Deutscher Berufsverband klinischer Umweltmediziner (dbu) e.v. 10. Norddeutsches Symposium für klinische Umweltmedizin. Kasuistik. Kurt E.

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1 Deutscher Berufsverband klinischer Umweltmediziner (dbu) e.v. 10. Norddeutsches Symposium für klinische Umweltmedizin Kasuistik Kurt E. Müller Kiel Februar 2019 Dr. Kurt E. Müller Dermatologie Berufsdermatologie Klinische Umweltmedizin - Präventionsmedizin Stressmedizin EUROPAEM, dbu, DBG, D-A-C-H Dresden International University (DIU) Mozartstraße 16 D Kempten Germany

2 Vorgeschichte Anamnese Die 24jährige Patientin stellte sich 2 Jahre nach dem Beginn der Erkrankung vor. Zwei Jahre zuvor hatten sich in kurzer Zeit anhaltende Erschöpfung, Müdigkeit, Kraftlosigkeit und Antriebslosigkeit entwickelt. Es bestand Bettlägrigkeit an mindestens 50% des Tages. Schon bei leichter Anstrengung traten Herzbeschwerden mit Herzstolpern auf. Die Symptome waren in kurzer Zeit nach einer Erkältung aufgetreten. Der Infekt ging mit schmerzhaften Atembeschwerden einher. Die Vitalkapazität war deshalb erhebliche eingeschränkt. In der Folge entwickelten sie Haarausfall und Trockenheit des Integuments. Ein Titanimplantat war einigen Jahre zuvor implantiert worden. Prämorbide Verfassung Vor der Erkrankung war sie eine lebhafte, agile, vielseitig begabte, nicht erschöpfbare junge Frau, die im Beruf und in ihrem sozialen Umfeld immer eine Führungsrolle übernommen hatte. Infektanfälligkeit seit der frühen Kindheit. Vordiagnose Somatisierungsstörung nach Virusinfekt

3 Keywords BB, Diff.-BB, Leberwerte, Fettstoffwechsel, Nierenwerte, Urinstatus Lymphozyten Schlüsselwörter der 18% Anamnese: 25 45% NK-Zellen Kindheit: 69/µl Infektanfälligkeit Prämorbide: aktiv, lebenslustig CD57+ NK-Zellen schneller 12/µl Beginn der Erkrankung Atmung schmerzhaft eingeschränkt T4/T8 Ratio Herzbeschwerden 0,8 bei Anstrengung1,1 2,9 Müdigkeit, Antriebslosigkeit Antikörper auf Coxsackie jetzt 50% Viren Bettlägrigkeit Titanimplantat Typ A9, B1, B2, B3, B5 und B6 nachweisbar Typ A9, B2, B5 pathologisch erhöht

4 Vorhandene Voruntersuchung BB, Diff.-BB: Lymphozyten % Leberwerte, Fettstoffwechsel, Nierenwerte, Urinstatus: o.b. NK-Zellen 69/µl CD57+ NK-Zellen 12/µl T4/T8 Ratio 0,8 1,1 2,9 Wir haben alles untersucht. Alle Befunde sind Antikörper auf Coxsackie Virenunauffällig. Typ A9, B1, B2, B3, B5 und B6 nachweisbar Typ A9, B2, B5 pathologisch erhöht

5 1. ergänzende Untersuchung Leberwerte, Nierenwerte, Urinstatus o.b. BB, Diff.-BB: Lymphozyten; % % NK-Zellen /µl CD57+ NK-Zellen /µl T4/T8 Ratio 0,8 1,1 2,9 IMD-Berlin

6 2. ergänzende Untersuchung Lymphozyten 18% 25 45% NK-Zellen 114/µl CD57+ NK-Zellen 12/µl T4/T8 Ratio 0,8 1,1 2,9 Antikörper auf Coxsackie Viren Typ A9, B1, B2, B3, B5 und B6 nachweisbar Typ A9, B2, B5 erhöht

7 3. ergänzende Untersuchung Klärung der Aktualität Proinflammatorische Zytokine IFNy 0,9 < 0,2 IU/ml TNFα 12, 7 < 8,1 pg/ml IL 1β 11,2 < 5,0 pg/ml IL 6 10,6 < 9,7 pg/ml

8 Relevante Zytokine Neurotransmitter Hormone Zytokine Makrophage Fernwirkung über Nervenfasern Fettsäuren Noradrenalin IL-1, IL-6, IL-8 TNF-α, CRP IL-10 TGF-ß Lymphozyt TH1 TH2 Mastzelle ergänzt nach von Baehr (2017) IFN-y IL-2 IL-17 IL-4 IL-5 IL-10 Histamin Leukotriene Serotonin TGF-ß Nebenniere u.a. Hypophyse Hormone (Cortisol) Fernwirkung über Gefäße Nahwirkung

9 Weiterführende immunologische Diagnostik Klärung der Viruspräsenz Virus-DNA durch PCR positiver Nachweis von DNA des Coxsackie Virus B3 im Stuhl Befund nicht der Höhe der AK korreliert!! postiver Nachweis von DNA des Epstein-Barr Virus in B-Lymphozyten HHV-6 und HHV-7 DNA nicht bestimmt

10 Der erzwungene stationäre Aufenthalt Die Krankenversicherung erzwingt die stationäre Behandlung in einer Psychiatrischen Abteilung einer Universität.

11 Der erzwungene stationäre Aufenthalt Die Krankenversicherung erzwingt die stationäre Behandlung in einer psychiatrischen Abteilung einer Universität. Dauer: 6 Wochen

12 Der erzwungene stationäre Aufenthalt Diagnosen nach 6 Wochen: Depression Somatisierungsstörung Therapie: Psychopharmaka (verweigert) Befinden: Bei Entlassung unverändert schlecht. Kosten?

13 4. Ergänzende Untersuchung Expression von Interleukin 1ß (IL-1ß) durch Titan ZNS Aktivierung der Bildung von IL-1ß u. IL-1 Rezeptor sowie der Cyclooxigenasen (COX) Erschöpfung Blut-Hirnschranke Neuronale Stimulation durch Signale des vegetativen NS Periphere Stimulation von IL-1ß Titan-Stimulationstest: 153 ng/l (< 5,0) Müller KE (2011) modifiziert nach Besodovski (2006). In: Straub, Vandenhoeck&Ruprecht, Göttingen

14 Titan versus Nickel V. von Baehr (2009)

15 inos = Induzierbare Stickoxid Synthase NF-kB Nuclear Factor kappa B 4. ergänzende Untersuchung Nitrosativer Stress Superoxid (OO ˉ) Stickoxid (NO ) inos Proinflammator. Zytokine: IL-1, IL-6, IL-8, TNF-α, IFN-y SOD2 Peroxynitrit (ONOOˉ) NF-kB ATP ATP Straub et al Pall 2007 Oxidativer Stress Nitrosativer Stress Nitrotyrosin 824 nmol/l (< 630)

16 inos = Induzierbare Stickoxid Synthase NF-kB Nuclear Factor kappa B Chronische Inflammation: Energiehaushalt und oxidativer und nitrosativer Stress Superoxid (OO ˉ) Stickoxid (NO ) inos Proinflammator. Zytokine: IL-1, IL-6, IL-8, TNF-α, IFN-y Beckman 1996 : Nitric oxide, superoxide and peroxinitrate: the good, the bad and the ugly. Am J SOD2 ATP Physiol 268: C C 1437 Hogg 2002 Pall 2007 Szabo 2003 Pall 2007 Peroxynitrit (ONOOˉ) Oxidativer Stress NF-kB ATP Straub et al. 2010

17 Serotoninhaushalt bei Inflammation Adrenalin 2,7 µg/gkreat 4-10 Noradrenalin 27,3 µg/gkreat Seidel 1995 Munn 1998 Maes 1999 Dantzer 2001 Schaefer 2002 Myint 2003 Strike 2004 Goshen 2008 Müller N 2009 Raison 2009 Müller K 2010 Sharpley 2011 Young 2014 Dantzer 2017 Quotient N/A 10,0 3-6 Dopamin 189,0 µg/gkreat ,5 Glutamat 35,7 µg/gkreat 8-25 Dantzer L, Capuron L: Inflammation - Associated Depression: Evidence, Mechanisms and Implications. Springer 2017 Cortisol 8 Uhr 2,82 ng/ml 4-12 Cortisol 12 Uhr 2,42 ng/ml 1,5 5,0 Cortisol 20 Uhr 2,30 ng/ml 0,5 1,8

18 5. Ergänzende Untersuchung Serotoninhaushalt bei Inflammation Adrenalin 2,7 µg/gkreat 4-10 Noradrenalin 27,3 µg/gkreat Quotient N/A 10,0 3-6 Dopamin 189,0 µg/gkreat Serotonin 82,5 µg/gkreat Erschöpfung Glutamat 35,7 µg/gkreat 8-25 Cortisol 8 Uhr 2,82 ng/ml 4-12 Cortisol 12 Uhr 2,42 ng/ml 1,5 5,0 Cortisol 20 Uhr 2,30 ng/ml 0,5 1,8

19 Depression ist bei chronischer Inflammation ein Symptom keine eigenständige Krankheit 99% Tryptophan 1% Maes 1996 Müller N 2007 Dantzer 2010 Müller K 2010 TDO IDO ENT- ZÜNDUNG IFN-y TNF-α IL-1ß 5-HTP KYNURENIN SEROTONIN KMO IDO MELATONIN 3-OH-KYNURENIN NEURODESTRUKTION LEGENDE: CHINOLINSÄURE NMDA-ANTAGONIST ASTROZYTENDESTRUKTION 3-HK 3-Hydroxy-Kynurenin KAT Kynurenin-Aminotransferase NMDA N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor IDO Indolamin-Dioxigenase KMO Kynurenin-Monooxygenase TDO Tryptophan-Dioxygenase

20 Depression ist bei chronischer Inflammation ein Symptom keine eigenständige Krankheit 99% Tryptophan 1% Maes 1996 Müller N 2007 Dantzer 2010 Müller K 2010 Die Koppelung TDO der Depression an die Inflammation war entwicklungsgeschichtlich IDO eine Notwendigkeit (Straub R: 2017) ENT- ZÜNDUNG IFN-y TNF-α IL-1ß 5-HTP KYNURENIN SEROTONIN KMO IDO MELATONIN 3-OH-KYNURENIN NEURODESTRUKTION LEGENDE: CHINOLINSÄURE NMDA-ANTAGONIST ASTROZYTENDESTRUKTION 3-HK 3-Hydroxy-Kynurenin KAT Kynurenin-Aminotransferase NMDA N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor IDO Indolamin-Dioxigenase KMO Kynurenin-Monooxygenase TDO Tryptophan-Dioxygenase

21 Neurotransmitterstatus Adrenalin Erschöpfung 2,7 µg/gkreat 4-10 Noradrenalin 27,3 µg/gkreat Quotient N/A 10,0 3-6 Dopamin 189,0 µg/gkreat Serotonin 82,5 µg/gkreat Erschöpfung Glutamat 35,7 µg/gkreat 8-25 Cortisol 8 Uhr 2,82 ng/ml 4-12 Cortisol 12 Uhr 2,42 ng/ml 1,5 5,0 Cortisol 20 Uhr 2,30 ng/ml 0,5 1,8

22 Neurotransmitterstatus Adrenalin 2,7 µg/gkreat 4-10 Noradrenalin 27,3 µg/gkreat Quotient N/A 10,0 3-6 Dopamin 189,0 µg/gkreat Serotonin 82,5 µg/gkreat Erschöpfung Cortisol 8 Uhr 2,82 ng/ml 4-12 Cortisol 12 Uhr 2,42 ng/ml 1,5 5,0 Cortisol 20 Uhr 2,30 ng/ml 0,5 1,8

23 Gibt es ein individuelles Risiko für den schweren Krankheitsverlauf Phänotyp Humangenetische Untersuchung eines Polymorphismus der Catechol-O-Methyltransferase (COMT) Homozygot normal: Heterozygot gemindert: Homozygot gemindert: Val158Val Met158Val Met158Met Müller KE (2011): Catechol-O-methyltransferase: Effects on Catecholamines, Immune Function and the Serotonergic System. Neuroimmunomodulation; 18: 393 Müller KE (2007): Genetische Polymorphismen der Catechol-O-Methyltransferase (COMT). umweltmedizin-gesellschaft; 20(4):

24 Leistungsfähigkeit in Abhängigkeit von Val/Met-Polymorphismus und Geschlecht Männer Leistungsfähigkeit Optimaler Leistungsbereich Stress Dopamin Dopaminverfügbarkeit präfrontal Val/Val Val/Met Met/Met Val158Met - Polymorphismus Kubesch S et al. 2011

25 Leistungsfähigkeit in Abhängikeit von Val/Met-Polymorphismus und Geschlecht Frauen Leistungsfähigkeit Stress Dopamin Optimaler Leistungsbereich Östrogeneffekt Katecholöstrogene Dopaminverfügbarkeit präfrontal Val/Val Val/Met Met/Met Müller KE 2012 ergänzt n. Kubesch S et al Val158Met-Polymorphismus

26 Inflammation und Stressregulation Selye (1974): Stress ist die unspezisfische Reaktion des Körpers an jegliche Anforderung ATP Verbrauch Proinflammator. Zytokine: IL-1, IL-6, IL-8, TNF-α, IFN-y NF-kB Hemmung der Catechol-O - Methyltransferase (COMT) Tchivileva IE Molecular Pain (2009) Durchhalten ATP Verbrauch

27 Therapeutische Strategie Entfernung des Titanimplantats Regulierung des Energiehaushalts Regulation der neuroendokrinen Stressachse Katecholamine Serotonin Cortisolhaushalt Mikronährstoffsubstitution Immunmodulation Autologe Vollbluttherapie (AVT)

28 Suszeptibilität für das präklimakterische Mamma-Carcinom Bergmann-Jungström et al. (2005): Catechol-O-Methyltransferase (COMT) gene polymorphism and breast cancer risk in young woman. Brit J Cancer. 85, Zum Vergleich: BRCA 1+2: OR 6,0 OR 7,0

29 Warum fehlt die Patientin? Mit der inzwischen völlig genesenen und uneingeschränkt aktiven Patientin war die Teilnahme an dieser Fallvorstellung bereits abgesprochen, als sie sich wegen akuter Beschwerden vorstellte: Konzentrationsstörungen, Druckgefühl im Kopf, Erschöpfung, Unruhe, Schlafstörung, Vibrationsgefühl hinter dem Sternum. Sie war in ein Haus gezogen, in dem ein Unternehmen der IT-Brache untergebracht war. In kurzer Zeit entwickelte EHS. Sie scheute deshalb die Unterbringung in einem Hotel, die Reise und den Kongresssaal. und sagte deshalb ihre Teilnahme kurzfristig ab.

30 Wir verändern natürliche physikalische Konditionen der menschlichen Entwicklung

31 Lernen wir aus Fehlern? Oberfeld G, Müller KE et al.: EUROPAEM EMF Guideline for prevention, diagnosis and treatment of EMFrelated health problems and illnesses. Rev Environ Health 2015, 30(4): Lin JC (2015): µg/ml 70 Clear Evidence of Cell-Phone RF Radiation Cancer Risk. IEEE Microwave Magazine. Sept./Oct; Genotoxicity p Falsche Grundlagen Epigenetic effects Starkey S (2016): Inaccurate official assessment of radiofrequency safety by the Advisory Group on Non-ionizing Radiation. Rev Environ Health: Different contamination with dioxines and furanes Yakimenko (2015): Oxidative mechanisms of biological activity ofoxidative low-intensity Mechanismen radiofrequency radiation. We do not know the outcome but: The society Different has totoxicity carry the depending risk, thefrom companies kind of exposure gain the economic profit. Different detoxification in brain and body Sage et al. (2017): Electromagnetic Fields Pulsed RadiofrequencyEpigenetische Radiation, and Effekte Epigenetics: How Wireless Technologies May Effect Childhood Development. Immunological effects (inflammation, sensitation) Heuser G (2017): Functional brain MRI in patients complaining electrohypersensitivity Funktionsstörungen des after long term exposure toelectromagnetic fields. Rev Environ Health Gehirns im MRT Damage of dopamin D2 receptors Pall M (2018): Microwave frequency electromangetic fields (EMFs) produce Unknown number of cases of injustice widespread neuropsychiatric effects including depression. Neuropsychiatrische Effekte 12 J Neuroanatomy Depression!

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