Endokrine Brustkrebsprävention was ist heute möglich

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1 Endokrine Brustkrebsprävention was ist heute möglich Obergurgl, Veronika Seebacher Abteilung für Gynäkologie und gynäkologische Onkologie, Comprehensive Cancer Center, Medizinische Universität Wien

2 Ziele Definition von Risiko Chirurgische Prävention Medikamentöse Prävention Expositionsprophylaxe / Veränderung von Lifestyle-Faktoren

3 Prävention Frauen mit einem erhöhten Erkrankungsrisiko für Brustkrebs sind Ratsuchende und nicht Patientinnen Notwendigkeit einer ausführlichen Aufklärung und Nutzen/Risikoabwägung Nichtschadensprinzip steht im Vordergrund

4 Risikofaktoren Nicht modifizierbare Risikofaktoren: Höheres Alter Weibliches Geschlecht Genetisches Risiko Familiäre Krebsanamnese Persönliche Brustanamnese (nicht-proliferative Läsionen, proliferative Läsionen +/- Atypien, LCIS, ADH, DCIS) Brustdichte Thoraxbestrahlung Anzahl der Menstruationszyklen (frühe Menarche, späte Menopause)

5 Risikofaktoren Modifizierbare Risikofaktoren: Geringe Geburtenzahl Höheres Alter bei erster Geburt Kein/kurzes Stillen BMI > 25 / Adipositas Verminderte Körperliche Aktivität Alkoholabusus Hormontherapie (Orale Kontrazeptiva, Hormonersatztherapie)

6 Genetischer Einfluss Großteil der Brustkrebsfälle ist sporadisch % zeigen eine positive Familienanamnese einer Verwandten ersten Grades 1...RR 1,8 2...RR 2, % zeigen eine bekannte genetische Mutation BRCA 1/ % Risiko für Brustkrebs % Risiko für Ovarialkarzinom p53 (Li Fraumeni Syndrom) PTEN (Cowden Syndrom) STK11 (Peutz-Jeghers Syndrom)

7 Wer sollte auf Mutationen der Gene BRCA1 und BRCA2 getestet werden? 1 BC vor dem 35. Lebensjahr 2 BC vor dem 50. Lebensjahr 3 BC vor dem 60. Lebensjahr 1 BC vor dem 50. Lebensjahr und 1 OC jeglichen Alters 2 OC jeglichen Alters 1 bilateraler BC vor dem 50. Lebensjahr 1 männlicher und 1 weiblicher BC Zutreffen eines Kriteriums in mütterlicher ODER väterlicher Linie!

8 Modelle zur Kalkulation des Risikos an BC zu erkranken Gail Model Breast Cancer Risk Assessment Tool des NCI und des NSABP 5-Jahres Risiko 1,66 % wird als erhöht gesehen Claus Model Tyrer-Cuzick Model Nicht geeignet für Frauen mit bekannter BRCA1 oder BRCA2 Mutation

9 Alter der Frau (Risikokalkulation ab dem 35. Lebensjahr) Anamnese eines DCIS oder LCIS Alter bei Menarche Alter bei der Geburt des ersten Kindes Anzahl von Verwandten 1. Grades mit BC Anamnestische Brustbiopsien (Atypien) Ethnische Herkunft

10 Lebenszeitrisiko beträgt 20 % Vorliegen einer gesicherten Mutation in BRCA 1 oder BRCA 2 Zustand nach Mantelfeldbestrahlung vor dem 30. LJ Singer et al., November 2011

11 Chirurgische Prävention Domchek et al., JAMA 2010 Prospektive Multi-Center Kohortenstudie 2482 Frauen mit BRCA1/2 Mutationen 3-Jahres Follow-up Prophylaktische bilaterale Mastektomie (247 Frauen) Mittleres Alter 40,7 Jahre Kein Brustkrebs vs. 7 % der nicht- Mastektomierten Frauen

12 Domchek et al., JAMA 2010 Ovarial-/Peritonealkarzinom BRCA1 BRCA2 PBSO Ja Nein Ja Nein Inzidenz 6 (1,8) 49 (7,4) 0 14 (3,2) Risiko nach PBSO - HR(95%CI) 0,28 (0,12 0,69) Brustkrebs Inzidenz 32 (13,6) 129 (20,4) 7 (7,0) 94 (23,4) Risiko nach PBSO - HR(95%CI) 0,54 (0,37 0,79) Mortalität Todesfälle 25 (3,5) 93 (10,6) 6 (2,1) 53 (8,5) Risiko nach PBSO HR(95%CI) 0,4 (0,26 0,61)

13 Quality of life Nach prophylaktischer bil. Mastektomie Cochrane Review 2000 Großteils zufrieden mit der Entscheidung 5% bereuten die Entscheidung Ca. 19% Unzufriedenheit mit dem Kosmetischen Ergebnis Verschlechterung der Sexualität (23 % 55 %) Nach PBSO Wechselbeschwerden Erhöhtes Risiko für Osteoporose Hormonersatztherapie? (Eisen et al 2005; Rebbeck et al 2005 keine Risikoerhöhung)

14 Chirurgische Prävention European Society of Medical Oncology PBSO empfohlen bei gesunden BRCA 1/2 Mutationsträgerinnen nach dem 35. LJ und nach Abschluss des KiWu Österr. Gentechnikgesetz 69

15 Medikamentöse Prävention Selektive Östrogen-Rezeptor Modulatoren (SERMs) Tamoxifen Raloxifen Lasofoxifen Aromatase Inhibitoren Exemestan Andere Metformin Bisphosphonate

16 NSABP P1 (1998) SERMs - Tamoxifen TAM 20mg/d vs. Placebo gesunde Frauen Alter J + Gail Score 1,6 % od. Alter 60 J od. St.p. LCIS / atypischer Hyperplasie Risikoreduktion: Invasives BC ER+: RR 0,57 DCIS / LCIS: RR 0,63 Risikoerhöhung: Endometriumkarzinom: RR 2,53 (keines vor dem 50. LJ) Tiefe Beinvenenthrombose: RR 1,6 Pulmonalembolie: RR 3,1 Fisher et al., J NCI 2005

17 Cuzick et al, Lancet Tamoxifen Präventives Medikament der Wahl für prämenopausale hoch-risiko Frauen, nach Atypischer Hyperplasie oder LCIS

18 MORE- und CORE Studie SERMs - Raloxifen 7705 postmenopausale Pat. mit Osteoporose Sekundärer Endpunkt: Risikoreduktion von BC: 66%, BC E+: 76% Martino et al., JNCI 2004

19 STAR Trial (NSABP P-2) RCT, n = Raloxifen vs. Tamoxifen für 5 Jahre Postmenopausal, St.p. LCIS od. Gail-Score 5-Jahres Risiko 1,66% Lang-Zeit Daten 81 Monate Follow-up: RR (Raloxifen:Tamoxifen) 1,24 Risikoreduktion von 38% durch Raloxifen (vs. 50% Tam) Vogel et al. 2010

20 STAR Trial Tamoxifen (Studienabbruch in 29,2 %) Vaginaler Fluor Wadenkrämpfe Blasenfunktionsstörungen Raloxifen (Studienabbruch in 26,1 %) Muskuloskeletale Symptome Dyspareunie Gewichtszunahme Sexualität unter Tam besser als unter Ral Vogel et al. 2010

21 STAR Trial Tamoxifen Raloxifen RR EndometriumCA 2,25 / ,23 / ,55 VTE 3,3 / ,47 / ,75 Katarakt 12,3 / ,72 / ,8 Raloxifen Bevorzugt für postmenopausale hoch-risiko Frauen Vogel et al. 2010

22 SERMs der neuen Generation

23 SERMs Lasofoxifen 0,5mg/d Lasofoxifen Risikoreduktion für invasives ER pos. Mammakarzinom um 81 % Keine erhöhte Rate an Endometriumkarzinomen Erhöhte Rate an VTE (HR 2,06) und Pulmonalembolien (HR 4,49) Seit 2009 von der EU zugelassen zur Behandlung von Osteoporose (Fablyn )

24 Aromataseinhibitor - Exemestan

25 Exemestan MAP 3-Studie Doppel-blind randomisierte Studie 4560 postmenopausale Frauen 35 yrs Alter 60 yrs od. Gail 5-Jahres Risiko > 1,66% od. St.p. ADH / ALH / LCIS / DCIS nach Mastektomie 35 months follow-up Risikoreduktion von inv. BC um 65 % BC + DCIS 53 % NNT zur Prävention von 1 Fall: nach 3 Jahren: 94 nach 5 Jahren: 26

26 Exemestan - Nebenwirkungen Keine Risikoerhöhung für Thrombosen oder Endometriumkarzinom Häufige Nebenwirkungen: Hitzewallungen (40 % vs. 32 %, p<0.001) Gelenksschmerzen (30% vs. 27%, p=0.04) Arthritis (11% vs. 9%, p=0.01) Studienabbruch in 30 % wg. NW QoL: kein Unterschied Subgruppe: Menopausale Symptome um 7% stärker

27 Exemestan - Kritik Kurzes follow-up von nur 3 Jahren Nur 43 invasive BC zu dem Zeitpunkt Unklarheit bzgl. Knochendichte nach längerer Einnahme Noch keine Zulassung der FDA zur Prävention von BC Teuer (ca. 300 $ pro Monat) Keine Information über Effekt bei BRCA1/2 Mutationsträgerinnen

28 Metformin Bodmer et al., Diabetes Care 2010 Case-control Studie, UK-General Practice Research Database, Diabetes-Patientinnen Risikoreduktion durch Langzeit-Einnahme von Metformin (>5 yrs): RR 0,44 Fong Bosco et al., Cancer Epid Biomarkers Prev 2010 Case-control Studie, Danish medical registry, 4323 Diabetes-Pat. Risikoreduktion durch Einnahme von Metformin (mind. 1 yrs): RR 0,77

29 Bisphosphonate Rennert et al., JCO 2010 The Breast Cancer in Northern Israel Study Case-control study, 4039 postmenopausale Frauen Risikoreduktion von BC durch Einnahme von Bisphosphonaten mind. 1 Jahr: RR 0,61 Chlebowski et al, JCO 2010 Analyse 2816 Frauen der WHI-Studie unter Bisphosphonaten Risikoreduktion durch Einnahme von Bisphosphonaten: ER-pos. BC: RR 0,7 ER-neg. BC: RR 0,66

30 Facit Medikamentöse Prävention Welche Patientin? FDA / American Society of Clinical Oncology: Alter > 35 Jahre und GAIL-Score 1,67 % 6 th Conference on Clinical Cancer Prevention in St. Gallen, 2010: 10-Jahresrisiko von 4 8 % AGO / DGGG: hohes Risiko, z.b: AH, LCIS, hohes familiäres Risiko; nicht für moderates Risiko bei Frauen > 50. LJ od. hohes Risiko für VET Kein gesicherter Nutzen für BRCA1/2 Mutationsträgerinnen

31 Facit Medikamentöse Prävention Optimaler Zeitpunkt? < 40 Lj. zu niedriges BC-Risiko > 60 Lj. höchstes BC-Risiko und höchstes Risiko für Nebenwirkungen Lj. wenn ein erhöhtes BC-Risiko und keine Prädisposition für VTE Therapiedauer?

32 Facit Medikamentöse Prävention Welches Medikament? FDA-Aproval nur für Tamoxifen und Raloxifen Tamoxifen für jüngere Frauen (> 35. Lj) nach Hysterektomie Raloxifen für postmenopausale Frauen Keine SERMs für Adipöse Frauen Raucherinnen Erhöhtes Risiko für VET

33 Expositionsprophylaxe WHI JAMA 2010 HERS JAMA 2002 Million Women Lancet 2003 Metaanalyse Nelson, JAMA 2002 N MC-RR (95%CI) ( ) I 2763 RCT, med 4.1J II 2321 Open-label, 2.7J 1.27 ( ) ( ) 16 Studien

34 La Croix et al., JAMA 2011 WHI-Langzeitdaten 11 Jahre Follow-up von 7645 Frauen nach HE Million Women Study Risikoreduktion von Brustkrebs: 0,27% vs. 0,35% (HR 0,77; 95% CI, 0,62 0,95) RR 1,3 (95% CI, 1,24 1,4)

35 Expositionsprophylaxe

36 Expositionsprophylaxe

37 Expositionsprophylaxe Insgesamt erhöht die OC das Risiko für Mammakarzinom nicht Risiko für Mammakarzinom......leicht erhöht unter OC-Einnahme, verschwindet 5-10 Jahre nach Ende OC...leicht erhöht bei Langzeit-Einnahme im jungen Alter vor der ersten Geburt...nicht erhöht bei familiärem Risiko...möglicherweise leicht erhöht bei BRCA1/2 Mutationsträgerinnen (bei gleichzeitiger Risiko-Reduktion für das Ovarialkarzinom)

38 Änderung von Lifestylefaktoren Reproduktives Verhalten BMI / Nahrung / Alkohol Körperliche Aktivität Sonstige

39 Änderung von Lifestylefaktoren 1700 Bernardino Ramazzini: Erhöhte Inzidenz von BC unter Nonnen Italienischer Klöster Nullipara haben ein erhöhtes Risiko: RR 1,2 1,7 1. Full-term Pregnancy (FTP) vor dem 20.LJ senkt Risiko um 20 %, vor dem 25. LJ um 10 % 1. FTP zw LJ gleiches Risiko wie Nullipara 1. FTP nach dem 35. LJ BC-Risiko steigt um 5%

40 high-risk susceptibility window und hormon protection window vollständige Differenzierung der Brustdrüse durch 1.FTP Hypothese der Umwandlung von Stemcell1 zu Stemcell2 Genetischer Abdruck der 1. FTP Russo I, 2011

41 Änderung von Lifestylefaktoren Meta-Analyse von 47 Studien, Lancet Frauen BC-Risikoreduktion um 4,3 % pro 12 Monate kumulatives Stillen + BC-Risikoreduktion um 7 % pro Geburt

42 Änderung von Lifestylefaktoren Erhöhtes Risiko bei Gewichtszunahme in der Postmenopause: BMI >33 kg/m 2 Risikoerhöhung um 27% Gewichtszunahme von 10kg Risikoerhöhung um 18% Erhöhte Estradiol-Werte Umgekehrtes Risiko in der Prämenopause: BMI >31 kg/m 2 Risikosenkung um 46%

43 Änderung von Lifestylefaktoren Körperliche Aktivität erniedrigt das Risiko an BC zu erkranken prämenopausale Frauen der NHS, JNCI ,25 h/wk Laufen od. 13 h/wk Gehen RR 0,77 Effekt am stärksten bei körperlicher Aktivität in jungem Alter postmenopausale Frauen der WHI, JAMA ,25 2,5 h/wk rasches Gehen RR 0,82 Effekt am stärksten bei Frauen mit BMI <24,1

44 Änderung von Lifestylefaktoren Kein Unterschied zwischen Western und Healthy Diet Risikoreduktion durch mediterane Diät in der Postmenopause (RR 0,78 für 2 Punkte) Cho et al., JNCI 2003: Risikoerhöhung durch Anteil an tierischem Fett Risikoerhöhung durch Alkohol (pro Drink 7% Risikoerhöhung)

45 Zusammenfassung Intensiviertes Früherkennungsprogramm Präventive Chirurgie kann BRCA 1/2 Mutationsträgerinnen und Frauen mit familiärer Belastung angeboten werden Tamoxifen reduziert das Risiko für kontralaterales BC, jedoch kein gesicherter Benefit in der primären Prävention bei BRCA 1/2 Mutation

46 Zusammenfassung SERMs (Tamoxifen / Raloxifen) können Frauen mit einem hohen Risiko angeboten werden Strenge Nutzen-Risiko-Abwägung (CAVE: erhöhtes Risiko an VTE) Viel versprechende Daten zu Exemestan Schwierigkeit der Identifikation von hoch-risiko- Frauen, die von der Therapie profitieren Risikoreduktion nur für ER+ BC

47 Zusammenfassung Remember that with chemoprevention, these drugs are given to healthy women, most of whom will never get breast cancer anyway. Laura Nikolaides, National Breast Cancer Coalition

48 Zusammenfassung Beratung bezüglich Lifestyle Faktoren Vermeidung von Übergewicht Körperliche Aktivität Ausgewogene Ernährung, geringer Anteil tierischer Fette Vermeidung von Alkohol