Umweltfaktoren in Chronisch Entzündlichen Darmerkrankungen: Auswirkungen auf die Prävention, Behandlung und Prognose

Transkript

1 Umweltfaktoren in Chronisch Entzündlichen Darmerkrankungen: Auswirkungen auf die Prävention, Behandlung und Prognose Dr. med. P. Juillerat, M.Sc. Donnerstag 27 ten Juni 2013 Fortbildung UVCM BHH D 142, Bibliothek Source: MGH Crohn s and colitis center

2 Aufbau Pathogenese und Diagnose Umweltfaktoren Verlauf, Komplikationen Umweltfaktoren 2

3 Pathogenese von chronisch entzündlichen Darmerkrankungen. Vor 10 Jahren The Th1/Th2 paradigm. from Romagnani S. TH1/TH2 Cells. Inflamm Bowel Dis 1999;5:

4 Pathogenese von chronisch entzündlichen Darmerkrankungen. Neue Hypothese : (1) Immundefekt! Genetik (GWAS) NOD2 / Card15 IRGM ATG16L1 Schölmerich. J. Dig Dis 2010;28: , Cho J, Gastroenterology 2011 Vol. 140, No. 6 4

5 Pathogenese von chronisch entzündlichen Darmerkrankungen. Neue Hypothesen : (1) Immundefekt! (2) extreme Reaktion! - TH1/TH17 Dendritic cells Mc Donalds et al, GASTROENTEROLOGY Vol. 140, No. 6. Special Issue Monteleone, et al, Journal of Crohn's and Colitis (2008) 2,

6 Pathogenese von chronisch entzündlichen Darmerkrankungen. Neue Hypothesen : (1) Immundefekt! (2) extreme Reaktion! - TH1/TH17 (3) Dysbiosis Bacteroides und Firmicutes (Clostridien) in IBD Patienten. - gewisse Bakterien können die Homeostase im Darm verändern (T reg Induktion). Danese S, Fiocchi C. N Engl J Med 2011 vol. 365: Monteleone, et al, Journal of Crohn's and Colitis (2008) 2, , Atarashi Science Sokol CurrOpGastro2010 6

7 Epidemiologische Studien Randomisierte Studie Kohorten Studie Personen Personen EXPOSITION vs. KEINE Ereignis Person-Zeit Person-Zeit Source: Harvard School of Public Health. 7

8 Letzte Studie Risikofaktoren bei 267 CED Pat. vs. 267 Kontrollen Rauchen : Crohn, aber Colitis ulcerosa,sowie Appendektomie Umstritten : Risikofaktoren Impfung gegen Keuchhusten / Polio. Impfung gegen Masern (nur CU). Wenig Fasern, viel Zucker Protective Gestillt werden > 6 Mo. Tonsillectomie Hansen, et al Journal of Crohn's and Colitis (2011) 5,

9 Letzte Studie Risikofactoren bei 118 CED Patienten: Verwandter ersten Grades mit IBD OR (odds ratio): 6.1 (95%CI: ) Umstritten: Gleiches Zimmer Viel Zucker in der Nahrung Vorherige Hospitalisationen für Darminfektionen Stressereignisse Protective Täglich Gemüse und Vollkornbrot essen gestillt werden Mehr Morbus Crohn Patienten in der Stadt Jakobsen, et al Journal of Crohn's and Colitis (2013) 7,

10 Familienanamnese - Genetische Prädisposition Eher eine polygene Ätiologie mit additivem Effekt multipler Krankheitsgene wahrscheinlich: ca. 10 % der Patienten haben eine positive Familienanamnese Risiko 2-10 % bei Erkrankung von Verwandten 1. Grades bis 50-facher Prävalenzanstieg unter Geschwistern bis 100-facher Prävalenzanstieg bei Kindern erkrankter Eltern Yang H, Rotter JI. In: Inflammatory Bowel Disease. From Bench to Bedside. 1993: Aber die Prävalenz in der Schweiz ist (0.2%) = 1 auf 500 Einwohner! Leute in CH Juillerat P. Prevalence of Inflammatory Bowel Disease in the Canton of Vaud (Switzerland): A population-based cohort study, Journal of Crohn's and Colitis 2008; 2 (2):

11 Anstieg der Prävalenz In Europa und Nord Amerika (57 Studien) P. Juillerat, et al. Journal of Crohn's and Colitis (2008) 2,

12 Landschaft Stadt Gradient 50% - 60% mehr Risiko in den Städen. «Umweltverschmutzung?» P. Juillerat, et al. Journal of Crohn's and Colitis (2008) 2,

13 Nurse Health Study Seit Prospektive Kohorten Studie Krankenschwester (30-55 Jahre alt) in Amerika Detaillierter Gesundheitsquestionnaire Neue Diagnosen! Keine IBD Neue Diagnose 13

14 Nicht Steroidal AntiRheumatika (NSAR) Veränderung der Darmbarriere Interaktion Darmflora (Prostaglandine & Schleim) mit Immun Zellen. Plättchen Aggregation inflammatorische Zytokine Microvaskuläre Stressantwort Schlechte Funktion der Darmwand und Gefässe Ananthakrishnan, et al. Ann Intern Med. 2012;156: Abraham and Cho N Engl J Med 2009;361:

15 Länge des Darmes Adapted from Prof. Neurath, Erlangen 15

16 und die riesige Darmoberfläche! That s Wimbledon! Haut 2 m 2 Lunge 100 m 2 Darm m 2 Image source: Wikipedia 16

17 Immer noch bei der Nurse Health Studie x 2.4 Depression = Stress wirkt auf das Immunsystem! x

18 Aufbau Pathogenese und Diagnose Umweltfaktoren Verlauf, Komplikationen Umweltfaktoren 18

19 Verlauf, Komplikationen Rauchen : Crohn, aber Colitis ulcerosa - Cosnes J, et al. Smoking cessation and the course of CD: Gastroenterology 2001;120: Rubin DT, Hanauer SB. Smoking and inflammatory bowel disease. Eur J Gastroenterol Hepatol 2000;12: NSAIDS - Bernstein et al, A prospective population-based study of triggers of symptomatic flares in IBD. Am. J Gastroenterol 2010; 105: Berg DJ, Zhang J, Weinstock JV, Ismail HF, Earle KA, Alila H, et al. Rapid development of colitis in NSAID-treated IL- 10-deficient mice. Gastroenterology 2002;123: ( ) Frolkis et al, Can J Gastro, 2013: 27 (3) e18-e24 19

20 Die Pille John Hopkins University «Kein Erhöhtes Risiko von Schüben» Absorption: Kein Unterschied zwischen Pat. mit : Colitis ulcerosa Morbus Crohn (ilealer Befall) - Kontrolle 20

21 Darmflora 21

22 Darmflora = als ein zusätzliches «Organ» angesehen. Adapted from Wouters Dig Dis 2012;30(suppl 3):33 39 and Martins dos Santos Current Opinion in Biotechnology 2010, 21:

23 «Drugs can impact on the disease course» Differential effects of acid suppressing agents in IBD New H2-Receptor Antagonist use may increase risk of surgery or hospitalization in Crohn s disease while PPI use may be associated with Ulcerative Colitis flares. Aliment Pharmacol Ther 2012; 36(3):

24 Protonpumpenhemmer (PPI) & Histamine Antagonisten (H2RA) Die am häufigsten verschriebenen Medikamenten auf der Welt. Hemmt die Magensäure = Verlust eines Abwehrmechanismus gegen Bakterien und Pilze Vermutlich erhöhtes Infektionsrisiko 1 PPIs können das Mikrobiom ändern 2,3 Alle diese Effekte können den CED Verlauf beeinflussen 1 Dalton et al, APT Thorens et al, Gut Kanno T et al, Bioch. Biophys. Res. Com

25 Protonpumpenhemmer (PPI) & Histamine 2 Antagonisten (H2RA) Effekt auf das immun System PPIs können die innate Immunität stören Störung der Neutrophilen Funktionen: Chemotaxis, und Degranulation 1 Vermindert Superoxid Produktion, und vermindert somit Lysozyme und antibakterielle Aktivität 2,3 H2Ra können das Immunsystem stimulieren Hemmung der H2-Rezeptoren auf den T-lymphozyten, assoziert mit Immunsuppression 4,5 1 Wandal l et al, Gut Suzuki M, et al Biology and Medicine Zedtwitz-Liebenstein K, et al Crit Care Med Jutel M et al. Clin Exp Allergy Nielsen HJ et al. J Acquir Immune Defic Syndr

26 Study design - prospective cohort study British Columbia Linked Health Databases ~ 4 mio. Indiv. Morbus Crohn s oder Colitis ulcerosa :1996 to New users design das beste design um eine reiner Effekt zu haben Exposition : New PPI / H2 Ra use vs non exposed IBD patients «SCHWERER SCHUB» Hospitalisationen Chirurgie t 0 (index date ) «LEICHTER SCHUB» Neue oder Umstellung der Therapie 26

27 Resultate: Zusammenfassung Initiale H2Ra Exposition bei Morbus Crohn Patienten : Steigerung ~ 2x - Hospitalisationen und Chirurgie Initial PPI Exposition bei Colitis ulcerosa Patienten : Steigerung ~ 1.5x Medikamenten Umstellung innerhalb von 6 Monaten Verlängerung des follow-up auf 1 Jahr zeigt : persistierende aber attenuierte Effekte 27

28 Betrachtungen Wir haben eine bekannte Assoziation bestätigt (PPIs UC flares) und mit einem neuen Design einen stärkeren Effekt identifiziert bei Morbus Crohn (H2Ra) Es gibt einen unterschiedlichen Effekt der Medikamente (PPIs-UC, H2Ra-CD) Kein deutlicher Zusammenhang mit der Stärke der Säurehemmung (Magensäurehemmung : H2Ra < PPIs) Der Hauptmechanismus ist nicht durch Magensäure- Hemmung bedingt, sondern durch eine Modulation des Immunsystems. 28

29 COMPLIANCE! Faktoren assoziert mit verminderte «Adherence» Ediger JP, Bernstein CN et al Am J Gastroenterol Patienten, von einer population-based Gruppe vom Manitoba, Canada, haben einen Fragebogen ausgefüllt. verminderte «Adherence» (OR) bei 1/3 der Patienten! Männern - Colitis ulcerosa 4.42 ( ) - Arbeiten11.27 ( ) Women - < 30 J.alt 3.64 ( ) - keine IS 4.49 ( ) 29

30 Vergleich zu anderen chronischen Erkrankungen % 80.00% 60.00% 40.00% 20.00% NON Adherers 0.00% Source : National Council on patient information and education 30

31 Andere häufige Faktoren, die mit Compliance assoziert sind : Junge Männer, Viele Medikamente, 3x pro Tag Hohe Aktivität und kurze Dauer der Erkrakung Viele VARIABILITÄT! BESTE Kriterien : Patienten Arzt Beziehung psychiatrische Komorbiditäten. Inadequate und unangenehme medikamentöse Verabreichung Kane SV, Cohen RD, Aikens JE, et al Am J Gastroenterol 2001;96: Nigro G, Angelini G, Brosso SB, et al. J Clin Gastroenterol 2001;32:66 8. Shale MJ, Riley A. APT 2003;18: Kane SV, APT 2006; 23: Nguyen GC et al Inflamm Bowel Dis

32 CAVEAT : Diese Umweltfaktoren können eine gewisse Rolle spielen, aber (ausser für Rauchen und NSAIDS) gibt es keine Empfehlungen die zu vermeiden. Danese et al, Autoimmmunity Rev Das Immunsystem und die Prädisposition (Genetik) sind auch wichtig. Der Einfluss auf CED ist MULTIFAKTORIEL, nicht universell. 32