Das heriditäre Mammakarzinom. Dr. Nik Hauser Laax 2009

Transkript

1 BRCA-1 und -2 Das heriditäre Mammakarzinom

2 Übersicht Prozentuale Verteilung BRCA-1 und BRCA-2 Wahrscheinlichkeiten für BRCA- Mutationen Genetisch-klinische Beratung Prävention Therapie

3 Prozentuale Verteilung unbekannter genetischer Hintergrund 5% MCassoziierte Syndrome 1% heterozygote BRCA- Mutationen 5% Entspricht 0.04% - 0.2% der gesunden Frauen sporadisches MC 89% 5000 Neuerkrankungen/Jahr in CH davon 1000/Jahr vor dem 50. Lebensjahr

4 BRCA-1 und -2 Klassische Tumorsuppressorgene Chromosom 17q21 (BRCA-1) bzw. 13q13 (BRCA-2) Regulation diverser Zellprozesse > Kontrollverlust bei Mutation Autosomal-dominanter Erbgang

5 Vererbungsmuster Autosomal-dominant: Kinder einer/s MutationsträgerIn haben 50% Risiko, selbst wieder Mutationsträger zu sein Tumorinitiierung erfolgt erst nach Inaktivierung des zweiten (gesunden) Allels in einer Epithelzelle des betroffenen Organs Im Erwachsenen-Alter: zufälliger chromosomaler Umbau! Damit ist die unvollständige Penetranz (ca. 80%) erklärt

6 BRCA-1 und -2 Sporadisches MaCa 9-10% 63 J. Erkrankungsalter Erkrankungsrisiko BRCA- Mutationen 60-80% MaCa 20-50% OvCa 5-15% andere J. Kontralaterales MaCa 6% 64%

7 BRCA-1 und -2 Kumulatives Erkrankungsrisiko Erkrankungsrisiko andere Tumoren Inzidenz Histologie Prognose BRCA-1 85% MaCa 45% OvCa GIT nur leicht 15% Prostata Mitte- Ende 40 J. Duktal, G3, HR neg Schlechter, aber nicht Gesamt-ÜLR 40-70% MaCa 6% männl. MaCa 10-15% OvCa 25% GIT 20% Prostata Ca 60 J. BRCA-2 Duktal oder lobulär, DCIS, G2-3, HR pos unverändert

8 Risikoabschätzung

9 Indikation genetische Abklärung Die Mutationsdetektions- Wahrscheinlichkeit muss 10% überschreiten

10 Indikation genetische Abklärung - Mindestens 2 Frauen mit MaCa mit Erkrankungsalter 50J - Mindestens 1 Frau mit MaCa UND 1 Frau mit OvCa - Mindestens 1 Frau mit MaCa UND OvCa - Mindestens 1 Frau mit beidseitigem MaCa mit Erkrankungsalter 50J - 1 Frau mit MaCa mit Erkrankungsalter 40J - Mindestens 1 Mann mit MaCa UND zusätzlich 1 Person mit MaCa ODER OvCa - 1 Frau mit OvCa mit Erkrankungsalter 50J - Mindestens 2 Frauen mit OvCa ohne Alterslimite

11 Wahrscheinlichkeit BRCA-Mutation <10% Einzelfall von MaCa oder OvCa 10% Einzelfall von MaCa < 40J % 2 Fälle von MaCa < 50J % 3 Fälle von MaCa < 50J. 4-5 Fälle von MaCa ohne OvCa Einzelfall von MaCa und OvCa >50% >1 Fall von OvCa und MaCa >6 Fälle von MaCa >4 Fälle von MaCa und Fälle von OvCa

12 Genetisch-klinische Beratung Berechnung individuelles Brustkrebsrisiko ev. molekulargenetische Diagnostik Indexpatientin Stammbaumerstellung Genetisch- klinische Beratung Prävention Aufklärung Vererbungsmodus Darlegung Wahrscheinlichkeit einer Mutation

13 Stammbaum- Erfassung

14 Stammbaum- Erfassung Risikoberechnung mit Computermodellen (Tyrer-Cuzick-Modell, BRCAPRO, Claus- Modell, Gail-Modell) berücksichtigt werden: Stammbaum, Alter, Menarche, HRT, Menopause, Alter 1. Geburt, BMI, Nachweis von Atypien in Anamnese

15 Genanalyse Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie und anschliessende Sequenzierung von BRCA-1 und BRCA-2 Indexpatientin: jüngste erkrankte Patientin Prädiktive Genanalyse der gesunden Familienmitglieder bei eindeutig pathogener Mutation Unklassifizierte Mutationen/Varianten (bei ca. 20% der Genanalysen): keine prädiktive Testung, Aussagewert noch unklar

16 Bedeutung genetische Abklärung Genetische Testung Indexpatientin Positiv Familiäre Belastung ev. weitere Testung Negativ Entlastung Positiv Belastung Negativ Entlastung aber bleibende Unsicherheit Unsicherheit (individuelle Risikoeinschätzung Stammbaum)

17 Prävention Prevention is better than healing because it saves the labour of being sick Thomas Adams Arzt, 17. Jahrhundert

18 Prävention Primär Maximale Reduktion des Erkrankungsrisikos Sekundär Frühestmögliche Diagnose und Therapie bei BRCA-Mutation oder Hochrisikosituation Indikation: - BRCA- Mutationsnachweis - Lebenserkrankungsrisiko 30% - Heterozygotenrisiko 20%

19 Primäre Prävention Ziel Reduktion der Inzidenz und Mortalität bei Frauen mit erhöhtem Brustkrebsrisiko

20 Chemoprävention: Studiendaten Studie (Randomis.) Population Anzahl Patientinnen Prüfsubstanz (vs Placebo) Tägliche Dosis Geplante Therapiedauer Royal Marsden ( ) Hohes Risiko Familienanamnese 2471 Tamoxifen 20mg 5-8 J NSABP-P1 ( ) >1.6% 5-J Risiko Tamoxifen 20mg 5 J Italian ( ) IBIS-I ( ) Normales Risiko Hysterektomie >2-fach relatives Risiko 5408 Tamoxifen 20mg 5 J 7139 Tamoxifen 20mg 5 J MORE ( ) Normales Risiko Postmenopausal Frauen mit Osteoporose 7705 Raloxifene 60 or 120mg (3 arm) 4 J Adjuvant Overview ( ) Frauen mit ER+ operables MaCa 11 Studien ~15000 Tamoxifen 20-40mg with or without chemotherapy in both arms. 3 J oder länger (Durchschnitt ca. 5 J)

21 Präventionsstudien: Zeitachse Tamoxifen Raloxifen Placebo More, IBIS I, Italien, NSABP P1, STAR, Update SA 2006 Royal Marsden, Update SA

22 Royal Marsden Studie: 20-J Follow-up Der erste echte präventive Effekt! TAM PLAC HR 95%CI p Invasives CA ,78 0,58-1,04 0,1 Therapie ,91 0,61-1,37 0,7 Post-Therapie ,67 0,44-1,01 0,05 Invas. CA ER ,61 0,43-0,86 0,005 Therapie ,77 0,48-1,23 0,3 Post-Therapie ,48 0,29-0,79 0,004 Invas. CA ER ,4 0,7-2,6 0,3 Todesfälle ,02 0,70-1,49 0,93 39% Risikoreduktion bei ER+ Haupteffekt nach Therapieende

23 Royal Marsden: Inzidenz invasive Ca Inzidenz % Therapiezeitraum HR 0,91 (95%CI 0,61-1,37) p=0,7 Zeitraum nach Therapie HR 0,67 (95% CI 0,44-1,01) p=0,05 Placebo Tamoxifen Jahre

24 IBIS-I Tamoxifen reduziert Inzidenz von ER+ Karzinomen um 30-40% während Behandlung. Noch keine Evidenz für Effekt nach Behandlungsstop Endometriumkarzinom stieg um das 2-3 fache an, meist Stadium I, G1-2 Thromboembolische Ereignisse verdoppeln sich, viele nach chirurgischen Eingriffen/ Beinfrakturen Kein Effekt auf Gesamtmortalität (alle Ursachen)

25 IBIS-I 1000 Frauen mit hohem Risiko für MaCa nach 5 Jahren: Keine Therapie Tam 5J Mammakarzinom Thromboemb. Ereig EndometriumCa 2 5

26 Schlussfolgerungen TAM Der therapeutische Wert von Tamoxifen bei Frauen mit Mammakarzinom ist unbestritten Bei 1000 Frauen 78 Sterbefälle weniger durch Brustkrebs 1 Sterbefall durch thromboembolisches Ereignis 1 zusätzlicher Sterbefall durch EndometriumCa Die Rolle von Tamoxifen für die Prävention bleibt unklar Das weitere Follow-up der aktuellen Studien muss abgewartet werden

27 Rationale für den Einsatz von AH - Effektiver als TAM (adjuvante und metastasierte Situation) - Nebenwirkungsprofil gut (Ausnahme Knochendichte) - Ergebnisse aus adjuvanten Studien sind vorhanden - Hohe physiologische Östradiolwerte verdoppeln das Brustkrebsrisiko Aromatasehemmer: - reduzieren E2-Spiegel maximal - keine agonistische Aktivität wie TAM

28 IBIS-II Postmenopausale Frauen mit hohem Risiko familiäre Belastung Menopause 55J Nulliparität oder Alter bei Erstparität 30J Alter 40-70J Placebo-kontrollierte 2-armige Studie 5 Jahre Therapiedauer Endpunkt: invasive Karzinome, Stratifikation: Risiko- und Altersgruppen RANDOMISATION PLACEBO n = 6,000 ANASTROZOL 1mg

29 Ausblick Mehrere exzellente Updates mit Langzeitnachbeobachtung für TAM sind bereits verfügbar (IBIS-I, Royal Marsden) Daten für Aromatasehemmer folgen Experimentelle Studien für die Prävention von ER negativen Karzinome stehen aus (z.b. Einsatz von Tyverb)

30 Primäre Prävention: operativ Prophylaktische Mastektomie bds. Risikoreduktion MaCa 95-98% Indikation: ab 25 Jahren und nachgewiesene Mutation oder Verwandte 1. Grades aus Hochrisiko-Familie (neg/kein Test) Akzeptanzrate 10% simultane Rekonstruktion muss angeboten werden! Prophylaktische Adnexektomie bds. Risikoreduktion MaCa ca. 50%, OvCa 90% Indikation: ab 40 Jahren und abgeschlossene Familienplanung und nachgewiesene Mutation oder Verwandte 1. Grades aus Hochrisiko-Familie (neg/kein Test) Akzeptanzrate ca. 15%

31 Sekundäre Prävention Brust Selbstuntersuchung (mtl.), ärztliche Tastuntersuchung (6 mtl.) ab 25 J. bzw. 5 Jahre vor Erkrankung der Indexpatientin: Mamma-US (6 mtl.) ab 30 J.: MRI (jährlich, bis Mammainvolution bzw. 55 J.) Mammographie (jährlich) Ovar Nach bisherigen Ergebnissen hat die Früherkennung für Prävention und Verlauf des OvCa keinen Nutzen erbracht. Akzeptanzrate 85%! Assoziierte Tumoren kein erweitertes Screening

32 Therapie bei Mutationsträgerinnen Standardtherapie, unabhängig vom genetischen Ergebnis, da kein unterschiedliches Risiko für - ipsilaterales Zweitkarzinom - Rezidiv - Gesamtüberleben BET / Ablatio mammae Radiatio Endokrine Therapie (cave: erhöhte TAM-Res.) Chemotherapie (cave: prädiktive Marker )

33 Chemotherapie BRCA-1 defiziente Zellen: erniedrigte Sensitivität für Spindelgifte und Topoisomerase-II-Hemmer (z.b. Paclitaxel, Taxol ) gesteigerte Sensitivität für DNA-interkalierende Chemotherapeutika (z.b. Platinderivate) individuelles Therapieregime (prädiktiver Marker) möglich, z.b. Carboplatin-haltige CHT z.b. TCH entsprechend BCIRG-006-Studie bei HER-2-neu positivem MaCa

34 Take home message Identifizierung von Personen mit einem hohen Erkrankungsrisiko Adäquate Beratung, Vorsorge und Therapie im Zentrum Vermeidung von Verunsicherung