Indolente Lymphome Multiples Myelom

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1 Indolente Lymphome Multiples Myelom Dr. med. Knut Wendelin Nürnberger/Erlanger Facharztkurs Hämatologie und internistische Onkologie 2.Mai 2018 Paracelsus Medizinische Privatuniversität Nürnberg

2 2016 Revision WHO Classification B cell lymphoma - Chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma - Monoclonal B-cell lymphocytosis - B-cell prolymphocytic leukemia - Splenic marginal zone lymphoma - Hairy cell leukemia - Splenic B-cell lymphoma/leukemia, unclassifiable*: splenic diffuse red pulp small B- cell lymphoma, hairy cell leukemia-variant - Lymphoplasmacytic lymphoma, Waldenström macroglobulinemia - Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS), IgM - μ heavy-chain disease - γ heavy-chain disease - α heavy-chain disease Small B-cell lymphoid neoplasms - Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS), IgG/A - Plasma cell myeloma - Solitary plasmacytoma of bone - Extraosseous plasmacytoma - Monoclonal immunoglobulin deposition diseases - Extranodal marginal zone lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue (MALT lymphoma) - Nodal marginal zone lymphoma - Pediatric nodal marginal zone lymphoma* - Follicular lymphoma - In situ follicular neoplasia - Duodenal-type follicular lymphoma - Pediatric-type follicular lymphoma - Primary cutaneous follicle center lymphoma - Mantle cell lymphoma - In situ mantle cell neoplasia

3 Überblick indolente Lymphome/Multiples Myelom reife/periphere B-Zell-Neoplasien : - 1.Follikuläres Non-Hodgkin-Lymphom - 2.Nodales/splenisches Marginalzonenlymphom - extranodales Marginalzonen-/MALT-Lymphom - 3.Mantelzell-Lymphom - Chronische lymphatische Leukämie, SLL - Haarzell-Leukämie, HCLv - 4. Lymphoplasmozytisches Lymphom - 5. periphere T-Zell-Lymphome - 6. Multiples Myelom indolente (B-) NHL indolente (B-) NHL mit Besonderheiten

4 Indolente B-NHL Allgemeines Maligne Lymphome - Manual Tumorzentrum München, 10.Auflage 2015

5 Indolente B-NHL Allgemeines Epidemiologie der Non-Hodgkin-Lymphome: - ca. 10 Neuerkrankungen/ /Jahr - ca. 50 % davon indolent - Männer 1,5 x häufiger betroffen - im höheren Alter, bei HIV/AIDS oder unter Immunsuppression: Inzidenz é Jahresbericht 2014 Bayerisches Krebsregister

6 Häufigkeit der verschiedenen B-NHL Quelle: WHO classification of tumours and haematopoetic and lymphoid tissues 4th edition, Lyon 2008

7 Indolente B-NHL Symptome - Tastbare oder sichtbare nicht schmerzhafte ( indolente ) Lymphknoten (> 4 Wochen ->histologische Abklärung!) insbesondere zervikal, axillär, paraaortal, inguinal, auch extranodal - lokales Druckgefühl, paraneoplastisch : AIHA, Juckreiz uvm. - B-Symptome : Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsverlust Bei Knochenmarkinfiltration Symptome durch Störung der Blutbildung: - Anämie: Leistungsknick, Abgeschlagenheit - Thrombozytopenie: Blutungen (Petechien, Schleimhautblutungen) - Abwehrschwäche durch Mangel an funktionsfähigen Leukozyten: gehäufte oder ungewöhnliche Infektionen -

8 Indolente Lymphome Diagnostik Labordiagnostik: -mikroskopisches Differentialblutbild, Kreatinin, Harnsäure, BZ, LDH, GOT, GPT, AP, g-gt, Bilirubin, Quick, PTT, Fibrinogen, BSG, Ferritin, ß2-μ-Globulin, Gesamteiweiß, Elektrophorese, Immunglobuline, Immunfixation (Paraprotein?) -Immunphänotypisierung (Flowzytometrie s.u.) Bildgebung: - Ultraschall und Computertografie von Hals, Thorax und Abdomen, bei Symptomatik: craniale CT, evtl. auch PET-CT (kein Standard, Überprüfung in Studien)

9 Indolente Lymphome Diagnostik Stadium I: Befall einer Lymphknotenstation Stadium II: Befall von 2 Lymphknotenstationen auf einer Seite des Zwerchfells Stadium III: Befall von Lymphknotenstationen auf beiden Seiten des Zwerchfells Stadium IV: diffuser oder disseminierter Befall (z.b. auch KM) A, B (-Symptome), E(-xtranodal), S(-pleen), X (bulky disease, 7,5 cm)

10 Indolente Lymphome Diagnostik Lymphknotenpunktion: Zytologie, Histologie (Abtupfpräparate, Stanzpräparate, idealerweise Exzision), Flowzytometrie Knochenmarkpunktion: Zytologie, Histologie, Flowzytometrie, Ggf. Molekularzytogenetische Untersuchung

11 Indolente Lymphome Diagnostik Entwicklung der BLymphozyten: Veränderung, Zugewinn und Verlust von Oberflächenmarkern Grafik: Harrisons Innere Medizin

12 Indolente Lymphome Diagnostik Durchflusszytometrie Antigen CLL PLL SMZL HCL HCLv LPL MM PZL MALT FL MCL CD CD20 +w / CD22 /w CD23 + /+ /+ /w CD79b /w + + /w + + +/w + CD /+ + CD v v v v sigm +w Leichtketten s/cy s/cy s s cy cy s s s/cy HLA-DR / +/ CD10 +/ + CD5 + /+w + CD11c /w /+ +/ /+w +w FMC7 /w /+ /+ + + CD103 /+ + + /+ CD56 + CD138 + v /+ CD38 v / /+ CD CD25 ++ /w CD123 + cy μ + Dargestellt ist der häufigste Immunphänotyp nach [3, 4, 6] w=weakly, s=surface, cy=cytoplasmatic, v=variable Maligne Lymphome - Manual Tumorzentrum München, 10.Auflage 2015

13 Scores: IPI, FLIPI, MIPI internationaler prognostischer Index IPI, je ein Punkt für: -Alter > 60 Jahre -Stadium III oder IV -mehr als ein extranodaler Herd -Schlechter AZ (ECOG 2, Karnofsky Index 60%) -Erhöhte LDH - niedriges Risiko (0-1 Punkte): 5-Jahres-Überlebensrate 73% - niedrig-intermediäres Risiko (2 Punkte): 5-Jahres-Überlebensrate 51 % - hoch-intermediäres Risiko (3 Punkte): 5-Jahres-Überlebensrate 43 % - hohes Risiko (4-5 Punkte) 5-Jahres-Überlebensrate 26 % FLIPI-2 (follikuläres Lymphom): -Alter -Hämoglobin -Größter LK (cm) -KM-Infiltration? -ß2-µ-Globulin PRIMA score MIPI (Mantelzell-Lymphom): - Alter - ECOG - LDH - WBC

14 Indolente Lymphome: Therapieprinzipien Allgemeines - watchful waiting bis zum Auftreten klinischer Symptome u.u. möglich und auch sinnvoll (Ardeshna et al, Lancet 2003: 309 pts. Chlorambucil vs. w&w: OS gleich, nach 10 Jahren 19% aller Patienten, 40% der >70jg. ohne Therapie) - durch frühzeitigen Einsatz von anti-cd20 Antikörper (Rituximab) mono evtl. Vorteile (bei follikulärem Lymphom: Progression und Chemotherapie verzögert; OS bisher nicht unterschiedlich: Ardeshna et al, Lancet oncology 2014) - Radiatio bei lokalisiertem Befall - Standard-Chemotherapie R-CHOP - klinische Symptome/Befunde als Trigger für Chemotherapie-Beginn: 3 LK > 3cm, Bulk (7cm), Ergüsse, Zytopenien, Leuko>50/nl, LDH oder ß2- μgl é, Splenomegalie, Organschäden... - im Rezidiv sollte eine erneute histologische Untersuchung angestrebt werden, um eine Transformation in ein hochmalignes Lymphom nicht zu übersehen

15 1.Follikuläres Lymphom - häufigster Subtyp aller neu diagnostizierten Lymphome - Medianes Erkrankungsalter Jahre, Frauen häufiger als Männer - Risikofaktoren: Belastung mit Benzol, Pestiziden, Rauchen - Neoplasie der B-Zellen des Keimzentrums (Zentrozyten und Zentroblasten) - Die häufigste genetische Veränderung (in > 80% der Fälle) ist die Translokation t(14;18)(q32;q21), welche zur Überproduktion von BCL2 führt ( B-cell lymphoma 2, ein anti-apoptotisches Protein), d.h. die Apoptose wird inhibiert Durchflusszytometrie positiv: (u.a.) CD10, CD19, CD20, sigm pathologyoutlines.com

16 1. Follikuläres Lymphom Grading in situ follicular lymphoma geringes Progressionsrisiko Der Anteil an Zentroblasten in einem high power field (400-fache Vergrößerung, Histologie) bestimmt den Grad: - Grad 1: Grad 2: 6 15 zählen zu den indolenten Lymphomen - Grad 3A: > 15 - Grad 3B: > 15, keine Zentrozyten mehr nachweisbar gelten als - Sonderformen: aggressive - diffuses follikuläres Lymphom (keine Pseudofollikel) Lymphome - diffuses großzelliges Lymphom mit follikulärem und werden Lymphom so behandelt FLIPI Index Risikofaktor: Lymphome > 5 cm

17 1.Follikuläres Lymphom - Therapie 1 RF Risikofaktoren (LK 5 cm) 2 AZ - Allgemeinzustand; 3 watch & wait abwartendes Verhalten unter regelmäßiger Beobachtung 4 Induktionschemotherapie: R-Ben Rituximab / Bendamustin oder R-CHOP Rituximab / Cyclophosphamid / Doxorubicin / Vincristin / Prednison oder R-MCP Rituximab / Mitoxantron / Chlorambucil / Prednison; 5 CR komplette Remission, PR partielle Remission Quelle: Onkopedia

18 1.Follikuläres Lymphom Therapie R-Benda oder R-CHOP? Progression-free survival in histological subtypes of follicular lymphoma (A), mantle-cell lymphoma (B), marginal-zone lymphoma (C), and Waldenstrom s macroglobulinaemia (D) Signifikant weniger Grad 3/4 Hämatotoxizität MJ Rummel et al. Lancet 2013; 381:

19 1.Follikuläres Lymphom Therapie neue Therapien, Rezidivtherapie Obinutuzumab: CD20-AK (veränderte Glykosylierung), zugelassen in Kombination mit Chemotherapie als Induktionstherapie und bei Rituximab-refraktärer Erkrankung (auch Rezidiv < 6 Monate): Allerdings höhere Rate an Grad 3-5 NW: 74,6% vs. 67,8% R Marcus et al NEJM 2017 (Einsatz in der Primärtherapie) 90 Yttrium-Ibritumomab-Tiuxetan: Radio- Immunkonjugat, zugelassen als Konsolidierung, (Nutzen nach Rituximab unklar) und bei Rezidiv oder Rituximab-refraktärer Erkrankung, NW: Lymphozytopenie in 10%

20 1.Follikuläres Lymphom Therapie neue Therapien, Rezidivtherapie Idelalisib: PI3Kδ-Inhibitor, zugelassen als Monotherapie im Rezidiv, Ansprechrate 54%, NW: Neutropenie 27%, Colitis 16% Von Altaileopard - Eigenes Werk, CC BY-SA 3.0, ex.php?curid=

21 2.Marginalzonenlymphom splenisch, nodal oder extranodal - Insgesamt ca. 12 % aller B-NHL, Neoplasie der B Lymphozyten der Marginalzone der Lymphfollikel, assoziiert mit chronischen Entzündungen (autoimmun z.b. Sjögren Syndrom oder Hashimoto Thyreoiditis, bakteriell z.b. Helicobacter pylori) - Je nach Ursprungsort nodal (2 %), extranodal (überwiegend im Gastrointestinaltrakt (als MALT -Lymphom, 9 %) oder splenisch (auf Milz beschränkt, 1 %), primär kutanes MZL - (noduläre) Knochenmarkinfiltration und leukämische Ausschwemmung möglich, beim splenischen Typ als villöse Lymphozyten

22 2.Marginalzonenlymphom - Abgrenzung von anderen Lymphomen aufgrund Befallsmuster, Oberflächenmarker (Durchflusszytometrie bzw. Immunhistochemie) und Zellmorphologie (Mischung verschiedener Lymphozyten: kleine atypische, größere monozytoid wirkende und blastäre Zellen wie Zentroblasten und Immunoblasten) Therapie je nach Entität unterschiedlich: - Ansprechen des nodalen Typs auf Immunchemotherapie in der Regel gut, Rezidive sind jedoch häufig, medianes Überleben ca. 5 Jahre - Bei splenischem MZL kann eine Splenektomie zur Heilung führen - MALT (mucosa associated lymphatic tissue) Lymphome sind häufig assoziiert mit Helicobacter pylori assoziierter Gastritis, im Stadium I können sie durch eine antibiotische Eradikationsbehandlung geheilt werden, sonst erfolgt Bestrahlung, bei aggressiveren Formen Immunchemotherapie wie bei den anderen Lymphomen

23 3.Mantelzelllymphom - 70 % Männer, formal indolentes Lymphom, jedoch meist aggressiver Verlauf - Lymphknotenbefall, häufig auch GI-Trakt (Waldeyerscher Rachenring), häufig Knochenmarkinfiltration, in 30 % leukämische Ausschwemmung, blastoide Variante möglich - Diagnosestellung am besten über Lymphknotenexstirpation - zytogenetisch fast immer Translokation t(11;14) mit Überexpression von Cyclin D1, was zur Aktivierung des Zellzyklus führt -> Überführung in S-Phase

24 3.Mantelzelllymphom -MCL international prognostic index (MIPI): Alter, ECOG, LDH und Leukozytenzahl, score für 3 Risikoklassen mit 6 Jahresüberleben von 10 % bis 65 %. Proliferationsmarker Ki67 (MIB1) hat ebenfalls hohe prognostische Relevanz - zytologisch kleine Zellen mit gekerbtem Kern - histologisch angedeutet follikuläres Wachstum, häufig auch diffus mit Aufhebung der Lymphknotenstruktur - durchflusszytometrisch oder immunhisto-chemisch Nachweis einer CD5/CD19 Koexpression, CD 23 fehlt, Cyclin D1 kräftig pos.

25 3.Mantelzelllymphom Therapie Standard : 6 Kurse Immunochemotherapie (R-CHOP/R-DHAP im Wechsel) gefolgt von HD-Cytarabin-haltiger Konditionierung mit autologer Stammzelltransplantation, PFS signifikant besser als Induktion mit 6 x R-CHOP: MCL younger Studie des European Mantle Cell Lymphoma Network (O Hermine et al, The Lancet 2016) Erhaltungstherapie mit Rituximab verlängert PFS (79 vs. 61 %) und OS (89 vs. 80 %) (S Le Gouill, NEJM 2017)

26 3.Mantelzelllymphom Therapie TRIANGLE Studie rekrutiert aktuell, 3 Arme: Standard +/- Ibrutinib, Standard + Ibrutinib ohne autologe SZT Eine neuere Therapie, die bessere Resultate zeigt als 6 x R-CHOP (bisher Standard für Pat. > 65 Jahre) ist VR-CAP (Bortezomib statt Vincristin): PFS 24,7 vs. 14,4 Monate (T Robak NEJM 2015) Optionen für die Rezidivtherapie jeweils als Monotherapie zugelassen - Ibrutinib (Hemmung der Brutonkinase): ORR 67%, DOR 17,5 Monate - Lenalidomid (Immunmodulator): ORR 28 53%, DOR Monate - Temsirolimus (mtor Inhibitor): ORR 9,1 %

27 4.Lymphoplasmozytisches Lymphom Makroglobulinämie - Morbus Waldenström - Proliferation von pathologischen/monoklonalen B-Lymphozyten und lymphoplasmozytoiden Zellen, die ein IgM produzieren ohne CRAB Kriterien, daher nicht mit Multiplem Myelom zu verwechseln - Zellen sind typischerweise CD 19 positiv (Unterschied zu MM!) - In 90 % L265P Mutation im MYD88-Gen, in 30 % Mutation in CXCR-4 (Chemokinrezeptorgen) - in bis zu 60 % der Patienten verstärkte Blutungsneigung, auch retinal (Plättchenaggregation durch IgM gehemmt), Embolien/Apoplex - Symptome durch Anämie - Infektanfälligkeit - Neurologische Symptome durch Hyperviskosität, z.b. Sehstörungen oder Nervenschädigung durch IgM-Anlagerung - Raynaud-Symptomatik ( digitus mortuus ) - Lymphadenopathie, Hepatosplenomegalie - Im Labor (Immunfixation) Nachweis eines monoklonalen IgM - Proteins

28 4.Lymphoplasmozytisches Lymphom Makroglobulinämie - Morbus Waldenström - Verschiedene Stadieneinteilungen bzw. Prognose-Scores (Alter, Symptomatik, Hb-Wert, Thrombozytopenie) - Therapie je nach Stadium: Rituximab mono, Kombination mit Chemotherapie - Neu zugelassen ist Ibrutinib (Bruton-Tyrosinkinaseinhibitor) als orale, gut verträgliche Therapie mit sehr guten Ansprechraten von 90% innerhalb eines Monats - Bortezomib ist ebenfalls hochwirksam, aber nicht zugelassen Die Mutation im MYD88-Gen triggert die Interleukin-1 Receptor-Associated Kinase und die Bruton s Tyrosinkinase. Diese beiden Kinasen aktivieren NF-κB, einen onkogenen Faktor. Patienten, die zusätzlich die CXCR-4 Mutation aufweisen, scheinen am Besten auf Ibrutinib anzusprechen.

29 Indolente Lymphome: Therapieprinzipien Rezidivbehandlung Grundsätzlich ist im Rezidiv eine erneut histologische Diagnostik sinnvoll, um eine Transformation in ein hochmalignes Lymphom auszuschließen Erneute Chemotherapie, gefolgt von autologer Stammzelltransplantation ist insbesondere bei jüngeren Patienten und frühen Rezidiven eine Option In Einzelfällen kann auch eine allogene Stammzelltransplantation erwogen werden (z.b. mehrfach rezidiviertes follikuläres Lymphom bei jungem Patienten): 5 Jahre: Rezidivrate 16 % PFS 48 % OS 51 % (reduced Intensity allo TX bei rezidiviertem FL) SP Robinson et al Ann Oncol. 2016

30 5. Mature T and NK neoplasms WHO T-cell prolymphocytic leukemia - T-cell large granular lymphocytic leukemia - Chronic lymphoproliferative disorder of NK cells* - Aggressive NK-cell leukemia Systemic EBV1 T-cell lymphoma of childhood - Hydroa vacciniforme like lymphoproliferative disorder - Adult T-cell leukemia/lymphoma - Extranodal NK-/T-cell lymphoma, nasal type - Enteropathy-associated T-cell lymphoma - Monomorphic epitheliotropic intestinal T-cell lymphoma - Indolent T-cell lymphoproliferative disorder of the GI tract* - Hepatosplenic T-cell lymphoma - Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma - Mycosis fungoides - Sezary syndrome - Primary cutaneous CD30+ T-cell lymphoproliferative disorders:lymphomatoid papulosis, Primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma - Primary cutaneous γδt-cell lymphoma - Primary cutaneous CD8+ aggressive epidermotropic cytotoxic T-cell lymphoma* - Primary cutaneous acral CD8+ T-cell lymphoma* - Primary cutaneous CD4+ small/medium T-cell lymphoproliferative disorder* - Peripheral T-cell lymphoma, NOS - Angioimmunoblastic T-cell lymphoma - Follicular T-cell lymphoma* - Nodal peripheral T-cell lymphoma with TFH phenotype* - Anaplastic large-cell lymphoma, ALK1 - Anaplastic large-cell lymphoma, ALK2 - Breast implant associated anaplastic large-cell lymphoma* * = provisional entities

31 5. Periphere T-Zell- und NK-Zell-Lymphome Lymphome aus reifen post-thymischen T-Zellen: - starke zytologische Variationsbreite - Diagnostik schwierig; Klonalitätsbestimmung mittels PCR (T-Zell- Rezeptor Gen-Rearrangement) - häufig Nekrosen und Gefäßinvasion, häufig extranodal und Hautbeteiligung - >20 versch. Subtypen (auch klinische Aspekte) - Prognose insgesamt eher schlecht: 5-Jahres OS <30% - Therapie analog diffus-großzelligen B-NHL, in der Regel plus Etoposid (CHOEP), ggf. autologe, im Rezidiv auch allogene Stammzelltransplantation - Nachweis eines NPM-ALK Fusionsgens/Translokation t(2;5)(p23;q35) geht beim anaplastisch großzelligen T-Zell-Lymphom (ALCL) mit einer günstigeren Prognose einher ( ALK positiv ) - CD30 positive ALCL und cutane T-Zell-Lymphome können im Rezidiv mit dem CD30-Antikörper Brentuximab Vedotin behandelt werden

32 kutane T-Zell-Lymphome - Mycosis fungoides (70% der kutanen TCL) TNMB Klassifikation: T1: <10% KÖF T2: >10% der KÖF Flecken/Papeln/Plaques T3: Hauttumore > 1cm T4: Erythrodermie bzw. > 80 % der KÖF betroffen N (LK), M (viszerale Beteiligung), B (Blut) -> - Sezary-Syndrom: leukämischer Verlauf - Therapie: PUVA, extrakorporale Photopherese, bei generalisiertem Verlauf z.b. CHOP, MTX, Kombination mit IFN. - T1 10-Jahres OS 100%, ab T3 10-Jahres OS nur noch 40%, viszerale Beteiligung ist prognostisch ungünstig

33 6.Plasmazellneoplasie/Multiples Myelom - Neoplasie monoklonaler Plasmazellen mit Produktion von pathologischem Immunglobulin (IgG in 55%, IgA in 25%, selten IgM, IgD oder IgE) oder nur kappa- oder lambda- Leichtketten, selten asekretorisch - Ca Neuerkrankungen pro Jahr in Deutschland - Relative 5-Jahres Überlebensrate um 50%, 10-Jahre ca. 30% Inzidenz: 4-6/ /Jahr

34 6.Multiples Myelom - Symptome Knochenschmerzen (60%) durch Osteolysen und pathologische Frakturen Fatigue (40%), auch anämiebedingt Hyperkalzämie (20%) Infektneigung (20%) mitbedingt durch AK-Mangel ( Immunoparese, erniedrigte Spiegel der nicht betroffenen Immunglobuline) und unvollständige oder unphysiologische Antikörper, funktionelle Hypogammoglobulinämie Gewichtsverlust (25%) Schäumender Urin durch Albuminurie und Ausscheidung von Bence- Jones Proteinen (freie Leichtketten) 25 % der Patienten sind beschwerdefrei bei Diagnosestellung

35 6.Multiples Myelom Diagnostik Labor: Diff.BB, Elektrolyte, Nierenretentionsparameter, Gesamteiweiß und Albumin im Serum, Serumprotein-Elektrophorese mit Bestimmung des M-Gradienten, Immunfixations-Elektrophorese im Serum und Urin, Immunglobuline (IgG, IgA, IgM) im Serum, quantitativ, freie Kappa- und Lambda-Leichtketten im Serum quantitativ incl. Quotient, 24 h-sammelurin zur Quantifizierung der Eiweißausscheidung, LDH, Beta2-Mikroglobulin im Serum Bildgebung: Ganzkörper CT ohne KM, ggf. auch MRT (sensitiver, aber aufwändiger), PET-CT (bisher nicht in Deutschland), Echokardiografie (Amyloidose?) Knochenmarkpunktion: Zytologie, Histologie, Molekularzytogenetik

36 6.Multiples Myelom Diagnostik Monoklonale Gammazacke M-Gradient (auch quantifizierbar) gesund Nachweis von monoklonalem IgG, IgA, selten: IgD, IgE, IgM oder nur Leichtketten kappa oder lambda im Serum und/oder Urin

37 6.Multiples Myelom Diagnostik Immunfixation Anlegen von mit Antiseren getränkten Zelluloseacetatfolien, Auswaschen nichtpräzipitierter Proteine, Anfärbung der durch Präzipitation mit monospezifischen Antikörpern gebildeten Immunkomplexe gesund Als positiv gilt eine Immunfixation bei Nachweis klar umschriebener Banden (Pfeile). Im vorliegenden Fall existiert ein Paraprotein vom Typ IgG Lambda

38 6.Multiples Myelom Diagnose/Stadien Plasmozytom = 1 solitärer Knochenherd monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS), Prävalenz bei > 50 Jährigen 3-4 %, Progressionsrisiko 0,5 1 % pro Jahr Smoldering Multiple Myeloma: monoklonales Protein >30 g/l u./o. KM- Infiltration >10% oder Plasmozytom, Progression bis 10 % pro Jahr, bei high risk (SliM Kriterien s.u.) % in zwei Jahren Asekretorisches MM: KM-Infiltration >10%, Organkomplikationen, kein Paraprotein nachweisbar Symptomatisches MM: monoklonales Protein in Serum/Urin + Plasmazellinfiltration in KM oder Plasmozytom + Organkomplikationen ( CRAB-sliM )

39 6.Multiples Myelom Diagnose/Stadien nach Durie und Salmon, 1975 International Staging System ( pts.) Greipp et al, J clin oncol., 2005 Stadium Overall Survival ISS - Stadium Kriterien Median des Overall Suvival I Hb >10g/dl, maximal 1 Osteolyse, monoklonales Protein niedrig* ~ 60 Monate II weder I noch II Monate I Serum ß 2 - Mikroglobulin < 3.5mg/L UND Serumalbumin 3.5g/dl 62 Monate III Hb <8,5g/dl, Calcium erhöht, monoklonales Protein hoch* *I: IgA <30, IgG <50g/l, BJP <4g/24h *III: IgA >50g/l, IgG >70g/l, BJP >12g/24h 6-33 Monate II weder I noch II 44 Monate III Serum ß 2 - Mikroglobulin 5.5mg/L 29 Monate

40 6.Multiples Myelom Diagnose/Stadien Revised international staging system (Palumbo et al, JCO 2015) R-ISS Stadium 5-yr OS real life OS 1 I ISS I, Standardrisiko*, normale LDH 82 % 77 % II Nicht I oder III 62 % 53 % III ISS III + Hochrisiko* oder erhöhte LDH *zytogenetisches Risiko: Standard: kein Hochrisiko Hoch: del(17p), t(4;14), t(14;16) 40 % 19 % 1 E Kastritis et al, hematologica 2016

41 6. Diagnosekriterien für ein behanldungsbedürftiges Multiples Myelom CRAB-sliM 1.) klonale Plasmazellen im KM > 10% oder extramedulläres MM + C = Hyperkalzämie (>0,25 mmol/l über normal oder >2,75) + R = Niereninsuffizienz GFR <40 ml/min oder Krea > 2 mg/dl + A = Hb 2 g/dl unter normal oder <10 mg/dl + B = Knochenläsionen im Rö, CT oder PET CT 2.) einer der folgenden Marker für high risk smoldering MM + klonale Plasmazellen im KM > 60% sixty + Leichtketten Ratio im Serum 100 light chain + > 1 fokale Läsion im MRT (> 5mm) MRT SV Rajkumar, Lancet Oncology 2014 Auch andere krankheitsbedingte Symptome wie B-Symptomatik, Schmerzen, Paraneoplastische PNP können eine Behandlungsindikation darstellen

42 6. Multiples Myelom -Therapieüberblick Bisphosphonat über 2 Jahre Hochdosistherapie möglich? Altersgrenze Jahre ja 3-6 Zyklen Induktionstherapie: VCD, VTD, VD, (VRD) 1 Stammzellseparation 1-2 x Hochdosistherapie (HD): Melphalan mg/qm mit autologer Stammzelltransplantation nein VMP 9 Zyklen Rd bis zum Progress VCD 6 oder mehr Zyklen VD 6 oder mehr Zyklen BP (VRD) 1 Evtl. Erhaltungstherapie 1 Kombination nicht zugelassen

43 6.Multiples Myelom Induktionstherapie vor HD VD Bortezomib, Dexamethason VCD Bortezomib, Cyclophosphamid, Dexamethason VTD Bortezomib, Thalidomid, Dexamethason VRD 1 Bortezomib, Lenalidomid, Dexamethason - Bortezomib: das Bor-Atom in Bortezomib bindet an ein Proteasom, welches essentiell für den Abbau bestimmter Proteine ist, dies führt auf verschiedenen Wegen zu einer Apoptose bevorzugt von Tumorzellen ( Mülleimer verstopft usw.) - Thalidomid und Lenalidomid gelten als Immunmodulatoren ( IMiDs ), T-Rezeptpflicht! Antiangiogenese, TNFα-Hemmung uvm... - CR Raten %, Auflistung oben in (vermuteter) aufsteigender Effektivität (schlechte Vergleichbarkeit, unterschiedliche Ergebnisse aus verschiedenen Studien) - VTD mit Neurotoxizität (PNP) Grad 3-4 bei 11%, andere Regime 3-4% - bei Bortezomib Auftreten von Herpes Zoster, daher Aciclovir-Prophylaxe notwendig! - Antibiotika- und Thromboseprophylaxe in der Induktionstherapie empfohlen 1 Kombination in Deutschland nicht zugelassen

44 6.Multiples Myelom Stammzellsammlung Die Stammzellmobilisation erfolgt mittels G-CSF: - nach vorgeschalteter Mobilisations-Chemotherapie - aus dem steady state (nur G-CSF über 4 Tage), bei Bedarf verstärkt um eine Gabe von Plerixafor Bei ansteigenden Leukozytenwerten wird eine Zählung CD34 positiver Blutstammzellen durchgeführt, bei ausreichend hohem Wert erfolgt dann eine Stammzellapherese In Stickstofftanks können die Zellen bei -140 C jahrelang aufbewahrt werden

45 6.Multiples Myelom Hochdosistherapie Stationäre Behandlung von ca. 3 Wochen: nach Applikation von 200 bzw. 140 (für komorbide Patienten) mg/qm Melphalan erfolgt nach mindestens 24 h Abstand die Rücktransfusion einer frisch aufgetauten ausreichenden Menge autologer Blutstammzellen, dies führt zuverlässig zu einer Regeneration des Blutbilds nach 8 12 Tagen, Mortalität 1-2%, Nebenwirkungen: protrahierte Übelkeit, Infektionen Eine Tandem-Transplantation (erneute HD innerhalb von max. 6 Monaten) führt nach aktuellen vorläufigen Studienergebnissen zu längerem PFS (73 vs. 64 %) und OS (89 vs. 82%) (3year estimate), insbesondere Patienten im Stadium R-ISS III scheinen zu profitieren (ASH 2017 abstract #401, Cavo et al.). Die Frage 1 oder zwei HD-Therapien ist aber nicht abschließend geklärt.

46 6.Multiples Myelom allogene Stammzelltransplantation allogene Tx (meist nach 1x autolog) als kuratives Konzept GvM (Graft versus Myeloma) -Effekt Ø Bei konventioneller Konditionierung wegen hoher TRM (30-40%) alternativen Konzepten unterlegen Ø Bei Konditionierung in reduzierter Intensität deutlich niedrigere TRM (10-15%) bei gutem Ansprechen (OR um 80%), Langzeitdaten (OS, Rezidiv), Problematik der chronischen GvH-Reaktion in 50-70% der Patienten Ø weiterhin Überprüfung in Studien sinnvoll, da Datenlage bisher unklar

47 6. Multiples Myelom Erhaltungstherapie Lenalidomid ist als Erhaltungstherapie nach autologer Stammzelltransplantation zugelassen und führt im Vergleich zu Placebo in mehreren Studien zu einer Verlängerung des PFS (z.b. 57 vs. 29 Monate in IFM Studie) und auch z.t. auch des OS (median 111 vs. 84 Monate) und sollte den Patienten daher trotz des erhöhten Risikos von sekundären Neoplasien (ca. 2/100 Patientenjahre) angeboten werden Interferon alfa-2b, zugelassen, wird aber in den Leitlinien nicht empfohlen Bortezomib ist als Erhaltungstherapie nicht zugelassen, zeigte aber in einer Studie nach Bortezomib-haltiger Induktion und HD-Therapie einen signifikanten Vorteil im PFS gegenüber einer Thalidomid-haltigen Therapie und konnte den negativen Effekt einer ungünstigen Zytogenetik sowie einer Niereninsuffizienz nivellieren (Goldschmidt, Leukemia 2018)

48 6.Multiples Myelom Therapie ohne Hochdosis VMP: Bortezomib, Melphalan, Prednison, VISTA Studie: - OS 56 vs. 43 Monate für MP (Miguel, JCO 2013) Rd: Lenalidomid, Dexa, FIRST Studie: Rd cont > Rd 18 > MPT - medianes OS für Rd cont: 59 Monate (Facon, Blood 2018) MPR-R: Melphalan, Prednison, Lenalidomid - ECOG E1A06 OS 48 Monate (Stewart, Blood 2015) - EFS 29 Monate (Palumbo, NEJM 2012) (MPThalidomid -T gleichwertig) VD: Bortezomib und Dexamethason, (Bortezomib s.c. PNP Grad 3: 6 vs. 16 % i.v.) BP: Bendamustin, Prednison, PFS 15 Monate

49 6.Multiples Myelom supportive Therapie Bisphosphonate Schmerzmedikation Radiatio einzelner Osteolysen, Vertebroplastie (Schmerz/Stabilität) Transfusionen, Erythropoetin Antibiotika, Immunglobuline Amyloidose? Nierenfunktion? Hyperkalzämie?

50 6.Multiples Myelom Bisphosphonate ASCO 2002/Mayo Consensus 2006: bei Osteolysen Verminderung von Skelettkomplikationen erwiesen, bei stabilem Krankheitsverlauf nach 2 Jahren längere Intervalle (3Monate) Zolendronat hat günstigen Einfluss auf PFS, OS und Skelettkomplikationen => für 2 Jahre Teil der Therapie emfpohlen, Denosumab möglicherweise insb. bei Niereninsuffizienz besser geeignet (Raje, The Lancet Oncology 2018) NW: Kieferosteonekrose in ca. 4%! Zahnärztliche Mitbetreuung!!

51 6.Multiples Myelom Rezidivtherapie Pomalidomid ( IMiD ), Dexamethason +/- Cyclophosphamid (Zulassung in Europa 2013) Carfilzomib (Proteasominhibitor), in Kombination mit Dexamethason +/- Lenalidomid (2015) Panobinostat, Bortezomib, Dexamethason (2015) Ixazomib (Proteasominhibitor) oral, in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason (2016) Elotuzumab (SLAMF7-Inhibitor) Lenalidomid, Dexamethason (2016) Daratumumab, anti CD38 Antikörper auch kombiniert mit Lenalidomid oder Bortezomib und Dexamethason (2016 mono, 2017 Kombination) Klassische Zytostatika: Adriamycin, Cyclophosphamid, Bendamustin auch in Kombination