CED Kolon. F. Hartmann Frankfurt

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1 CED Kolon F. Hartmann Frankfurt

2 Darmbakterien und CED Gastroenterology 2011

3 Darmbakterien und CED Diversion faekaler Inhalte verhindert Rezidiv im term Ileum Reinfusion faekaler Inhalte führt zu schnellem Rezidiv im Colon MC MC Antibiot. Therapie (Metronidazol, Ciprofloxazin,Rifaximin) mit therap. Erfolg CU MC Erhöhte AK Titer gegen mikrobielle Antigene Mukosale Barrieredefekte MC MC Erhöhte bakt. Translokation Veränderter intestinaler Mukus MC CU Erhöhte Zahl Mucus bzw. Mucosa assoziierter Bakterien CU MC Erhöhte Zahl mukosaler und intraepithelialer Bakterien MC Verminderte bakterielle Artenvielfalt in Mukosa bzw. Faeces CU MC Gastroenterology 2011

4 Darmbakterien und CED Verminderte Anzahl von Faecalibact. Prausnitzii in Mukosa und Feaces CU MC Verminderte Sekretion von antimikrobiellen Peptiden CU MC Polymorphismen von CED Suszeptibilitätsgenen (NOD2, ATG16L1, IRGM) (Killen von intrazell. Bakt., Sekretion von antimikrob.peptiden durch Paneth Zellen) MC Polypmorphismen des CED Suszeptibilitätsgens Xbp1 (ER Stress und Sekretion antimikrob. Peptide durch Paneth Zellen) MC Gastroenterology 2011

5 Figure 1 Darmbakterien und CED Genetische Faktoren: Barrierefunktion angeb./erworb.imm. qual/quant. Veränderungen der Darmflora Gastroenterology 2011

6 Umweltfaktoren beeinflußen die Persistenz von Faecalibacterium Prausnitzii im gesunden und kranken Dickdarm Mireia Lopez Siles et al Mo 1856 F.prausnitzii häufig vorkommende anaerobe Bakterienspezies im Darm Hauptfermentationsprodukt: Butyrat verminderte Prävalenz bei CED und CRC Studie: Methodik: Beschreibung der Phylogenese von F.prausnitzii 8 Stuhlisolate, genetische Chrakterisierung, Wachstumsrate unter Variation von ph, Gallensalzen, Polysacchariden, Zucker Ergebnisse: mehrere Phylotypen, umfassende KH Fermentation, Wachstum bei ph 6.7, Inhibition bei < 5.75, Hemmung durch Gallensalze (87% bei >0.5ug/ml) Fazit: F. prausnitzii ist extrem sensitiv gegenüber physikochemischen Veränderungen der Umgebung

7 Dysbiose bei M.Crohn als prädiktiver Faktor eines klinischen Rezidivs : Eine mikrobiologische Substudie der Getaid Stori Kohorte Sylvie Rajca et al #207 Prospektive Kohortenstudie (GETAID): Analyse prädiktiver Faktoren des klinischen Rezidivs nach Absetzen von IFX Methodik: 37MC Pat., 31 Ko; Stuhl D1, M2, M6, M30 (Monate nach Disk. von IFX) Bacteroides, C. coccoides, C. leptum, Lactobacillen, Bifidobacterien and F. prausnitzii, E. coli Vergleich: Kontrollen vs. MC, Remission vs. zukünftiges Rezidiv Ergebnis: Dysbiose MC in Remission vs. Kontrollen (p=0.0003) Dysbiose MC in stabiler Remisson vs. zukünftigem Rezidiv (p=0.01) Fazit: Dysbiose (niedrige Anzahl Firmicutes) ist auch in Remission bei Morbus Crohn Patienten nachsweisbar Defizit in F. prausnitzii prädiktiv hinsichtl. Rezidiv nach IFX Absetzen

8 Dysbiose bei CED: Zusammenhang mit der Sekretion antimikrobieller Peptide (Defensine)? GETAID Sa 1787 Ziel: CED assoziierte Dysbiose und Mangel an hbd1 und HD5 bei ilealem MC Methodik: Stuhlproben von 41 CED Pat. (12MC, 29 CU, 23 aktiv, 18 Remission) 31 Kontrollen quant. PCR, hbd1 u. HD5 LC/MS Ergebnisse: niedrige Konzentration von Firmicutes, Faecalibacterium Prausnitzii, erhöhte Konzentration von Enterobacteriaceae und E.coli niedrige Konzentration von hbd1 (168ng/g CED vs. 296) und HD5 (16.8ng/g vs. 66.2) Fazit: Intestinale Dysbiose bei CED reguliert direkt oder indirekt die Sekretion intestinaler antimikrobieller Peptide (Defensine)

9 GENETIK

10 Genetik und CED GWAS assoziieren etwa 100 loci mit CED Erkennung von Bakterien, Aktivierung von Lymphocyten, Cytokin Signalwege, Mukosabarriere Viele CED-assoziierte loci zeigen Genom-weit signifikante Assoziationen mit Morbus Crohn und Colitis ulcerosa Interleukin 23 pathway, Transskriptionsfaktoren (NK2, STAT3,SMAD3, ZMIZ1 u. c-rel) Morbus Crohn prädominant: NOD2, Autophagie Colitis ulcerosa: prädominant: Signale auf Chromosom 6p21, MHC, HLA II Gene Assoziation mit anderen chronischen Erkrankungen Interleukin 23 pathway: Psoriasis, M.Bechterew PSC + UC genetisch different von UC 14 gemeinsame Suszeptibilitätsloci zwischen CED und Zöliakie

11 Biomarker

12 Diskriminierung Reizdarm CED: Welche Rolle spielen Biomarker in der täglichen Praxis? Alain Schoepfer et al Mo1121 Welche Biomarker werden in der alltäglichen Praxis des Gastroenterologen verwendet? Methodik: Fragebogen an alle Schweizer Gastroenterologen IBS Pat. 05/09 04/10, Biomarker IBS vs.ibd Ergebnisse: Response 57% (153/270), 50+/ 9J, 52%pP, 48% Hosp IBS vs IBD: CRP 100%, FC 79%, BB 70%, Eisenstatus 59%, BSG 2.7% 89% FC>CRP, 87% FC beste compliance, Fazit: Fäkales Calprotectin (FC) wird zur Differenzierung IBS vs.ibd häufig eingesetzt

13 Calprotectin als Biomarker für die Remission bei CU Patienten unter IFX Therapie Martine De Vos et al Sa Patienten mit aktiver C. ulcerosa therapiert mit IFX ( 0,2, Wo Intervall) Klinische Remission 58%, endoskopische Remission 63% Exzellente Korrelation klin. Mayo Score und Calprotectin Durchschn. Calprotectin Abfall von 1767 auf 72 mg/kg nach 10 Wochen Fazit: Calprotectin Spiegel korrelieren eng mit klinischem und endoskopischen Mayo Score

14 Prognostische Faktoren CED

15 Prognostische Faktoren Morbus Crohn Serogenetischer Test und NOD2 Varianten sagen den komplikativen Verlauf voraus IL12B ist mit einem komplikativem Verlauf assoziiert Vorhersage post operativer Verlauf: frühere OP anti I2 Titer Rutgeert s score SNPs tagging 1p36m TNF SF 15 Markowitz et al #933; Dubinsky et al # 934, Siegel et al #935

16 Prognostische Faktoren Colitis ulcerosa Höheres Alter bei Diagnose Ausgedehnte Erkrankung bei Diagnose Steroide innerhalb von 6 Monaten nach Diagnose SNP in NOTCH4 Waterman et al. 936, DDW 2011

17 Therapie

18 Adalimumab und Certolizumab Pegol für die Behandlung von M.Crohn: Beeinflußt das Gewicht den Therapieerfolg? John M. Moore et al Mo1227 Ziel: Einfluss des BMI auf therapeutischen Effekt von Adalumimab und Certoluzimab bei schwerem Verlauf des Morbus Crohn Retrospektive Analyse; 41 Patienten (BMI<25 21 Patienten, BMI>25 14 Patienten, BMI>30 6 Patienten) ADA 19, CZP 22 SIBDQ und HBI vor und nach Therapiestart Ergebnis: keine Differenz bzgl. Aktivität, Vorbehandlung, Rauchen etc. Response/Remission: 18/20 Übergewichtige, 15/20 Normalgewichtige 6 Adipöse in Remission, SIBDQ mit gleicher Besserung Fazit: Kein Einfluss von BMI auf therapeutische Wirkung von ADA / CZP

19 Cyclosporin versus Infliximab bei schwerer akuter steroidrefraktärer C.ulcerosa (ASUC) : Randomisierte klinische Studie (GETAID,ECCO) David Laharie et al # 619 Ziel: Methodik: Vergleich Cys vs IFX bei akuter schwerer Cortison resistenter CU 06/07 08/10 ASUC Pat. in 23 GETAID u. 6 ECCO Zentren Lichtiger score >10, 5 Tage i.v.steroide > 0.8mg/kg/KG Ergebnis: Cys IFX n Therapieversager 60% 54% Response D7 84% 86% Colektomie D schwere NW 9 16 Fazit: Cyclosporin nicht effektiver als Infliximab bei akuter, schwerer und steroidrefraktärer Colitis ulcerosa

20 Natürliche Autoantikörper gegen TNF Alpha im Serum von CED Patienten Einfluß auf die Wirkung von Adalimumab Zuzana Zelinkova et al # 278 Vorkommen natürlicher auto-ak gegen TNFa bei CED Vergleich Responder vs. Non-Responder auf Adalimumab Methodik: 05/07 12/09 konsekutive Pat. anti-tnf naiv, mit Indikation für TNFa Ak autoak Bestimmung Responder/Non-Responder nach 3 monatiger Adalumimab-Therapie Ergebnis: 44 CED Patienten anti-tnf auto-ak bei 73% (durchschn.0.8 ug/ml±0.2) Responder 84% mit höheren anti-tnf-ak (1.3ug vs 0.4ug p=0.012) Fazit: Anti TNF auto AK kommen bei anti TNF naiven CED Patienten vor. Höhere Titer gehen mit einem erhöhten Ansprechen auf Adalumimab einher.

21 Sicherheit von Infliximab und anderen Therapien bei M.Crohn: Treat Register Daten mit einem Follow Up von 5 Jahren Gary R. Lichtenstein et al Tu1231 Ziel: Langzeitsicherheit von IFX u. anderen Therapien bei MC Methodik / Resultate: 6273 Patienten : 3420 IFX (17712 [pt yrs]; 89.9% 2 infusions) 2853 andere Therapien (13251 pt yrs) follow up 5.2 J Infusionsreaktionen bei 2.8% der Infusionen,0.047% schwer Letalität für IFX u. non IFX gleich (0.56 vs 0.62 / 100 pt yrs); HR Predn Narcotics HR Inzidenz NPL/Lymphome IFX (0.43 /0.05 /100 pt yrs) non IFX (0.52 /0.06 /100 pt yrs) Schwere Infektionen IFX (2.06 / 100 pt yrs) HR 1.27; Pred HR 1.46 Narcotics HR 1.73 hohe Krankheitsaktivität HR Fazit: Kein Unterschied IFX / non IFX bzgl. Letalität u. NPL/Lymphom Erhöhtes Infektionsrisiko für IFX < Pred < Narcotics < hohe Krankheitsaktivität

22 Thiopurine verhindern colorektale Neoplasien bei Patienten mit CED D. van Schaik et al 185 Ziel: Assoziation zwischen Thiopurin / 5 ASA Therapie u. NPL Methodik: Holländische Krankenkassen Datei mit 1.2 Mill. Pat: Medikamentengebrauch verknüpft mit nationalem Patho.Archiv Ergebnis: 2605 CED Pat 38% 5 ASA, 12% Thiopurine, 33% 5 ASA+Thiop., 33% keine Therapie Vergleichbare Gruppen Pat.Jahre (1%) NPL 12 5-ASA, 2 TP, 1 5-ASA+TP Alter HR 1.07, 50+% Befall HR 5.88, TP HR 0.10, 5-ASA HR 0.51 Fazit : Thiopurine schützen Colitis Patienten vor NPL 5 ASA haben eine geringere Schutzwirkung

23 Budesonid MMX zur Remissionsinduktion bei gering bis mäßig aktiver C.ulcerosa (Nordamerika, Indien) W.Sandborn et al 746 Ziel: Sicherheit u. therap. Effektivität von BMMX 9mg/6mg vs Pl Methodik: BMMX 9mg, 6mg, 5 ASA, Placebo über 8 Wochen primär: Remissionsinduktion (UCDAI <1) nach 8 Wo Ergebnis: n 509 (modified ITT n 489) Bud MMX9 BudMMX6 Asacol 2.4g Placebo n Remission% p Wert

24 Eisen

25 Anämie und CED Klinisches Bild und Lebensqualität: Müdigkeit, Kopfschmerz, Schwindel Kognitive Dysfunkton Tachykardie Dyspnoe Menorrhagien, Amenorrhoe Potenzstörungen Lebensqualiät eingeschränkt wie bei Tumoranämie!

26 Anämie und CED Eisenmangelanämie Anämie mit biochemisch nachgewiesenem Eisen-Mangel Anämie chron. Erkrankungen (ACD) Störung des Eisen-Stoffwechsels durch Entzündungsmediatoren: Eisen wird im RES zurückgehalten Einfluss auf Erythropoese und Überleben der Erythrozyten Gasche et al., Inflamm Bowel Dis 2007

27 Anämietherapie bei CED Patienten in Europa Stein et al # Mo 1097

28 CED Patienten mit Anämie Eisensubstitution

29 Empfehlung Nat.Rev.Gastroenterol.Hepatol. 7, (2010)

30 VARIA

31 Rifaximin bei Reizdarm (Non Constipation): Beginn/Dauer der Symptombesserung nach 2 wöchiger Therapie William D. Chey et al M01299 Ziel: Rifaximin 550mg TID über 14 Tage signifikant besser als Pl bei non constipation IBS (non C IBS) : Beginn/Dauer der Symptombesserung Methodik: 550mg Rifaximin TID (n 623) vs Placebo (n 637) über 2 Wochen Evaluation zweiwöchig über 12 Wochen (IBS Symptomatik / Blähungen) Ergebnis: signifikante Besserung in allen 2Wo Intervallen für Symptomatik (<0.0154) und Blähungen (p<0.0198) Fazit: 14 Tage Rifaximin (550mg TID) bei non C IBS wirken bereits nach 2 Wochen bis mindestens 12 Wochen signifikant besser als Placebo

32 Sicherheit u. Nebenwirkungen von oralem Prucaloprid bei älteren Erwachsenen nicht verändert M.Camilleri Mo 1304 Selektiver, high affinity 5 HT4 Rezeptor Agonist, zur Behandlung von Frauen mit therapieresistenter chronischer Obstipation NW von 14 Phase II/III Studien (doppelbl, pl. kontrolliert) - 65J +65J PL Pru PL Pru N N(%) mit NW 712 (61.6) 1534(71.2) 113(52.8) 331(58.7) N(%) mit SNW 160 (13.9) 451(20.9) 26(12.1) 48(8.5) Todesfälle

33 Kann ein Serumtest Precursor Läsionen von CRC detektieren? D.A. Ahlquist SP 224 Marker im Plasma / Serum: Proteine: spez. Antigene (CCS3, CCS4) Sens. 78% Spez 96% Ligand für Galectin 3 (Bresalier #354) ROC Analyse: AUC 0.91 Proteomics mit nur wenig brauchbaren Markern RNA Expressionsmarker KIAA119 upregulation (Thomas #578) Sens 74%, Spez. 66% micro RNA 92a u.17 (Giraldez # 9769) Spez % DNA Mutationen u.methylierungen methyliertes Septin 9 nicht besser als FOBT

34 Kann ein Serumtest Precursor Läsionen von CRC detektieren D.A. Ahlquist SP 224

35 Zusammenfassung Dysbiose (Faecalibact. Prausnitzii) bei CED u.crc Genetik: > 100 CED Suzept.loci, Assoziationen MC / CU Biomarker: Faec. Calprotectin IBS vs CED, Verlauf CED Prognostische Faktoren: Klinik / Endosk / Genetik / Immun. Therapie: BMI; Cys vs IFX; Thiopurine u. CRC Risiko; natürliche Auto AK gegen TNF, Sicherheit, Budesonid MMX Eisen: i.v.substitution notwendig Rifaximin und Reizdarm Prucaloprid bei Älteren Detektion von CRC Precursor Läsionen

36 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit