von VHF haben in den letzten Jahren dramatisch zugenommen (um das Zwei- bis Dreifache). VHF-bedingte Krankenhauseinweisungen machen ein Drittel aller Krankenhauseinweisungen aufgrund von Herzrhythmusstörungen und der Todesfälle in den USA und Europa aus. 70 Prozent der jährlichen Ausgaben für das VHF-Therapiemanagement in Europa wird durch Krankenhausbehandlung und Interventionen verursacht.8 Über VHF-bedingte Hospitalisierungen VHF ist mit einer hohen Rate an Hospitalisierungen assoziiert.9 Es gibt eine Vielzahl an Gründen für 6 / 13

7 VHF-bedingte Hospitalisierung, wie Palpitationen, Beginn der antiarrhythmischen Therapie, Prozeduren, Komplikationen aufgrund von Komorbiditäten, ebenso wie Rehospitalisierungen im Zusammenhang mit diesen Ursachen. Es gibt Belege, dass die Rate VHF-bedingter Krankenhausaufenthalte und assoziierte Kosten mit der Zeit ansteigen, insbesondere aufgrund der alternden Bevölkerung.9 In den USA waren VHF-bedingte Hospitalisierungen 2000 dreifach höher als noch zwei Dekaden zuvor.10 In Frankreich zeigte eine Studie, dass 31,3 Prozent der VHF-Patienten im Laufe eines Jahres hospitalisiert wurden.11 VHF ist eine chronische, progressive Krankheit und die Kosten steigen mit jedem Wiederauftreten, hauptsächlich getrieben von den Hospitalisierungen. Der Umfang der Aufwendungen für die Behandlung von VHF, die aufgrund von Hospitalisierungen entstehen, rangiert zwischen 44 und 73 Prozent. 8,12,13,14,15 Die ökonomische Gesamtlast innerhalb von fünf EU-Ländern wurde auf über sechs Milliarden Euro geschätzt.11,14 Die Ausgaben des Gesundheitssystems von Groß-Britannien für VHF-bedingte Krankenhausaufenthalte stiegen zwischen 1995 und 2000 um das 2,2-fache.13 7 / 13

8 Über Dronedaron (Multaq ) Dronedaron, entdeckt und entwickelt von sanofi-aventis, stellt eine der wenigen neuen Behandlungsoptionen für Patienten mit Vorhofflimmern (VHF) in den letzten 10 Jahren dar. Die Zulassung von Dronedaron basiert auf der Prüfung eines umfassenden klinischen Entwicklungsprogramms, einschließlich sieben internationaler, multizentrischer, randomisierter klinischer Studien mit mehr als Patienten, darunter die Meilensteinstudie ATHENA. ATHENA war die größte jemals mit einem Antiarrhythmikum bei Patienten mit VHF und Vorhofflattern durchgeführte Studie. Sie schloss Patienten ein, mit einem Nachbeobachtungszeitraum von bis zu 30 Monaten. In der ATHENA-Studie reduzierte Dronedaron zusätzlich zur Standardtherapie den kombinierten primären Endpunkt aus kardiovaskulär bedingtem Krankenhausaufenthalt oder Tod jeglicher Ursache im Vergleich zu Placebo um 24 Prozent (p<0,001), und erreichte damit den primären Endpunkt der Studie. Die Reduktion war konsistent in allen Studiensubgruppen basierend auf Baseline-Charakteristika oder Medikation.2 8 / 13

9 Dronedaron ist in der europäischen Union zugelassen bei erwachsenen, klinisch-stabilen Patienten mit nicht-permanentem Vorhofflimmern, ein Wiederauftreten von Vorhofflimmern zu verhindern oder die ventrikuläre Herzfrequenz zu senken. Es wird zweimal täglich als 400 mg-tablette eingenommen. Davon sollte eine Tablette mit dem Frühstück und eine mit dem Abendessen eingenommen werden. Die Behandlung mit Dronedaron kann ambulant initiiert werden. In den Studien waren die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen mit zweimal täglich 400 mg Dronedaron: Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen, Müdigkeit und Asthenie. Die Anwendung von Dronedaron ist kontraindiziert bei instabilen Patienten mit Herzinsuffizienz NYHA-Klasse III und bei Patienten mit Herzinsuffizienz NYHA-Klasse IV sowie bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit Kreatininclearance < 30 ml/min. Wegen begrenzter Erfahrung bei stabilen Patienten mit kürzlich (vor 1 bis 3 Monaten) aufgetretener Herzinsuffizienz NYHA-Klasse III oder mit linksventrikulärer Auswurfleistung (LVEF) < 35 Prozent wird die Verwendung von Dronedaron bei dieser Patientengruppe nicht empfohlen. Ebenfalls kontraindiziert ist die gleichzeitige Einnahme von starken CYP3A4-Inhibitoren, Torsades de Pointes verursachenden Medikamenten sowie Antiarrhythmika 9 / 13

10 der Klasse I und III.16 Über PALLAS PALLAS ist eine multinationale, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische Parallelgruppenstudie der Phase IIIb zum Vergleich der Wirksamkeit von Dronedaron 400 mg zweimal täglich gegenüber Placebo bei Patienten mit permanentem VHF. PALLAS wird danach streben, eine Reduzierung in einem oder beiden von zwei kombinierten Endpunkten zu zeigen: 1. schwere kardiovaskuläre Ereignisse (Schlaganfall, systemische arterielle Embolie, Myokardinfarkt oder kardiovaskulär bedingter Tod), 2. kardiovaskulär-bedingter Krankenhausaufenthalt oder Tod jeglicher Ursache, bei Patienten mit permanentem Vorhofflimmern und zusätzlichen Risikofaktoren. Der sekundäre Endpunkt ist die Wirksamkeit von Dronedaron bei Vorbeugung vor kardiovaskulär-bedingtem Tod zu determinieren7 Alle Patienten erhalten die Standardtherapie zur Kontrolle der Herzfrequenz und Vorbeugung von Blutgerinnseln (antithrombotische Therapie); die Patienten werden entweder für eine zusätzliche Behandlung mit Dronedaron 400 mg zweimal täglich oder 10 / 13

11 Placebo randomisiert. Es handelt sich um eine Ereignis-gesteuerte Studie mit einem festgelegten allgemeinen Studienendzeitpunkt, was bedeutet, dass die Studiendauer vom Eintreten einer statistisch geforderten Anzahl von Endpunktereignissen abhängt. Üb er sanofi-aventis Sanofi-aventis ist ein führendes, globales Pharmaunternehmen, das therapeutische Lösungen erforscht, entwickelt und vertreibt, um das Leben der Menschen zu verbessern. Sanofi-aventis ist an den Börsen in Paris (EURONEXT: SAN) und New York (NYSE: SNY) gelistet. Referenzen 1. The Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology. European Heart Journal doi: /eurheartj/ehq278. Guidelines for the management of atrial fibrillation. ordjournals.org/ 2. Hohnloser SH et al. ATHENA Investigators. Effect of dronedarone on cardiovascular events in atrial fibrillation. 11 / 13

12 N Engl J Med. 2009; 360(7): Connolly AJ et al. Analysis of Stroke in ATHENA: A Placebo-Controlled, Double-Blind, Parallel-Arm Trial to Assess the Efficacy of Dronedarone 400 mg BID for the Prevention of Cardiovascular Hospitalization or Death From Any Cause in patients With Atrial Fibrillation / Atrial Flutter. Circulation 2009; 120: Lloyd-Jones DM et al. Lifetime Risk for Development of Atrial Fibrillation: The Framingham Heart Study. Circulation. 2004; 110: Fuster V et al. ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation. European Heart Journal 2006; 27: Benjamin EJ et al. Impact of atrial fibrillation on the risk of death: the Framingham Heart Study. Circulation 1998 Sep 8; 98(10): m=dronedarone&rank=12 8. Ringborg A et al. Costs of atrial fibrillation in five European countries: results from the Euro Heart Survey on atrial fibrillation. Europace 2008 ;10(4): Go AS et al. Prevalence of diagnosed atrial fibrillation in adults: national implications for rhythm management and strokeprevention: the Anticoagulation and Risk Factors in AtrialFibrillation (ATRIA) Study. JAMA 2001; 285: Wattigney WA et al. Increasing Trends in 12 / 13

13 Hospitalization for Atrial Fibrillation in the United States, 1985 Through 1999: Implications for Primary Prevention, Circulation 2003; 108: Le Heuzey JY et al. Am Heart J 2004; 147: Coyne KS et al. Value Health 2006; 9: Stewart S et al. Heart 2004; 90: Reynolds MR et al. J Cardiovasc Electrophysiol 2007; 18: McBride D et al. Value Health 2008; 12: Fachinformation Multaq unter: Quelle: Symposium Teaching Course Rhythmologie für Neurologen von sanofi-aventis am 14. Januar 2011 im Rahmen der 28. Arbeitstagung der Deutschen Gesellschaft für Neurointensiv- und Notfallmedizin (ANIM) in Leipzig (tb). 13 / 13